State of the Art: Therapie der Rheumatoiden Arthritis Monika Mustak SMZ-Süd/KFJ-Spital.
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State of the Art: Therapie der Rheumatoiden
Arthritis
Monika Mustak
SMZ-Süd/KFJ-Spital
Die Fakten
• 0,5-1% der Bevölkerung betroffen
• Frauen häufiger betroffen
• 40-50% verlieren innerhalb von 10 Jahren ihre Arbeitsfähigkeit
• Lebenserwartung um bis zu 10 Jahren reduziert (Arthritis Rheum 2003; 48(6):1530-42, Predicting mortality in patients with RA, Wolfe et al.)
RA verursacht hohe Kosten im
Gesundheits- und Sozialsystem
Die Werkzeuge
• Empfehlungen mit Allgemeingültigkeit
- Zieldefinition
- Strategie
• Empfehlungen für Therapie
Measurement of disease activityevery 1-3 months
Active RA
Remission
Low disease activity
Sustained remission
Sustained low disease
activity
Measurement of disease activityevery 1-3 months
Main Target
Alternative Target
Ziel
Therapeutische Strategie
T r e a t to T a r g e t
4 Grundprinzipien für zielgerichtete Therapie
• Gemeinsame Entscheidung zwischen Patient und Rheumatologe
• Long Term health related QoL- Optimierung mittels Symptomkontrolle, Prävention von Gelenkzerstörung, soziale Partizipation
• Aufhebung der Entzündung = „most important“ Weg zur Erreichung dieses Zieles
• Treat to Target
EULAR-Empfehlungen zur Therapie
Übergreifende allgemeine Prinzipien
• Rheumatologen sind die Experten für RA-Patienten
• Basis der Theapie ist die „shared decision“ zwischen Patient und Rheumatologe
• RA ist teuer im Hinblick auf Medikamente und Produktivität, dies muss in die Entscheidungen miteinfließen
Algorithmus zu den therapeutischen Empfehlungen der EULAR für die RA
Phase I
Phase II
Phase III
Clinical diagnosis of rheumatoid
arthritis
Start methotrexateCombine with
short-term low orhigh dose
glucocorticoids
Start leflunomideIntramuscular gold or
sulfasalazine
Achieve target within 3-6 months
Yes ContinueNoFailure phase I:go to phase II
Phase IContraindication MTXNo contraindication MTX
Methotrexat
• ist ein Analogon der Folsäure (Vitamin B9). Es inhibiert als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR).
FolsäureMTX
MTX-Goldstandard unter den DMARDseinige Eckdaten
• Summenformel: C20H22N8O5
• Seit „1950s“ in Verwendung (Krebstherapie, später Autoimmunerkrankungen)
• MTX und der Hauptmetabolit 7-Hydroxy-Methotrexat werden ungewandelt in Methotrexatpolyglutamate (MTXPGs)
• Plasmaeliminationszeit für MTX 24h, danach intrazellulär
• Po oder sc. Verabreichung
• Komedikation mit Folsäure
• Bezüglich optimaler Startdosis immer noch unterschiedliche Expertenmeinungen
Failure or lack of efficacy and/or
toxicity in phase I
Add a biological drug(especially a TNF-inhibitor)
Achieve target within 3-6 months
No
Start a second synthetic DMARD:As monotherapy or
eventually asCombination therapy
Achieve target within 3-6 months
Yes ContinueNoFailure phase II:go to phase III
Phase IIPrognostically unfavourable factors
absent
Prognostically unfavourable fa
ctors
present
Ann Rheum Dis2010;69(6).964-75
TNF-α Antagonisten
• Infliximab (Remicade): Infusion alle 6-8 Wochen
• Golimumab (Simponi): alle 4 Wochen sc
• Adalimumab (Humira): alle 2 Wochen sc • Certolizumab (Cimzia): alle 2 Wochen sc
• Etanercept (Enbrel): TNF- Rezeptor(p75)-Antagonist, Injektion sc, 1x/Woche
Failure or lack of efficacy and/or
toxicity in phase II
Phase III
Change the biological treatment:Switch to second TNF-blocking
Drug (+DMARD)or
Replace TNF blocking drug byAbatacept (+DMARD) orRituximab (+DMARD) or
Tocilizumab (+DMARD) or
Achieve target within 3-6 months
No Continue
Yes
Biological agent ± synthetic DMARD
Strategische Überlegungen
Auswirkung eines Angriffes auf bestimmtes Ziel abhängig von:
1. isoliertes Zieldadurch keine Beeinflussung umliegender Strukturen
oder aber
2. Ziel in Verbindung zu Systemen
Effektivität ist bei solchen Zielen größer
Rituximab
Abatacept
Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritisNat Clin Pract Rheumatol 2: 654–660 doi:10.1038/ncprheum0345
Figure 1 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation
Ziel: T-Zelle
Ziel: T-Zelle
• Abatacept is selective for CD80/86:CD28 co-stimulatory pathway
• Abatacept modulates T-cell activation:• Existence of multiple co-stimulatory pathways offers the potential to inhibit T-cell function
through CD80/86:CD28 so that other immune pathways are largely intact to maintain host defense.
• By decreasing T-cell activation and proliferation, abatacept leads to decreased pro-inflammatory cytokine secretion and decreased autoantibody (e.g., RF)
• Abatacept does not deplete T cells or other leukocytes.
Ziel: B-Lymphozyten
Nur so genannte Plasmazellen können während einer Immunreaktion
große Mengen Antikörper produzieren und sezernieren.
Rituximab
• Selective B-cell therapy targeting CD20
• Infusion mit 1000mg und entsprechender Prämedikation
• The greatest benefit with Rituximab occured in patients who were seropositive for RF or IgG anti-CCP antibodies (Silverman et al, 2009)
• Neues Konsensuspaper kurz vor Publikation
Aktivierung der Knochenresorption der
Osteoklasten
T-Zellen-Aktivierung
Induktion von Adhäsionsmolekülen
B-Zellen
Hypergammaglobulinämie
Induktion von Auto-Antikörpern, RF
Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen
Hepatozyten
Produktion von Akute-Phase-Proteinen (z.B. CRP) und Hepcidin
Maturation von Megakaryozyten
Thrombozytose
Ziel: IL-6: Biologische Aktivitäten
Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.
IL-6
Tocilizumab (Roactemra) verhindert Signalübertragung
mIL-6R
gp130
Membrane signalling Trans-signalling
sIL-6R
gp130
IL-6
„The great debate“ ACR in Atlanta 2010
• etablierte TNF- Blocker Therapien, sei es als Mono- oder Kombinationstherapien
versus
• aggressive Therapie mit DMARDs
• Konsens: Einhalten des EULAR-Treatment- Algorithmus