Fortschritte in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis

Dr. E. Edelmann Bad Aibling

Vortrag 2/2004

Fortschritte in der Behandlung der RA

-Kombinationsbasistherapien

Biologika ( Enbrel, Remicade, Humira, Kineret,)

-Cox II-Hemmer

Fortschritte in der (Früh) Diagnose der RA

•Kernspintomographie der Hand- u. Fingergelenke

•Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide(Anti-CCP)

Neue Medikamente in der Rheumatologie

biologicals - oder Biologika

- Remicade (Infliximab 3mg/kg KG) Infusion alle 8 Wo HWZ 8-10 Tg.

- Enbrel (Etanercept 25mg) Injektion s.c. 2x/ Woche HWZ 4 Tg.

- Humira (Adalumibab 40mg) Injektion s.c. alle 2 Wochen HWZ 12 Tg.

- Kineret (Anakinra 100mg) Injektion s.c. 1x täglich HWZ 6-8 h

Leflunomid 1 Tbl. täglich

Cox II-Hemmer

- Celecoxib / - Rofecoxib / - Valdecoxib

RheumatoideArthritis

selbstlimitiertca. 10 – 20%

Chronischprogredient

ca. 80 – 90%

Geringe Progredienzca. 20 – 30%

Deutliche Progredienzca. 50 – 60%

Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis

Hausarzt

Hausarzt und Rheumatologe

nach Genth, Aachen

Welche Symptome sprechen für die Diagnose einer (frühen) )rheumatoiden Arthritis?

• Symmetrische Synovitis der Fingergrund- mittel- und Handglk.

• Nächtliche Gelenkschmerzen, Ruheschmerzen

• Besserung im Tagesverlauf – bei Bewegung

• Morgensteifigkeit > 1 h

• Minderung der groben Kraft beider Hände

• Druckempfindlichkeit der Fingergrundglk. (Gaensslen pos.)

• Flexionschmerz des Handgelenkes

• Schmerzen in den Fußballen (Zehengrundgelenke)

• Nackenschmerzen

• Relativ gutes Ansprechen auf Corticosteroide

• morgendliche Gelenksteifigkeit > 1 h• Schwellung von mehr als 3 Gelenken• Schwellung von Handglk., Fingergrund- und Fingermittelglk.

• symmetrische Gelenkschwellung*

• erosive Röntgenveränderungen des Handskelettes• Rheumaknoten• Rheumafaktor positiv

Rheumatoide ArthritisARA-KlassifikationskriterienAmerican Rheumatism Association, 1987

* Dauer mindestens 6 Wochen

Mindestens 4 von 7 Kriterien müssen erfüllt seinSensitivität 91 - 94 % , Spezifität 89 %

Gelenkbefall und rheumatoide ArthritisHäufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent

nach 10-12 J. Krankheitsdauer

nach 1-3 J. Krankheitsdauer

nach Keitel 1993

Wichtigste Differentialdiagnosen der rheumatoiden Arthritis:

• seronegative Spondylarthritiden –z.B. Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

• polyarticuläre Arthritis bei reaktiver Arthritis z.B. Arthritis nach Infektion mit Chlamydien, Yersinien, Parvo-Virus B19, Hepatitis B oder C etc.

• polyarticuläre Lyme-Arthritis

• Polyarthritis bei Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, Systemischem Lupus erythematodes, M.Wegener etc.) und Vaskulitiden

• Polyarthritis bei Polymyalgia rheumatica

• Arthritis bei Sarkoidose

• Aktivierte Fingerpolyarthrose

Radiologisch negative Erosion Os trapez

SE T1 3mm

i.v. Gadolinium

3D GE-T1 0.8 mm

Erosionen mit Hochfeld-MRT1.5 T Gyroscan ACS NT (Philips Med Sys)

McGonagle D. et al. Arthritis Rheumatism 1999 42:1708-1711

SE T1 2 mm

TSE T2 Fettsuppression 3mm

MRT und frühe RA

Sugimoto H. et al. Radiology V.216, 569-575, 2000

50 Pat. mit Polyarthralgien, unauff. Röntgen u. Verdacht auf rheum. Arthritis

30 % vorzeitige Diagnose über MRT, höhere Sensitivität (96%) als ARA Kriterien 1987

McQueen F. et al., Ann Rheum Dis 1998, 57: 350-356

42 Pat. Frühe RA ( im Mittel 4 Mo)

Erosionen 3x häufiger i. MRT,

Korrelation von MRT-Synovitis mit CRP und von MRT-Erosions-Score mit Krankheitsaktivität (DAS) und Knochenmarksödemen

MRT ist für die Frühdiagnostik der RA geeignet

MRT und konventionelle Radiologie Diagnostik von Erosionen bei rheumatoider

Arthritis

Gindele A. et al. Annual Meeting Am. Roentgen Ray Society 1996Von 263 Erosionen im MRT 0.2 Tesla nur 45% i. konv. Röntgen

Palmer W.E. et al. Radiology 1995 V.196:645-6554 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla

Ostergaard M. et al Arthritis & Rheumatism 1999 42: 918-929 2 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 1.5 Tesla

Backhaus et al. 1999 Arthritis&Rheumatism 1999 42: 1232-45ca. 3 fach höhere Rate an Erosionen im MRT 0.2 Tesla

MRT ist signifikant sensitiver in der Diagnostik von Erosionen

Radiologisch negative Erosionen im MRTMCP 4 3 2

MCP 4 3 2 MCP 4 3

Verlaufskontrolle Erosionen

27.01.2002

28.07.2003

56 J, m ,RA ½ J

MRT und RA-Verlaufskontrolle

Omeract MRI group:

Sequenzen: T1 coronar u. axial, T2-fettsupprimiert bzw. STIR

Scoring-System für Erosionen, Synovitis und Knochenmarksödeme

Für Gelenkspaltweite / Knorpeldicke MRT der Hand nicht geeignet

Hoher intra-reader ICC für Erosionen (0.92)

Verlaufskontrolle des MRT ist auch in Studien möglich

MRT und frühe RA – Miniarthroskopie

- R. Peters, B. Ostendorf et al. Z Rheumatol 61:130-138 (2002)- Ostendorf et al. Arthritis & Rheumatism 2001

T1-Wichtung coronar und axial nach i.v. GadoliniumUsuren MCP II und MCP III

Miniarthroskopie mit Defekt undsynovialer Hypertrophie

Anti-CCP -Antikörper gegen Cyclisch Citrullinierte Peptide

• Höhere Spezifität als der RF 84 - 91 % (RF) vs. 96 - 97,8 % (anti-CCP)

• Etwas niedrigere Sensitivität wie der RF 54 - 62% (RF) vs. 41- 48 % (anti-CCP)

• Messung von anti-CCP mit RF höchste Spezifität: 98 % – 99,6 %

• Indikator f. einen erosiven Verlauf

• Pat. mit anderen rheumatischen Erkrankung sind deutlich selteneranti-CCP pos. als RF pos.

Anti-CCP Antikörper sind ein wertvolles zusätzliches diagnostisches Hilfsmittel und erleichtern die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis

In Bayern leider im GKV-System nicht (mehr) abrechenbar

Rheumatoide Arthritis?

•Symptome seit 5 Mo•Symmetrische SynovitisFingermittelgelenke Handgelenke

•Schmerzen Handgelenke u. DGG li•Morgensteifigkeit 90 min

56 J w.

Frühe RA

• seit 6 Wochen Schmerzen, Synovitis Hand- Fingergelenke• seit >6 Monaten Schmerzen bd. Schultergelenke• Morgensteifigkeit >2 h• Ibuprofen bis 1600mg/Tag nicht wirksam• Röntgen Hände: altersentsprechende Fingerpolyarthrose

81 J. w.

Psoriasisarthritistypische Röntgenmanifestationen

Psoriasisarthropathie

Pat. mit Polyarthralgien

Späte rheumatoide Arthritis, Osteoporose

-68 J. w., seit 32 J RA-Schmerzen occipital-CRP 3.5 mg/dl (normal <0.5 mg/dl) -polyarticuläre Schmerzen VAS 7 -Morgensteifigkeit ca. 1 Std.

Bisherige Basistherapien: Resochin, Gold, Sulfasalazin, Azathioprin, MTX-Unverträglichkeit 5 mg Prednisolon täglich, NSAR

Therapie: Leflunomid, low-dose Cortison Stabilisierende KG

Späte rheumatoide Arthritis - Omarthritis

65 J w. – RA seit 25 J., - CRP 5,6 mg/dl, starke Schmerzen Schulter rechts •Z.n. bakterieller Arthritis nach TEP Ellenbogen links 2001•Basistherapien: Gold/Resochin/Sulfasalazin/MTX/ CyA/ D-Penicillamin/Azat•Seit 2002 Basistherapie mit Leflunomid 20mg/Tag, 5mg Prednisolon, COX 2•Bei Progredienz seit 2003 Kombinationsbasistherapie mit Kineret u. Lefluno

Zytokin-Ungleichgewicht bei rheumatoider Arthritis

Feldmann M, et al. Cell. 1996; 85:307-10.

pro-inflammatorisch

anti-inflammatorisch

FcFc Region desRegion deshumanenhumanen IgG1IgG1

ExtrazellulExtrazelluläärere DomDomäänene desdeshumanenhumanen p75 TNF p75 TNF RezeptorsRezeptors

CCHH33 CCHH22

SSSSSSSS

SSSS

SSSS

SSSS

SSSSSSSS

Etanercept

Fusionsprotein Etanercept: löslicher TNFα Rezeptor

Humanidentisch zum natürlichen und physiologischen p75 Rezeptor des Menschen

Mediane Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke

Weinblatt ME et al, N Engl J Med 340:253–259, 1999Dauer der Behandlung (Wochen)

Plazebo/Methotrexatdruckdolentgeschwollen

0 4 8 12 16 20 24

ENBREL/Methotrexatdruckdolentgeschwollen

30

25

20

15

10

5

0

Med

iane

Anz

ahlG

elen

ke89 Patienten

0

5

10

15

20

25

30

35

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Geschwollene GelenkeDruckdolente Gelenke

Med

iane

Anz

ahlG

elen

ke

Monate

Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel

Gelenkstatus nach über 4 Jahren

Moreland. Arthritis Rheum. 2000.

Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel

ACR Ansprechen nach 42 Monaten

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242MonateMonate

Patie

nten

Patie

nten

(%)

(%)

ACR20ACR20

ACR50ACR50

ACR70ACR70

Moreland. Arthritis Rheum. 2000.

Langzeitbeobachtung RA unter Enbrel

Steroid-Dosierung

n = 337 Patienten

5%

29%

44%

0 20 40 60

Patienten (%)

Gesteigert

Abbruch

Reduziert um ≥50%

59%Reduziert

Moreland. Arthritis Rheum. 2000.

*p = 0.001

1

2

3

4

0 6 12 18 24Monate

Änd

erun

gA

usga

ngsw

erte

(mitt

el)

*

Erosionen

Monate

*p = 0.001

0

1

2

3

4

6 12 18 24

Etanercept 25 mg 217 P.Methotrexat 20 mg 207 P.

Total Sharp Scores

*

Monotherapie mit Enbrelfrühe rheumatoide Arthritis

Änderung des Total Sharp Score und der Erosionen nach 2 Jahren

Genovese. Arthritis Rheum. 2000.

Patie

nten

Patie

nten

(%)

(%)

00

2020

4040

6060

8080

59%59%

72%72%

42%42%49%49%

24%24%29%29%

**

**pp<0.05<0.05MTXMTX20 mg20 mg

EtanerceptEtanercept25 mg25 mg

ACR 20ACR 20 ACR 50ACR 50 ACR 70ACR 70

MTXMTX20 mg20 mg

EtanerceptEtanercept25 mg25 mg

MTXMTX20 mg20 mg

EtanerceptEtanercept25 mg25 mg

Frühe RA - ACR Ansprechen nach zwei Jahren

Genovese. Arthritis Rheum. 2000.

Frühe RA --- Klinische Ergebnisse nach 3 JahrenJährliche Änderung im Erosionsscore

0,49

1,11

0,440,52

0,81

0,37

0,03

0,22

0,060

1

2

J1 J2 J3

ERAOpen-label 3. Jahr (Etanercept 25 mg)

MTX Etanercept

10 mg

Etanercept

25 mg

J1J1 J2J2 J3J3

Ero

sion

ssco

re

Änd

erun

g M

ittel

wer

t

Späte RA - hochgradig destruierend

• 51 J, w, RA seit 19 Jahren, berufstätig, CRP 2,5 mg/dl – Synovits MCP/FMG• MTX und low-dose Cortison, NSAR• Kombinationen von MTX und Resochin/Sulfasalazin bzw. Leflunomid ohne zufriedenstellenden Effekt

Späte rheumatoideArthritis

• 48 J, w, RA seit 30 J • Schmerzen Mittelfuß li• kaum sonstige Synovitiden, CRP 0.3Enbrel u. MTX 7.5, Prednisolon 2.5mg/Tag

• Röntgen Arthrose Os cuboid

GE-STIR

GE-T2

Sprunggelenk sagittalArthritis mit Sekundärarthroseund Knochenmarksödemzwischen Os cuboid und Calcaneus

Neutralisation von TNFα durch Infliximab

Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.

TNF-Rezeptor Zielzelle

Makrophageoder aktivierte T-Zelle

TNF alpha

Infliximab

Hemmung der Gelenkzerstörung

ÄÄnderung imnderung im van van der Heijdeder Heijde // SharpSharp--ScoreScore ((MittelwertMittelwert))

36

ATTRACT ATTRACT –– RemicadeRemicade bei rheumatoider bei rheumatoider ArthritisArthritis

Änd

erun

g de

s ra

diol

ogis

chen

Sc

ores

(Mitt

elw

ert)

Wochen540 102

MTX-Kontrolle

3 mg/kg alle 8 Wo. + MTX

Infliximab (gesamt) + MTX

Prog

ress

ion

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

01 3

CRP

2 4Ve

ränd

erun

g C

RP

(mg/

dl)

Behandlung mit InfliximabLangzeitdaten CRP

Verb

esse

run g

Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A721

JahreEndpunkt

45.9 47.252.4

2124.5 24.5

78.672.1

76.4

0

102030405060708090

1 1.5 2

ACR20ACR50ACR70

Year

Humira: ACR20/50/70 ResponseDE007—Humira in DMARD failures 284 Pat.

% R

espo

nder

s

DE019—Inhibiting Disease Progression619 Patienten

Humira RöntgenprogressionMittelwert der Veränderung des Total Sharp Score

3.0

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0 24 52

Wochen

Mitt

elw

ert

2.7

0.8‡

0.1‡

1.3

0.6†

0.3‡

† P≤0.01 vs. placebo‡ P≤0.001 vs. placebo

Placebo + MTXAdalimumab (D2E7) 20 mg weekly + MTXAdalimumab (D2E7) 40 mg eow + MTX

IL-1 Typ I Rezeptor mit IL-1β, Anakinra und IL-1Ra

IL-1β Anakinra IL-1Ra

Vigers G, et al. J Biol Chem. 2000;275:36927–36933.

-22

-17

-12

-7

-2

3

Plazebo Anakinra

Veränderungen in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQOL) unter Anakinra

Mobilität Schmerz Energie Schlaf Emotionen Isolation

Emery P et al. EULAR 2001

HR

QO

L-S

core

(mm

)

***

* **

*

*p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001

EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie

Anakinra Röntgenprogression Veränderungen im Sharp Gesamt-Score modifiziert nach Genant

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 6 Monate 12 Monate

Plazebo* 30 mg 75 mg 150 mg

Med

ian

EuropEuropääische ische MonotherapiestudieMonotherapiestudie

* Plazebokohorte nach 6 Monaten auf Anakinra umgestellt

Anakinra nach 6 Mo

Anakinra

Klinische Studien:Schwerwiegende Infektionen unter Remicade

Alle StudienPlazebo Infliximab

Behandelte Patienten 192 1372 Durchschnittliche 40.6 53.6Beobachtungszeit (Wochen) Patienten mit ≥ 1 13 (6.8%) 87 (6.3%)schwerwiegenden InfektionPneumonie 1 (0.5%) 14 (1.0%)Sepsis 2 (1.0%) 8 (0.6%)Tuberkulose 0 (0%) 2 (0.1%)Coccidiomycose 0 (0%) 1 (0.1%)Herpes Zoster 0 (0%) 3 (0.2%)

Klinische Studien:Infusionsreaktionen/ Injektionsreaktionen

Infusionsreaktionen Infliximab: Alle Studien

Plazebo Infliximab

Anzahl der Patienten 585 1372

Anzahl der Infusionen 3764 9535

Patienten mit 0% 0.9% schweren Infusionsreaktionen

Injektionsreaktionen Etanercept ca. 30 %

Leichte Injektionsreaktionen Adalumimab ca. 10 %

Injektionsreaktionen Anakinra ca. 70 %

Jahrestherapiekosten der biologicals

13500

1930016840

2792031220

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

Remicade 200mg/Inf.Remicade 300mg/Inf.KineretEnbrelHumira

Inklusive Kosten für Methotrexat oral 15 mg(180€)

€

Indikation f. TNF-Blocker (und IL-1-RA)bei rheumatoider Arthritis

....nach einem adäquaten Therapieversuch mit einem anderen effektiven DMARD, wie zum Beispiel MTX

(WHO/ EULAR)

... nach Versagen zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX, allein oder in Kombination. Vorausgesetzt wird eine adäquate Dosis und Dauer, in der Regel insgesamt 6 Monate. Behandlung durch einen in der Rheumatologie erfahrenen Arzt, in der Regel ein internistischer Rheumatologe

(Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft f. Rheumatologie)

...wenn eine Therapie mit allen individuell indizierten DMARD`s erfolglos geblieben ist, einschließlich MTX (bis 25mg/Wo).

(Bundesausschuss Ärzte und Krankenkassen, Feb. 2002)

Hinweise zur Behandlung mit TNF-Blockern

• TNF-Inhibitoren sollten zu einer signifíkanten, dokumentierten Verbesserung innerhalb von 12 Wo führen

• Messinstrumente für Indikation und Therapiebeurteilung sind DAS, HAQ, VAS, joint count und CRP, Immunlabor

• Es gibt keine Differentialindikation f. einen bestimmten TNF-Blocker

• Die Kombination von TNF-Blocker und Kineret ist obsolet

• Keine IL-1-RA Therapie/ keine TNF-Blockertherapie bei schweren Infektionen

• Keine TNF-Blockertherapie bei Tuberkuloseanamnese, pos. Tuberkulintest, postspezif. Induraten im Rö-Thorax

Basistherapie der rheumatoiden Arthritis

Methotrexat Leflunomid

KombinationsbasistherapieMTX+Sulfasalazin+Resochin

MTX+Leflunomid MTX+Cyclosporin A

Sulfasalazin

BiologicalsEnbrelEnbrel; ; MTX+MTX+EnbrelEnbrel /MTX + Remicade / HumiraHumira;; MTX MTX ++ HumiraHumira /

MTX+Kineret

oder

bei Nebenwirkungoder UnwirksamkeitNach 3 Mo

Bei unzureichenderWirksamkeitnach 3 Mo

oder

Langfristige Verbesserung der Funktionsfähigkeit der Gelenke (HAQ) Behandlung mit Leflunomid

-0,7

-0,6

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0Monate6 12 24

LEF n = 51

SSZ n = 45

PL/SSZ n = 21

*P < 0,0001 vs. PL; #P < 0,01 vs. SSZ und vs. PL-SSZ

*#

*

#

Verb

esse

run g

Kalden JR, et al.J Rheumatol 2001; 28: 1983-91

59,4

33,3

13,5

56,3

35,4

16,7

27,1

8,33,1

58,3

28,1

11,5

0

10

20

30

40

50

60

70

ACR 20% ACR 50% ACR 70%

% A

CR

-Res

pond

erLEF+MTX 24 Wo (n = 96)

LEF/LEF+MTX 48 Wo ( n = 96)

PL + MTX 24 Wo (n = 96)

PL/LEF + MTX (n = 96)

ACR-Responder nach 24 / 48 Wochen

Kremer J. et al. Arthritis Rheum 2001; 44 (suppl 9): A549

Frei modifiziert nach: Felson DT et al, Arthritis Rheum 35:1117–1125, 1992

Wirk

sam

keit

insg

esam

t (E

ffekt

größ

e)

Toxizitätsindex

2.0

1.5

1.0

0.5

0 PL

Resochin

AUR

AZA

MTX

SSZ Gold

0 0.5 1 1.5 2

Wirksamkeit vs. Toxizitätsindex vonBasistherapeutika: Monotherapie

InfliximabEtanercept

Kineret MTX Leflunomid

Patient mit symmetrischer Gelenkschwellung

21 J. m - seit 4 Monaten schmerzlose Schwellung Fingermittelgelenke sowie radialseite der Grundphalanx D3 und D4 rechts

- Radiologie negativ

rheumatoide Arthritis ?

48 J. w. Symptome seit 6 Wo -Morgensteifigkeit >2h-symmetrische Synovitis FMG/ Handglk.-ANA pos.