Elektroenzephalographische Frühdiagnose des neurodegenerativen Krankheitsprozesses bei der Demenz vom Alzheimer Typ (DAT) durch ipsative Trendermittlung (Ipsative Trend Assessment) Nach einem eingeladenen Vortrag im Rahmen des Symposions

„Neurobiologische Horizonte psychiatrischer Forschung“

in der Psychiatrischen Universitätsklinik Leipzig am 3./4. April

2008 Gerald Ulrich

Charité-Berliner Universitätsmedizin

Mit dem pathogenetisch vieldeutigen Begriff der Demenz bezeichnen wir

das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer Krankheit.

Trotz intensiver Forschung gibt es bis heute kein Verfahren, die

asymptomatische Phase dieser Krankheit, die mit einem progredienten

kortikalen Neuronenschwund gleichzusetzen ist, zu diagnostizieren.

Zwar gibt es große Fortschritte, den Beginn der geistigen Desintegration

immer zeitiger nachzuweisen, was irrtümlich bzw. irreführend als

Fortschritt in der Frühdiagnose der Krankheit ausgegeben wird (55, 58,

69). Aufgrund vielfach bestätigter neuropathologischer Befunde aus den

frühen 90ern wissen wir aber, dass zwischen Krankheitsbeginn und

Ausbruch des Leidens eine 10-15 jährige symptomfreie Phase liegt (13,

2

14, 43, 48, 55, 62, 71). Wenn in neueren Publikationen auch der

Anschein erweckt werden mag, so ist diese zeitliche Inkongruenz doch

ist alles anderer als eine Erkenntnis der modernen Neurologie. Derartige

symptomfreie Initialphasen bei Prozessen mit geringer Progredienz

(„Momentum“) werden schon seit wenigstens 100 Jahren durch die

funktionelle Plastizität des Gehirns erklärt werden (z.B. 45, 56). Wie ein

roter Faden zieht sich der Hinweis durch die Literatur, dass alle stetig

und langsam progredient verlaufenden Hirnerkrankungen durch eine

mehrjährige symptomfreie Phase charakterisiert sind. Diese Phase geht

einher mit einer Verminderung des neuroplastischen Potentials. Bei

Überschreiten einer bestimmten Schwelle treten Symptome auf. Allein

schon die Vielzahl der im Laufe der Jahrzehnte abwechselnd

bevorzugten synonymen Begriffe wie etwa „Elastizität“, „Kompensation“,

„Anpassung“, „funktionelle Reorganisation“, „Neuroadaptation“,

„Neuroplastizität“ verweist auf deren Unverzichtbarkeit zur Erklärung

klinischer Beobachtungen. Für die Parkinson-typischen Symptome hat

man beispielsweise eine sich über wenigsten 7 Jahre erstreckende

Degeneration von wenigstens 80% der dopaminergen Zellen der

Substantia nigra gefordert. Es stellt sich die Frage, warum dieser

zentrale pathogenetische Aspekt in der inzwischen äußerst umfänglichen

Alzheimer-Literatur Krankheit kaum Erwähnung findet.

Das unbestreitbare Faktum langjähriger symptomfreier

Krankheitsphasen lässt sich nur durch adaptive Mechanismen erklären,

wie sie auch in einer Reihe von eindrucksvollen tierexperimentellen

Studien demonstriert wurden (22, 23). Finger (22) vermutet hinter dem

skeptischen Desinteresse der Alzheimer-Forschung am Phänomen der

Neuroadaptation die Besorgnis, dass dadurch die seit Jahrzehnten

dominierenden modulär-lokalisationistischen Modellvorstellungen in

Frage gestellt werden könnten. Dies würde darüber hinaus das

3

inzwischen fest etablierte Methodenmonopol des Neuroimaging

tangieren.

So wird heute mehr denn je „Neurophysiologie“ mit Neuroimaging (MRI)

gleichgesetzt. Die Vorherrschaft der bildlichen Darstellung hat das

Wissenschaftsverständnis unserer Nachwuchsforscher entscheidend

verändert. Anstatt sich mit großem Zeitaufwand und Mühen die Methodik

der Hirnphysiologie erarbeiten zu müssen, wird beim Neuroradiologen,

der in der Regel kein eigenes Forschungsinteresse hat, die Anfertigung

eines Bildes in Auftrag gegeben. Die wissenschaftliche Leistung des

Auftraggebers beschränkt sich in der Regel auf die (gemeinsame)

Betrachtung des Fremdprodukts. Diejenigen Areale, die wie beim MRI

eine höhere Protonendichte oder eine vermehrte Glucoseanreicherung

(wie bei PET) erkennen lassen, werden den bekannten anatomischen

Strukturen zugeordnet. Damit ist der Boden bereitet für eine moderne

Hirnmystik, die aufgrund der eingesetzten hochmodernen Technologie

gegen jede Kritik gefeit zu sein scheint. Zieht man die, alle

mechanistischen Modellvorstellungen sprengende Komplexität unseres

Zentralorgans in Betracht, dann erscheint es ziemlich aussichtslos, durch

eine derartige Simplifizierung jemals zu erkenntnisrelevanten

Fragestellungen bzw. Antworten zu gelangen. Wenn der Kulturkritiker

Neil Postman die moderne Herrschaft des Bildes als Ausdruck einer

Infantilisierung der Gesellschaft versteht, dann gilt dies in ganz

besonderer Weise für eine zum Neuroimaging degenerierte

Neurophysiologie. So ist es auch nicht verwunderlich, dass man derzeit

im Begriffe ist, noch hinter das vorwissenschaftlich-scharlataneske

Niveau der Gallschen Phrenologie zurückzufallen. In renommierten

Fachzeitschriften müssen wir neuerdings lesen, es sei gelungen

„Religiöses Erleben“ (2), bzw. „Romantische Liebe“ und „Mutterliebe“ zu

lokalisieren (3, 4). Als einer der wenigen Kritiker dieser kollektiven

4

Verirrung wagte W.R. Uttal (82) die Anmerkung, dass es extrem

schwierig geworden sei, in prestigeträchtigen Journalen wie Science ein

Manuskript ohne Hirnbildchen unterzubringen:

„These wonderful machines are not omnipotent, however, and one of the

places where their application has run ahead of a thoughtful and rigorous

analysis is in localizing notoriously ill-defined mental activities in what

may be non-existent modules of the brain (p. 208).

Wird aber das moduläre Hirnmodell in Frage gestellt, dann gerät so

ziemlich alles ins Schwimmen, worauf die modernen

Neurowissenschaften gegründet sind. Wir werden dann zurückverwiesen

auf die von vielen längst als obsolet betrachtete Lehre von der global-

intergrativen Konnektivität neuronaler Funktionshierarchien, wie sie vor

über 100 Jahren von dem großen Kliniker und Visionär John Hughlings

Jackson inauguriert wurde. Im Unterschied zum modulären Modell

vermag diese Lehre zwanglos die vom Kliniker zu beobachtenden

funktionellen Reorganisationen des Systems zu erklären, da jeder

einzelne Zelluntergang sich prinzipiell auf das gesamte System auswirkt.

Die funktionelle Reorganisation hat natürlich einen bestimmten

Zeitbedarf. Dieser wird immer dann ausreichend sein, wenn der

Schädigungsprozess sehr langsam fortschreitet, denn dann können die

Reorganisationspotenzen optimal ausgeschöpft werden. Es resultieren

mehrjährige symptomfreie Krankheitsphasen und dies trotz erheblicher,

mitunter grotesker Verluste an funktionstragenden Strukturen. Zu

erwähnen wären hier etwa jene, oft nur zufällig entdeckten

symptomlosen Ventrikulomegalien bei Aquäduktstenosen. Ganz anders

verhält es bei sehr rasch einwirkenden Noxen, etwa beim Apoplex, wo

es häufig trotz vergleichsweise geringen Substanzverlusts schlagartig zu

länger anhaltenden schlaffen Halbseitenlähmungen und anderen

kompletten Ausfälle kommt („Diaschisis“).

5

Mehr denn je gilt in den Drittmittel-verwöhnten “Centres of Excellence”

der Computational - bzw. Clinical Neuroscience

(ehedem schlicht unter experimenteller Psychologie firmierend) der

Modulcharakter des Gehirns als keiner Begründung bedürftige

wissenschaftliche Tatsache. Mit dem vielzitierten Titel des vor einem

viertel Jahrhundert erschienenen Buchs der Bostoner

Wissenschaftstheoretikers J. Fodor (24) „The Modularity of Mind“,

scheint das Gehirn ein für alle mal bestimmt zu sein als „a rigid mosaic of

independently encapsulated modules“ (17).

Zur Frage nach der kritische Schwelle jenseits der bei der DAT mit

Frühsymptomen gerechnet werden kann, finden sich in der Literatur

lediglich Grobschätzungen. So müssten wenigsten 90% wenn nicht mehr

der Neurone zerstört sein, wobei man für den Degenerationsprozess

eine Dauer zwischen 7 und 30 Jahren annimmt (13, 14). Nachdem vor

10 Jahren Knopman (48) als erster auszusprechen wagte, dass die

klinische Frühdiagnose der Demenz tatsächlich eine Spätdiagnose der

Krankheit ist, scheint ein Tabu gebrochen zu sein (28, 43, 52, 69,70, 75).

Damit wurde mit durchaus vermeidbarer Verzögerung ein neues Kapitel

der Alzheimer-Forschung aufgeschlagen. Gegenwärtig befinden wir uns

in einem Umbruch, der Merkmale eines Kuhnschen

Paradigmenwechsels aufweist. Während noch vor wenigen Jahren die

Struktur-Funktions-Leistungs Äquivalenz als Basis der MRI- basierten

„Neophrenologie“ unantastbar erschien, wird in einem brandneuen Buch

führender anglophoner Alzheimer-Experten das neue Ziel formuliert:

„… to detect in the living brain the lesions, that until now have only be

detected by histological analysis; to detect them quantitatively, so that

the amount of rate of change of the lesions, can be used to guide the

development of therapeutics, and to guide their use“ (43).

Doch damit nicht genug:

6

“The critical issue is to develop technologies that will enable us not

simply diagnose Alzheimer’s disease once it is already established but to

predict with accuracy those individuals who are at risk for developing

clinical symptoms” (43).

Ob solcher unvermuteter visionärer Kühnheit eines Mainstream

Exponenten reibt sich der Leser verwundert die Augen. Hat Hyman

vielleicht gar schon konkrete Vorstellungen von den ihm notwendig

erscheinenden „new technologies“ und wenn ja, was genau könnte ihm

vorschweben ? Könnte sich hinter seiner kryptischen Formulierung nicht

der Aufruf zu einer Rückbesinnung auf neuro- bzw.

psychophysiologische Modelle stehen, die heute hinter dem alles

beherrschenden Neuroimaging unsichtbar geworden sind?

Es hat den Anschein, dass Hyman mit seinen „new technologies“

weniger Technisches als vielmehr Theoretisches im Sinn hat, haben sich

doch die Neurowissenschaften mit ihrer scheuklappenartigen

Blickverengung auf die jeweils neuesten und aufwendigsten Methoden in

eine Sackgasse manövriert. Das zeigt sich auch in den

Lösungsvorschlägen von Hyman’s Mitautoren, die allesamt dem Prinzip

des Neuroimaging verhaftet sind. Nachdem die mit der konventionellen

Gruppenmittelwertstatistik verquickte Querschnittsanalyse (cross-

sectional) zur Beantwortung der neuerdings interessierenden Fragen

ungeeignet erscheint, werden die Befürworter von „dynamic studies“

immer zahlreicher (z. B. 15, 26, 27, 43, 44, 68).

„Dynamic studies“ anstelle von „longitudinal studies“ soll offensichtlich

die Nähe letzterer zur immer noch verpönten Einzelfallstudie

camouflieren. Wie es scheint, wirkt auch heute noch das Verdikt nach,

das Duffy (19) vor zwei Jahrzehnten über die qualitative Forschung

insgesamt verhängt hat: „ As is evident to all clinicians, single case

demonstrations – even when data are consistent across repetitions and

7

are non-artifactual – cannot be used to prove the value of a laboratory

procedure“.

Besonders aufschlussreich hinsichtlich der neuerdings avisierten

Forschungsstrategie sind die Anmerkungen von Thompson et al. (75). „A

more recent trend in dementia research has been to move from cross-

sectional to dynamic measures. Serial MRI scans … can provide much

greater power to detect pathological atrophy, as they provide a baseline

reference point to calculate change. A key limitation with single time-

point measures is their poor power to detect incipient process. Then

large inter – and intraindividual variability in brain structure leads to an

overlap of AD and normal aging”.

Die Autoren bekennen sich nachdrücklich zu dieser neuen Strategie –

ungeachtet der von ihnen erkannten und benannten ungelösten

Probleme. So weisen sie darauf hin, dass Längsschnittdaten ungleich

schwerer zu gewinnen und zu interpretieren seien als Daten aus einer

Einmalmessung. Ungelöst sei das Problem der beträchtlichen

interindividuellen Varianz der anatomischen Hirntopographie, was die

Bildung homogener Vergleichs-Gruppen erheblich erschwere, wenn

schon nicht ausschließe. Da es keine altersadaptierten

Referenzpopulationen gebe und wohl auch nie geben werde, sei es

äußerst schwierig, die an Untersuchungsstichproben gemessenen Werte

gruppenstatistisch auf Überzufälligkeit zu prüfen. Schließlich wurde auch

noch auf den vergleichsweise hohen Zeitbedarf solcher Studien von

wenigstens 3-5 Jahren hingewiesen (44).

Derartige und noch weitere methodische Restriktionen gelten allerdings

für jede Längsschnittanalyse. Eine Längsschnittanalyse zu fordern

bedeutet daher, sich von der vertrauten gruppenstatistischen

8

Signifikanzbestimmung zu verabschieden. Die Chancen, dass das

Manuskript im Peer-Review Verfahren akzeptiert wird tendieren damit

allerdings gegen Null. Die Einzelfallstatistik (Zeitreihenanalysen etc.) hilft

hier erfahrungsgemäß kaum weiter. Zu unbekannt sind diese Verfahren

und zu unrealistisch hoch ist deren Anspruch an die Messhäufigkeit. Nur

vor diesem Hintergrund wird die irreale bzw. irrationale Hoffnung auf ein

solche Probleme aus der Welt schaffendes „ appropriate complex

mathematical framework“ (15) verständlich. Mathematische Strukturen,

wie komplex auch immer sie sein mögen , können aber niemals eine

naturwissenschaftliche Theorie ersetzen! Mathematik wird hier

missverstanden als höchstrangiges Erkenntnisprinzip, sozusagen als

Urquell jeder Heuristik.

Aber selbst wenn man das Neuroimaging unter Verzicht auf

Gruppenmittelwertvergleiche als ipsativ-longitudinale Einzelfallanalyse

betriebe, muss die Frage gestattet sein, ob wir nicht über physiologische

Messverfahren verfügen, die dem Gegenstand von Grund auf

angemessener sind als das Neuroimaging.

Einer der wenigen, die es bisher wagten diese auch

wissenschaftspolitisch bzw. - soziologisch immer brisanter gewordene

Frage überhaupt anzusprechen, ist Walter Freeman (30), wenn er

fordert:

„ … to break with the reductionistic view that the behavior of an system

can be explained in terms of the properties and relationships between

individual components that constitute the system”.

Und weiter:”… information that is related with behaviour exists in the

cooperative activity of many millions of neurons and not in the favored

few….Neurons are involved constantly in widespread activity with other

neurons, some at great distances … constant, ceaseless, ever

9

fluctuating activity of masses of nerve cells that start talking and never

stop (30).

Damit distanziert sich Freeman unmissverständlich von der aktuellen

pseudowissenschaftlichen neo-phrenologischen Strömungen und weist

den Weg zurück zu einer seriösen, um Erkenntniserweiterung bemühten

Psychophysiologie, die von ihren Anfängen an auf biolelektrische

Phänomene gegründet war und damit gegenüber der Neuroanatomie

völlig neue Erkenntniswelten erschloss.

Für die Methode des EEG spricht zunächst einmal, dass sie dem heute

nicht mehr in Frage zu stellenden Modell der schwerpunktmäßig

akzentuierten globalen Konnektivität („Vernetzung“) angemessen ist,

wohingegen die Imaging-Befunde in ein neuroanatomisches Prokrustes-

Bett blockdiagrammartiger verknüpfter Module gezwängt werden. Wenn

etwa Thompson et al. (75) als Verfechter des „dynamic mapping“

fordern:

„… our goal is to use imaging data, to … discriminate AD from normal

aging”, dann ist hierfür das f-MRI methodisch sicherlich nicht die erste

Wahl. Demgegenüber weiß man heute definitiv, dass gesundes Altern

sich nicht in einer EEG-Veränderung reflektiert (s.u.). Des weiteren

spricht für das EEG und gegen das f-MRI, dass bei den autoptisch

verifizierten DAT-Fällen die pathologischen Veränderungen fast immer

nur auf die Hirnrinde als dem unmittelbaren Generator der

hirnelektrischen Massenaktivität beschränkt sind (42). Wenn schließlich

Gomez-Isla et al. (37) resümieren;

„In summary, changes observed in normal aging may primarily reflect

substantial neuronal loss“ und Jack (44) feststellt:“ Therefore, brain

atrophy, is certainly not specific for AD“,

dann sind das starke Argumente dafür, dass sich das EEG zur

Erreichung des formulierten Ziels weit besser eignen sollte, als

10

irgendeine der Imaging-Techniken. Bedenken grundsätzlicher Art gegen

die Monopolstellung des Imaging in der klinischen Forschung scheinen

Hyman (43) zu bewegen, wenn er für so manche seiner Kollegen wohl

kryptisch, dabei aber auf längst vergessene Erkenntnisse der klinische

Neurologie anspielend, sagt:

„Whether the presence of lesions means the presence of disease can be

debated…”. Imaging of the living brain may well lead to a dis-association

between the diagnosis of Alzheimer changes on radiologic imaging from

Alzheimer dementia” (43). Diese Aussage stellt eine Neuformulierung des von der deutschen

Gestaltpsychologie der 20er Jahre experimentell untermauerten Diktums dar,

wonach stets zwischen Funktion und Leistung zu unterscheiden sei, da nicht von

einer umkehrbar-eindeutigen Zuordenbarkeit (wechselseitigen Reduzierbarkeit)

ausgegangen werden könne. „Lesions“ steht bei Hyman für Funktionsdefizit,

„disease“ für Leistungsdefizit. Wie sich speziell bei den neurodegenerativen

Demenzen erweist, kann ein Funktionsdefizit über viele Jahre hinweg ohne

nachweisbares Leistungsdefizit existieren. Grundsätzlich gilt, dass Funktion

(Physiologie) und Leistung (Psychologie) durch intervenierende Variablen „vermittelt“

sind. Eine kausale Reduktion ist ausgeschlossen. Möglich ist lediglich eine

korrelative Zuordnung der den beiden Beschreibungsbereichen zugehörigen

Phänomene. Diese erfordert jedoch eine psychophysiologische Theorie, die auf

einem höheren Abstraktionsniveau (Metaebene) angesiedelt sein muss als die

beiden empirisch beschreibbaren Bereiche.

Worum es bei der Früherkennung der Krankheit allein gehen kann sind

also Funktionsdefizite, insoweit sie mit neurophysiologischer Methodik

am „Living Brain …“ (43) messbar sind. Um es mit anderen Worten zu

wiederholen: Es ist ungleich wichtiger, den Krankheitsbeginn zu

erkennen als den Beginn der klinisch inapparenten Phase, da jede

sinnvolle Prävention und Pharmakotherapie eine Mindestmenge

funktionstüchtiger Neurone voraussetzen. Was wir brauchen ist ein

zuverlässiger, vor allem aber einfach anzuwendender und preiswerter,

11

für das Massenscreening geeigneter Indikator des Neuronenuntergangs.

Was ließe sich hier außer dem bereits Gesagten noch zugunsten des

EEG als eines sensitiven Funktionsindikators anführen? Diese Frage ist

umso berechtigter als es bisher keine einzige EEG-Untersuchung gibt,

bei der Personen im klinisch inapparenten kompensierten Vorstadium

mit manifest Erkrankten und mit Gesunden verglichen worden wären.

Somit lassen sich hierzu nur Mutmaßungen anstellen. Die von uns

favorisierte Arbeitshypothese basiert zum einen auf dem EEG als der

Massenaktivität kortikaler Neurone (9, 16. 29, 30, 60, 78). Zum anderen

sehen wir im EEG einen Makroindikator des hirnelektrischen

Organisationsniveaus und damit einer Verbesserung oder

Verschlechterung der Hirnfunktion. Diese Arbeitshypothese lässt es

plausibel erscheinen, dass sich eine numerische Verminderung der

diese Massenaktivität konstituierenden Elemente in Parametern

reflektiert, die für das aktuelle Organisationsniveau und die Dynamik des

spontanen Ruhe-EEG entscheidend sind.

Von der Zielsetzung her wäre es widersinnig, die Akzeptanz eines

solchen – mutmaßlichen - physiologischen Indikators von einer externen

Validierung durch die ihrem Wesen nach weit weniger trennscharfe

Testpsychologie (z.B. 28) abhängig zu machen. Dessen ungeachtet

besteht man – in Ermangelung einer allgemein akzeptierten

psychophysiologischen Theorie des EEG - auf einer Validierung der

Funktions- durch die Leistungsebene. Die geringsten theoretischen

Schwierigkeiten scheinen die Neurochemiker zu haben. Ihre auf den

ersten Blick einleuchtend einfache Theorie besagt, daß sich mit dem

Ingangkommen der neuronalen Degeneration bestimmte neurotoxische

Substanzen im Liquor vermehrt nachweisen lassen. Trotz weltweit

fleißiger Arbeit ist der Ertrag - gerade was das eigentliche Ziel, nämlich

das Massenscreening angeht - eher mager geblieben. Solange man fast

12

nur Patienten in der Prodromalphase untersucht und dabei die

Gesunden, beginnend mit dem 50. Lebensjahr ausklammert, zu denen ja

die uns in erster Linie interessierenden klinisch inapparent Erkrankten

gehören, wird man hinsichtlich einer Frühdiagnose von der Neurochemie

auch in Zukunft nicht allzuviel erwarten dürfen.

Wenn, wie bei unseren Bemühungen um eine Frühdiagnose, gesundes

Altern von der hochgradig alterskorrelierten Alzheimer-Krankheit

unterschieden werden muss, dann bedarf es einer Methodik, die diesen

Unterschied hinreichend deutlich macht. Für das spontane Ruhe-EEG

wäre demnach eine weitestgehende Altersunabhängigkeit zu fordern.

Dies impliziert, dass diese Methodik, die ja den progredienten

Neuronenschwund erfassen soll nur dann zielführend sein kann, wenn

gesundes Altern mit keinem oder allenfalls einem sehr geringen

Neuronenschwund einhergeht. Dass diese Vorbedingungen einer

elektroenzephalographischen Frühdiagnose heute tatsächlich als erfüllt

gelten können, verdanken wir verschiedenen neueren, methodisch

unanfechtbaren Untersuchungen (20, 32, 39, 41, 47, 49, 59, 63, 77).

Dennoch wird es wohl noch eine Weile dauern, bis EEG-

Befundformulierungen wie „altersentsprechend verlangsamtes EEG“

verschwunden sein werden. Vergleichsweise neu sind aber die mit

stereologisch-histologischer Zähltechnik erhobenen Befunde, wonach

die alterskorrelierte und sich im MRI so eindrücklich darstellende

Hirnatrophie keineswegs eine Verminderung der Neuronendichte

einzuschließen braucht. So zeigen Personen, die hochbetagt ohne

Anzeichen einer Demenz verstarben bei der Obduktion zwar immer

einen gewissen Grad an Rindenatrophie, jedoch kaum einen

Neuronenschwund (1, 12, 25, 33, 38, 57, 64, 68, 70, 71, 74, 84, 85). Die

Rindenatrophie beruht hier auf Zellschrumpfung infolge Verminderung

des Wasseranteils, vom 65. Lebensjahr an etwa 1% jährlich. Somit ist im

13

Zweifelsfall von einer Überlagerung von physiologischer und

pathologischer Atrophie auszugehen (37, 38, 44).

Ziehen wir ein vorläufiges Resümé, dann spricht vieles dafür, endlich

das dem EEG innewohnende, bisher aber nicht einmal ansatzweise

ausgeschöpfte Erkenntnispotential zu nutzen. Der Schlüssel zum

„Spontanen Ruhe-EEG“ besteht in einer Theorie (z. B. 6, 7, 8, 9, 10, 16,

29, 30, 50, 53, 60, 61, 65, 67, 72, 78, 79, 80). Wie es scheint, reicht es in

einem theorieabstinenten, stramm empiristisch ausgerichteten Umfeld

nicht, einen solchen Schlüssel einfach nur zu präsentieren. Man muss

ihn wohl schon selber in die Hand nehmen, ihn ins Schloss stecken und

coram publico die Tür öffnen.. aber selbst damit wird man Jene nicht

überzeugen können, die nicht überzeugt werden wollen.

Schließlich wäre es ja auch ganz unrealistisch zu erwarten, dass man

altgediente Forscher, Opinion leaders zumal, deren Status in der

Wissenschaftswelt aufs engste mit einer kompromisslosen

Mikrodetailforschung verknüpft ist, für erkenntnistheoretische

Alternativkonzepte interessieren könnte.

Die gerade verfügbar gewordene neueste Technik wird wohl auch

weiterhin als Theorieersatz betrachtet werden, ebenso wie bloße

mathematische Transformationen von Messwerten (etwa die schnelle

Fourier-Transformation, FFT oder die nicht-lineare Komplexitätsanalyse,

oder – schon seit längerem - statistische Verfahren, die auf

Datenreduktion abzielen, wie etwa die Hauptkomponentenanalyse, ganz

zu schweigen von ANOVAS und MANOVAS).

Aktuell wie eh und je ist, was Künkel (50) vor einigen Jahrzehnten in

einem Handbuchbeitrag zum Thema EEG und Psychiatrie formulierte:

„Es fragt sich also, ob überhaupt die Suche nach Frequenzbändern der

richtige Weg ist …oder, ob wir uns etwas anderes ausdenken

14

müssen….Solange dieses Problem nicht vorangebracht werden kann,

wird die zur Zeit zu beobachtende Stagnation der EEG-Analyse weiter

andauern… Und wir werden der Tatsache ins Auge sehen müssen, dass

unsere Modellvorstellungen wesentlich komplizierter werden müssen,

wenn wir die topographische Differenzierung und die zeitliche

Variabilität, die Verlaufsdynamik des EEG in Betracht ziehen. Und

solange wir dieses nicht tun, können wir nicht den Anspruch erheben,

von einem Modell zu sprechen, das die EEG-Aktivität auch nur

annähernd beschreiben kann“.

Die zum Thema EEG und DAT-Frühdiagnose vorliegenden

Negativresultate sind nicht dem EEG als solchem anzulasten. Sie waren

aus unterschiedlichen Gründen geradezu unvermeidlich. Der Druck zur

Generierung von immer mehr und neuen Daten hat dazu geführt, daß

die Frage nach der Rechtfertigung bestimmter Analyseverfahren kaum

noch gestellt wird. Wo vermeintlich theoriefreies durch

methodengeleitetes Forschen verdrängt wurde, wird meist auch weniger

streng oder gar nicht geprüft, ob die Voraussetzungen für die spezielle

Art der Datenverarbeitung überhaupt gegeben sind. Das eigentliche

Problem aber liegt in den den Messungen zugrunde liegenden

Modellvorstellungen, also der Theorie, die entweder nicht näher

expliziert oder aber mit der Meßtechnologie in Eins gesetzt wird.

Der meine Arbeit bestimmende Theorierahmen gründet in den zwischen

1960 und 1980 (5, 6, 7, 8, 9, 10) weit überwiegend in Deutsch

publizierten und daher in den USA unbekannt gebliebenen Arbeiten von

Dieter Bente. Er läßt sich wie folgt umreißen. Beim spontanen Ruhe-

EEG handelt es sich:

1) Um den integralen Ausdruck der Massenaktivität der kortikalen Neurone;

15

2) Um einen Makroindikator des aktuellen Niveaus der „cerebralen Gesamtfunktion“, die sich visuell als eine bestimmten Regeln folgende, nicht-stationäre „Verlaufsgestalt“ zwischen den Polen voller Wachheit und Einschlafen erfassen läßt und auch als die spontane Zyklusdynamik des Ruhe-EEG zu kennzeichnen ist. Proportionierung und Dynamik dieser elektroenzephalographischen Vigilanzstadien stellen die psychophysiologisch relevante Information dar, die indes in der Regel durch Mittelwertbildung eliminiert wird;

3) Um ein synergetisches Phänomen mit non-linearer Systemdynamik (d.h. eben gerade nicht um einen stochastischen Prozeß, also „Noise“ bzw. eine verhaltensirrelevante „elektrische Begleitmusik“ der Rindenneurochemie;

4) Zu der regelhaften, von der Ableitezeit abhängigen intraindividuellen Variabilität (Non-Stationarität), kommt eine erhebliche, sich ebenfalls visuell bekundende interindividuelle Variabilität mit Trait- Charakter.

Diesen vier Essentials wurde bisher nur ansatzweise Rechnung

getragen. Akzeptiert man, daß es das normale EEG – auch bei

Gesunden - nicht gibt (5, 31, 36, 51, 54, 66, 73, 78, 83), dann muss man

konsequenter Weise sowohl von jeglicher primär-gruppenstatistischer

Datenverarbeitung Abstand nehmen, wie auch von

Auswertungssoftwares, die sich eines Vergleichs mit einer Normative Data Base bedienen. Übrig bleiben dann nur Einzelfallstudien in Gestalt

quantitativer Vergleiche zwischen zeitlich versetzt abgeleiteten EEGs. Es

liegt auf der Hand, daß man bei der Befolgung der Forderung, weg vom

16

Ideal möglichst großer Vergleichsgruppen und hin zur Einzelfallanalyse,

spätestens beim Publikationsversuch scheitern wird. Die Situation

scheint verfahren. Die anhaltenden Mißerfolge mit dem klinischen EEG

haben nicht etwa zum Umdenken angeregt, sondern die Methode als

solche diskreditiert.

Vor einem Jahrzehnt haben wir damit begonnen, ein quantitatives

Verfahren zu entwickeln, das den genannten Essentials – speziell der

intra- wie auch interindividuellen Variabilität - Rechnung zu tragen

versucht. Ziel ist dabei die numerische Bestimmung einer Anhebung

oder Absenkung des zerebralen Organisationsniveaus, numerisch

ausgedrückt in einem Differenzscore (79). Ein derartiger serieller oder

ipsativer Längsschnittvergleich erfordert natürlich die Ableitung

mehrerer EEGs in festzulegenden Intervallen. Berechnet wird eine Reihe

unterschiedssensitiver, soweit möglich voneinander unabhängiger

Parameter. Deren Auswahl erfolgte auf der Grundlage des oben

skizzierten Rahmenkonzepts. Das Verfahren nutzt die FFT, allerdings

nur als Instrument zur Quantifizierung der morphologischen Qualitäten

und ohne die Information über die Verlaufsdynamik zu zerstören. Es liegt

auf der Hand, dass in Ermangelung entsprechender empirischer

Befunde nicht behauptet werden kann, dass mit diesem neuartigen EEG-

Verfahren (ITA steht für Ipsative Trend Assessment)) das Problem der

Früherkennung des M. Alzheimer gelöst wäre. Erforderlich wäre hierfür

eine prospektive Studie an kognitiv unbeeinträchtigten, der Altersgruppe

zwischen 50 und 70 Jahren (12) zugehörigen Personen, von denen sich

schätzungsweise 20% in der klinisch inapparenten Phase der Krankheit

befinden (12).

„The optimal subjects in whom to intervene therapeutically are those who

are destined but not yet manifest“(44).

17

Eine solche Studie wird es vermutlich aus einer Reihe von Gründen so

schnell nicht geben. Nachdem bisher fast ausschließlich theoretisch

argumentiert wurde erscheint die praktisch-empirische Frage überfällig,

ob sich die dem Krankheitsprozess inhärente Progredienz bei Patienten

mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit elektroenzephalographisch

(ITA) objektivieren lässt. Diese Frage lässt sich aufgrund einer Anzahl

individueller Verlaufsanalysen mit Ableitungsintervallen von 3 Monaten

uneingeschränkt bejahen. Einer abschließenden exemplarischen

Befunddemonstration sei noch ein kurzer Ausblick vorangestellt:

Hält man die hier vorgetragenen Argumente für überzeugend, dann gibt

es zu der eigentlich gebotenen, aber aus verschiedenen Gründen kaum

zu realisierenden prospektiven Studie nur die Alternative, sich mit einem

Vorsorgeangebot („Präventiv-Screening“) an die Öffentlichkeit zu

wenden. Es müsste dabei klar gemacht werden, dass es sich um eine

Pilot-Studie handelt, die durch keinerlei finanzielle Interessen seitens der

Anbieters motiviert ist Dies könnte etwa in Absprache und

Zusammenwirken mit Alzheimer-Angehörigenverbänden geschehen,

deren Mitglieder schon in eigenem Interesse an einer aktiven Mitwirkung

und Unterstützung interessiert sein sollten.

Kasuistik Abb. 1

18

Verlaufsdokumentation des spontanen Ruhe-EEG; Abl. in 12wöchigem Abstand; Kurvenbeispiele vom Ableitebeginn von jeweils 9 s Dauer; visuell keine Unterschiede zwischen I (MMSE=18), II (MMSE=17) und III (MMSE=16); ab IV (MMSE=14) über V (MMSE=11) zu VI (MMSE=9) diskrete Zunahme desd Delta-Anteils Abb. 2

Ipsative Trend Assessment (ITA) Variablen und Scorierungstabelle

I 18 (MMSE)

II 17

III 16

IV 14

V 11

VI 9

19

Geboren am: 01.01.1940

Untersuchungs-ID: 01 06Abgeleitet am: 30.04.1998 03.08.1999 Sensitivität I Sensitivität II

um: 13:24:19 10:16:18 ∆ - Score ∆ - Score

O1 - Av 1,23 0,33 -4 -7O2 - Av 0,88 0,36 -4 -7

O1 - Av 3,70 2,75 -4 -4O2 - Av 3,75 3,00 -3 -3

(als Mittelwert aus 300 konsekutiven 2s - Segmenten)

AQL 3,85 4,06 -1 -2AQR 4,01 4,06 0 0

20% ) 5,68 5,70 0 0

F3 - Av 3,30 3,48 0 0F4 - Av 3,05 3,57 -1 -3O1 - Av 3,68 3,82 -1 -2O2 - Av 2,96 3,67 -2 -3

-20 -31

( NonA-Kriterium: 5. Delta-/Theta-Leist., Ln[ Wert( 3 - 7,5Hz ) x 100 ], µV2

∆ - Totalscore:

1. Alpha-Leistung, Ln[ Wert( 8 - 13Hz ) x 100 ], µV2

2. Baryzentrische Frequenz ( 2,5 - 15Hz )

3. Anteriorisierungsquotient AQ, Ln[ Wert x 100 ]

4. Anzahl der NonA-Segmente Ln[ Wert ]

Patienten-ID: 029-300498Patient: W., G.

Der quantitative Vergleich der im Abstand von ca. 14 Monaten abgeleiteten Ruhe-EEG (siehe dazu Abb. 1 mit Originalauschrieben aus der ersten Ableiteminute) zeigt eine deutliche Befundverschlechterung nahezu aller Variablen (Absenkung des globalen hirnelektrischen Organisationsniveaus), entsprechend einer testpsychologischen Verschlechterung des MMSE von 18 auf 9.

Abb.3

Verlauf der ITA-Gesamtdifferenz-Scores, bezogen auf das Ausgangs-EEG

20

IvsII IvsIII IvsIV IvsV IvsVI

Pat. W. G., 58 Jahre, m. I: 29.04.1998 II: 30.07.1998III: 29.10.1998IV: 28.01.1999 V: 22.04.1999VI: 03.08.1999

-1

-3

-6

-13

-1

-3

-10

-15

-21

-25

-20

-15

-10

-5

0

Sens. ISens. II

QUEIDA -Totalscore Verlauf

I vs II I vs III I vs IV I vs V I vs VI

Epikrise Pat. W. G.

6 Verlaufsuntersuchungen in fixen 3-Monatsintervallen zeigen einen stetigen

elektronenzephalographischen Verschlechterungstrend, dem ein ebensolcher des

kognitiven Leistungsniveaus (MMSE) entspricht.

Wenn sich ITA als geeigneter Indikator des Alzheimerschen

Neuronenschwunds erweist, bleibt noch die entscheidende Frage offen,

ob sich das Verfahren auch für ein Massenscreening eignet. Es darf

keinesfalls verschwiegen werden, daß die mehrkanalige Messung über

wenigstens 10 min hinweg artefaktanfällig ist und daher vom Personal

viel Expertise und Konzentration verlangt. Der Zeitaufwand liegt pro

Ableitung bei etwa einer Stunde. Da zu gewärtigen ist, daß das Interesse

am ITA-EEG mit der Auflistung der einzuhaltenden Kautelen abflaut,

kann fürs erste eine erheblich vereinfachte, den an ein Massenscreening

zu stellenden Anforderungen genügende Variante (als „ITA-light“)

hilfreich sein. So wäre eine Beschränkung auf die Baryzentrischen Frequenz (BF), also des Frequenzmedians des Power-Spektrums

denkbar. Dieser bereits anfangs der 70er Jahre für neurologische

Verlaufsfragestellungen als aussagekräftig propagierte geometrische

Deskriptor verhielt sich in allen bisherigen Analysen gleichsinnig zur

Änderungsrichtung der Totalscores. Der technische Aufwand wie auch

die Artefaktanfälligkeit ließen sich so entscheidend reduzieren, reicht

doch hierfür ein symmetrisch gesetztes Elektrodenpaar bei 1 minütiger

EEG MMSE I 18 II 17 III 16 IV 14 V 11 VI 9

21

Ableitezeit. Überdies können Filterung sowie visuelle

Artefakteliminierung entfallen, wenn man die langsamen Frequenzen

unterhalb von 2.5 Hz als Bereich der Bewegung-, Schwitz- und

Pulsartefakte und die raschen Frequenzen oberhalb von 15 Hz als

Bereich der Muskelpotentiale und Sedativaeffekte von der

Variablenberechnung ausschließt.

Das die EEG- Information natürlich viel besser ausschöpfende ITA-

Programm könnte zum Einsatz kommen, wenn sich beim Grobscreening

ein Anhalt für einen in Gang gekommenen Neuronenuntergang ergeben

hat oder wenn es um wissenschaftliche Fragen geht, etwa im Hinblick

auf den Erfolg präventiver oder neuroprotektiven Maßnahmen.

Literatur 1) Aizenstein RC, Cochran J, Saxton J et al. Functional neuroimaging indicators of successful executive control in the oldest old Neuroimage 289 (2005) 881-889 2) Azari NP, Nickel J, Wunderlich G et al. Neuronal correlates of religious experience. Eur J Neurosci 13 (2001) 1669-1652 3) Bartels A, Zeki S. The neuronal correlates of romantic love. Neuroreport 11(2002) 3829-3834 4) Bartels A, Zeki S The neuronal correlates of maternal and romantic love Neuroimage 21 (2004) 1155-1166 5) Bente D. Elektroenzephaographische Gesichtspunkte zur Klassifikation neuro- und thymoleptischer Pharmaka Med exp 5 (1961) 337-346 6) Bente D Electroencephalographie und psychiatrische Pharmakotherapie p 75-99). In: Anthropologische und naturwissenschaftlich-klinische Grundprobleme der Pharmakotherapie. Achelis JD, v.Ditfurth H (eds), Thieme, Stuttgart 1963 7) Bente D Die Insuffizienz des Vigilitätstonus Habil.-Schrift, Univ. Erlangen 1964

22

8) Bente D Vigilanz, dissoziative Vigilanzverschiebung und Insuffizienz des Vigilitätstonus (p 13-18). In: Begleitwirkungen und Misserfolge der psychiatrischen Pharmakotherapie, Kranz H, Heinrich K (eds) Thieme, Stuttgart 1964 9) Bente D Elektroenzephalographische Vigilanzbestimmungen: Methoden und Beispiele Z EEG-EMG 15 (1984) 173-179 10) Bente D, Engelmeier M-P, Heinrich K et al. Psychische Grundaktivität und cerbrale Gesamtfunktion („Vigilance“-HEAD) Nervenarzt 34 (1963) 426-430 11) Bernheimer H. Birkmeyer W, Hornykiewcz O et al Brain dopamine and the syndrome of Parkinson and Huntington J Neurol Sci 20 (1973) 415-455 12) Beyreuther K, Multhaupt G, Masters CL Molecular biology and pathology of Alzheimer’s disease (p. 61-73). In: Neuronal Cell Death and Repair. Cuello AC (ed), Elsevier, Amsterdam 1993 13) Braak H, Braak E Neuropathological staging of Alzheimer-related changes Acta Neuropath 82 (1991) 239-259 14) Braak H, Braak E Staging of Alzheimer disease-related neurofibrillary tangles Neurobiol of Aging 16 (1995) 271-284 15) Bradley KM, Bydder. GM, Budge MM et al. Serial brain MRI at 3-6 months intervals as a surrogate maker for Alzheimer’s disease Br J Radiol 75 (2002) 506-513 16) Creutzfeld O Some problems of cortical organization in the light of ideas of the classical „Hirnpathologie“ and the modern neurophysiology. An essay (p 217-226). In: Cerebral Localization. An Otfrid Foerster Symposium. Zülch KJ, Creutzfeld O, Galbraith GC (eds) Springer Berlin etc. 1975 17) Desmurget M, Bonnetblanc F, Duffeau H Contrasting acute and slow-growing lesions: a new door to brain plasticity Brain 130 (2007) 898-914 18) Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria Lancet Neurol 6 (2007) 734-746 19) Duffy FH Brain electrical activity mapping: clinical applications Psychiat Res 29 (1989) 379-382 20) Duffy FH, Mc Anulty GB, Albert MS The pattern of age-related differences in electrophysiological activity of healthy males and females Neurobiol Aging 14 (1993) 73-84 21) Fell J Classification of mental states with nonlinear deterministic and stochastic EEG measures: a combined strategy Acta Neurobiol Exp 60 (2000) 87-109 22) Finger S Lesion momentum and behaviour (p. 135-169). In: Finger S (ed) Recovery from Brain Damage: Research and Theory, Plenum New York 1998:

23

23) Finger S. Stein D Brain Damage and Recovery: Research and Clinical Perspectives Acad Press, Orlando, FL 1982 24) Fodor J. The Modularity of Mind MIT Press Cambridge. MA 1983 25) Fox NC, Scahill RI, Crum WR et al. Correlation between rates of brain atrophy and cognitive decline in AD Neurology 52 (1999) 1687-1689 26) Fox NC, Cousens S, Scahill R et al. Using serial registered nuclear magnetic resonance imaging to measure disease progression in Alzheimer’s disease: power calculation and estimates of sample size to detect treatment effects Arch Neurol 57 (2000) 339-344 27) Fox NC, Crumb WR. Scahill R et al. Imaging of onset and progression in Alzheimer’s disease with voxel-compression mapping of serial magnetic resonance images Lancet 358 (2001) 201-205 28) Fox NC, Schott JM, Scahill RI Measuring progression in Alzheimer’s disease using serial MRI: 4DMRI (p.61-74) In: The Living Brain, Hyman B, Demonet JF, Christen Y (eds.), Springer, Berlin-Heidelberg-New York 2004 29) Freeman WJ Mass Action the Nervous System Acad Press, New York 1975 30) Freeman WJ, Skarda Ch Mind/Brain Science. Neuroscience on philosophy of mind. In: John Searle and His Critics, LePore E, Gulick R (eds) Cambridge. Blackwell 1991 31) Gasser T, Bächer P, Steinberg H Test-retest reliability of spectral parameters of the EEG EEG Clin Neurophysiol. 60 (1985) 312-319 32) Giaquinto S, Nolfe G The EEG in the normal elderly: a contribution to the integration of aging and dementia EEG Clin Neurophysiol 63 (1985) 540-546 33) Godbolt AK, Cipolotti L, Watt et al. The natural history of Alzheimer disease Arch Neurol 61 (2004) 1743-1748 34) Goldstein K The modification of behaviour consequent to cerebral lesions (p 586-610) Psychiat Quart 10 (1936) 586-610 35) Goldstein K The two ways of adjustment of the organism to cerebral defects J Mt Sinai Hosp 9 (1942) 4-16 36) Goldstein L. Is a man a man? (or: is an EEG, an EEG?). Some remarks on the homogeneity of “normal” subjects Pharmakopsychiat. 12 (1979) 74-82 37) Gomez-Isla T, Price TL, McKeel DW et al. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occur in very mild Alzheimer’s disease. J Neurosci 16 (1996) 4491-4500

24

38) Gomez-Isla T, Holister R, West H et al. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease Ann Neurol 41 (1997) 17-24 39) Green J, Reilly, Hazelwood C Observation of the electroencephalogram in seven centenarians Clin EEG 17 (1988) 146-151 40) Haken H What can synergetics contribute to the understanding of brain functioning? In: Analysis of Neurophysiological Brain Functioning. Uhl C (ed), Springer, Berlin etc. 1999 41) Hubbard O, Sunde D, Goldensohn ES The EEG in centenerians EEG Clin Neurophysiol 40 (1976) 407-417 42) Hubbard BM, Anderssen JM A quantitative study of cerebral atrophy in old age and in senile dementia. J Neurol Sci 50 (1989) 135-145 43) Hyman BT The Living Brain and Alzheimer’s Disease (p. 25-30) In: The Living Brain and Alzheimer’s Disease, Hyman BT, Demonet JF, Christen Y (eds.) Springer- Berlin-Heidelberg-New York 2004 44) Jack CR Jr. Validating MRI measures of disease stage and progression in Alzheimer’s disease (p. 75-83) In: The Living Brain and Alzheimer’s Disease, Hyman BT, Demonet JF, Christen Y (eds.) Springer Berlin-Heidelberg-New York 2004 45) Jackson J H On affections of speech from disease of the brain Brain 12 (1879) 323-356 46) Jeong J, Gore JC, Peterson BS Detecting determinism in short time series with an application to the analysis of stationary EEG recording Biol Cybern 86 (2002) 335-342 47) Katz RI, Horowitz GR Electroencephalogram in the septuagenarian: studies in a normal geriatric population J Amer Geriat Soc 3 (1982) 273-275 48) Knopman DS The initial recognition and diagnosis of dementia Am J Med 104 (1998) 2S-12S 49) Koyama K, Hirasawa H, Okubo Y et al. Quantitative EEG correlates of normal aging in the elderly Clin EEG 28 (1997) 160-165 50) Künkel H Elektroenzephalographie und Psychiatrie (p 115-196). In: Psychiatrie der Gegenwart, Bd, I Kisker KP, Meyer JE, Müller C et al. (eds) Springer, Berlin etc. 1980 51) Lairy GC The Normal EEG Throughout Life (p 543 cf), Vol 6. In: Handbook of Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, Elsevier, Amsterdam 1976 52) Linn RT, Wolf PA, Bachman DL et al.

25

The „preclinical phase“ of probable Alzheimer’s disease: a 18 years prospective study of the Framington cohort Arch Neurol 52 (1995) 485-490 53) Lopes da Silva FH Neural mechanisms underlying brain waves: from neural membranes to networks EEG Clin Neurophysiol 79 (1991) 81-93 54) Lynch J, Paskewitz DA, Orne MT Intersession stability of human alpha rhythm densities EEG Clin Neurophysiol 36 (1974) 538-540 55) Mayeux R (Editorial) Finding the beginning or predicting the future Arch Neurol 67 (2000) 783-784 56) v. Monakow C Die Lokalisation im Grosshirn und der Abbau der Funktion durch kortikale Herde. Bergmann, Wiesbaden 1914 57) Morrison JH, Hof PR Life and death of neurons in the aging brain Science 278 (1997) 412-419 58) Nestor PJ, Scheltens P, Hodges JR Advances in the early detection of Alzheimer’s disease Nature Rev Neurosci 5 (2004) S34-S41 59) Niedermeyer E The EEG in old age (p 255-261). In: Elektroencephalography: basic principles, clinical applications, and related fields. Niedermeyer E, Lopes da Silva FH (eds) Urban & Schwartzenberg, Baltimore etc. 1981 60) Nunez P Neocortical Dynamics and Human EEG-Rhythms Oxford Univ. Press, New York 1995 61) Nunez P Toward a quantitative description of large-scale neocortical dynamic function and EEG Behav Brain Sci 23 (2000) 371-437 62) Ohm TG, Müller H, Braak H et al. Close-meshed prevalence rates of different stages of a tool to uncover the ….. of Alzheimer’s disease related neurofibrillary changes Neurosci 64 (1995) 209-212 63) Oken BS, Kaye JA Electrophysiologic function in the healthy extreme old Neurology 42 (1992) 519-529 64) Pakkenberg B, Pelving D, Marner L et al. Aging and the human cortex Exp. Geronto 38 (2003) 95-99 65) Röschke J, Basar W The EEG is not a simple noise: strange attractors in intracranial structures (p 203-216). In: Dynamics of Sensory and cognitive Processing by the Brain.Vol 1, Basar E, Bullock TH (eds) Springer, Berlin etc. 1988 66) Salinsky MC. Oken BS, Morehead L Test-retest reliability in EEG frequency analysis EEG Clin Neurophysiol 79 (1991) 382-392

26

67) Santamaria J, Chiappa KH The EEG of Drowsiness Demos, New York 1987 68) Scahill RI, Frost C, Jenkins R et al. A longitudinal study of brain volume changes in normal aging serial registered magnetic resonance imaging Arch Neurol 60 (20039 989-994 69) Schmitt FA, Davis DG, Wekstein DR „Preclinical“ AD revisted Neurology 55 (2000) 370-376 70) Schott J, Simon JE, Whitwell JL et al. Global brain atrophy as a surrogate marker of progress in Alzheimer’s disease: a one year, prospective, longitudinal MRI study using the brain boundary shift integral. Neurology 60 (2003) Suppl. 1:A 161 71) Smith CD, Chebrolu H, Wekstein DR Brain structural alterations before mild cognitive impairment Neurology 68 (2007) 1268-1278 72) Soong A, Stuart C Evidence of chaotic dynamics underlying the human alpha-rhythm electroencephalogram Biol Cyber 62 (1989) 55-62 73) Stassen H Computerized recognition of persons by EEG spectral pattern EEG Clin Neurophysiol. 49 (1980) 190-194 74) Terry RD, DeTheresa R, Hansen LA Neocortical cell counts in normal human adult aging Ann Neurol 21 (1987) 530-539 75) Thompson PM, Hayshi KM, de Zubicaray G et al. Dynamic mapping of Alzheimer’s disease (p. 87-112) In: The Living Brain and Alzheimer’s Disease. Hyman BT. Demonet JF, Christen Y (eds.) Springer Berlin-Heidelberg-New York. 2004 76) Tolonen U, Ahonen A, Sulg IA et al. Serial measurement of quantitative EEG and cerebral blood flow and circulation time after brain infarction Acta neurol scand 63 (1983) 145-155 77) Torres F, Faoro, Loewenson R et al. The electroencephalogram of elderly subjects revisted EEG Clin Neurophysiol 56 (1983) 381-389 78) Ulrich G Psychiatrische Elektroenzephalographie G. Fischer, Jena 1994 79) Ulrich G QUEIDA :Quantitative Electroencephalographic Ipsative Difference Assessment. Books on Demand, Hamburg 2001 80) Ulrich G, Frick K A new quantitative approach to the assessment of stages of vigilance as defined by spatiotemporal EEG-patterns Percept Mot Skills 62 (1986) 567-576

27

81) Ulrich G, Frick K, Lewinsky M Lithium and the theoretical concept of „dynamic restriction“: a comparison of the effects on different levels of quantitative EEG analysis Lithium 4 (1993) 33-44 82) Uttal W R The New Phrenology. The Limits of Localizing Cognitive Processes in the Brain Bradford MIT Cambridge, MA 2001 83) van Dis H, Corner M, Dapper R et al. Individual differences in the human electroencephalogram during quiet wakefulness EEG Clin Neurophysiol. 47 (1979) 87-94 84) Weinberger DR, McClure RK Neurtoxicity, neuroplasticity and magnetic resonance imaging morphometry; what is happening in the schizophrenic brain? Arch Gen Psychiat 59 (2002) 553-558 85) West MJ, Coleman PD, Flood DG et al. Differences in the pattern of hippocampal loss in normal aging and Alzheimer’s disease Lancet 344 (1994) 769-772