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Status Quo: Regulativer Rahmen

Phagen-Anwendungen in

Deutschland und der EU

Sibylle Matz

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Arzneimittelentwicklung und Arzneimittelzulassung

„Regulatorischer Rahmen“ + wissenschaftliche Anforderungen: Gemäß Arzneimittelgesetz: Gewährleistung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel; dies ist zu belegen anhand der Vorgaben der:

EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMA)-Homepage • Human regulatory:

Research and development:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_001768.jsp&mid=WC0b01ac0580b18a3a

Scientific Advice

Clinical trials

Scientific Guidelines:

o Quality (pharmazeutische Qualität)

o Non-clinical (Präklinische Untersuchungen) and

o Clinical efficacy and safety (Anti-infectives) …..

Marketing authorisation …

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Regulatorische Aspekte für die Phagen-Anwendung

• Neue Produktklasse – keine spezifischen Guidelines vorhanden

• EMA-Workshop zum therapeutischen Einsatz von Bakteriophagen (2015), alle Beiträge unter:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/events/2015/05/event_detail_001155.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3

• Relevante Guidelines für Bio(techno)logische Produkte zum Beleg der QUALITÄT:

Clinical Trial: EMA/CHMP/BWP/534898/2008 rev. 1

Für die Zulassung: ICH Q5C; Q5D; Q6B

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Anforderungen an die QUALITÄT – Vorüberlegungen

• Herstellungserlaubnis (GMP-Herstellung)

• Herstellungsprozess – konsistente Qualität (Process = Product)

• Phagenpräparationen – mehrere Stämme?

für JEDEN Stamm:

Individuelle Charakterisierung, Identifikation, Quantifkation

Qualität der Phagen und Bakterien (Wirte)

• Variationen/Flexibilität in der Zusammensetzung des Produktes vorgesehen? “Moving target!”

• Stabilität?

• Applikationsform?

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QUALITÄTSPROFIL Phagen

• Identität: Gesamtgenomsequenzierung, Genotyp, Morphotyp, Wirtsspektrum

• Reinheit/Verunreinigungen, z.B. Abwesenheit von Fremdphagen, von Genen (notwendig für Lysogenie), von Virulenzfaktoren (z.B. Toxingene)

• Biologische Aktivität: PFU (plaque forming units), EOP (efficacy of plating)

• Gehalt

• Genetische Stabilität

• Bioburden/Sterilität

• Gehalt an Endotoxinen (limit!), Host cell DNA/Proteinen …

UND:

Wirtsbakterien: Gesamtgenomsequenzierung, Abwesenheit von lysogenen Phagen, Antibiotika-Resistenzgenen, 16s rDNA, Genotypisierung

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Anforderungen an die PRÄKLINIK und KLINIK

Bisher keine Leitlinie für die Phagentherapie, darum

Guideline „ Evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections” CPMP/EWP/558/95 rev 2 • “The Guideline is relevant to the development of antibacterial agents that

have a direct action on bacteria resulting in inhibition of growth and replication, with or without a rapid bactericidal effect … “

auch wenn

• “The Guideline does not address … Bacteriophages proposed to treat infections …”

aber anwendbar:

4.1.1. Non-clinical assessment of anti-bacterial activity

und auch bestimmte Aspekte für die klinischen Anforderungen

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Anforderungen an die PRÄKLINIK (NON-CLINICAL)

• Immer in Abhängigkeit von der konkreten Applikation (Pharmaceutical form and route of administration)

• Empfohlen werden:

zur Toxikologie:

Es sollte eine pivotale 2- 4 Wochen-Studie zur Toxizität durchgeführt werden, je nach route of administration können/sollten hier auch Endpunkte zur safety pharmacology (z.B. Respirationstrakt) und/oder zur lokalen Toleranz einbezogen werden.

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Anforderungen an die PRÄKLINIK (NON-CLINICAL)

• Empfohlen werden:

zur Pharmakologie:

- In-vitro-Empfindlichkeitsstudien in Anlehnung an die o.g. Guideline, 3-stellige Anzahl an klinischen Isolaten aus vielen unterschiedlichen Regionen Deutschlands und Europas. Es soll gezeigt werden, dass das ausgewählte Phagenpräparat ein möglichst breites Spektrum an relevanten Erregern erfasst.

- Messung von in-vitro Bindungsaffinitäten: Es gibt fertige Test-Kits mit einem Panel von Rezeptoren, Enzymen, Ionenkanälen.

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Anforderungen an die PRÄKLINIK – zu beachten:

In Abstimmung mit anderen EU-Behörden werden nicht erwartet:

• „Safety pharmacology“ generell (aber z.B. Parameter zum Respirationstrakt bei inhalativer Anwendung)

• Subchronische und chronische Toxizität (3 und/oder 6 Monate)

• Genotoxizität und Kanzerogenität

• Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

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Dringende Empfehlung: Scientific Advice

Scientific Advice / Wissenschaftliche Beratung:

Während der Entwicklung und vor Antragstellung

zu Fragen der pharmazeutischen Qualität

zur Planung präklinischer und klinischer Studien

und auch zu regulatorischen Fragen

• BfArM: https://www.bfarm.de/DE/BfArM/OrganisationAufgaben/Beratungsverfahren/WissBeratung/_node.html

• BfArM Innovationsbüro:

Kick-off Meetings in sehr früher Phase der Forschung: https://www.bfarm.de/DE/BfArM/OrganisationAufgaben/Beratungsverfahren/Innovationsbuero/_node.html

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Dringende Empfehlung: Scientific Advice

• BfArM-Kooperationsvertrag mit dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF): Beratung in translationaler Phase zu Fragen der pharmazeutischen

Qualität, Planung präklinischer und klinischer Studien, aber auch zu regulatorischen Fragen, sodass in frühester Entwicklungsphase die Forschung zu neuen Antiinfektiva zielgerichteter und effektiver erfolgen kann.

Kick-off Meetings oder Scientific Advice, Details dazu unter: http://www.dzif.de/fileadmin/user_upload_dzif/Infrastruktur/Produktentwicklung/DZIF_KO_und_SA_Prozess_deu.pdf

• BMBF-Bekanntmachung (09/2016): Richtlinie zur Förderung von

Diagnostika und neuartigen Therapien zur Behandlung bakterieller Infektionen (explizit auch „Bakteriophagen oder phagenbasierte Wirkstoffe“)

Siehe: https://www.bmbf.de/foerderungen/bekanntmachung-1255.html

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Dringende Empfehlung: Scientific Advice

• Scientific Advice bei der EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000049.jsp&mid=WC0b01ac05800229b9

• Ggf. später auf dem Weg zur Zulassung:

PRIME (PRIORITY MEDICINES)-Verfahren: a scheme launched by the

EMA (02/2016) to enhance support for the development of medicines that target an unmet medical need (enhanced interaction and early dialogue with developers of promising medicines, to optimise development plans and speed up evaluation so these medicines can reach patients earlier with the following key benefits for applicants; siehe unter:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/ge

neral_content_000660.jsp&mid=WC0b01ac05809f8439

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Dringende Empfehlung: Scientific Advice

• BfArM-Mitarbeit (2 members) in der Infectious Diseases Working Party (IDWP) bei der EMA, die vor allem: das Komitee für Humanarzneimittel der EMA (CHMP) zu speziellen

Fragestellungen zu Antiinfektiva und der Infektiologie berät, an Scientific Advice-Verfahren zu Antiinfektiva beteiligt ist und Leitlinien für die Entwicklung (und Bewertung) von Antiinfektiva

erstellt und aktualisiert.

• Fachliche Expertise im Fachgebiet 32 (Zulassung Infektiologie), Fachgebiet 35 (Pharmazeutische Biotechnologie) und Fachgebiet 61 (Klinische Prüfung)

• Und daneben Mitarbeit in vielen anderen nationalen, europäischen und internationalen Gremien und bewusst auch hier im NFP!

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn Ansprechpartnerin: Sibylle Matz Leiterin des Fachgebietes 32 „Infektiologie/Dermatologie/Allergologie" Sibylle.Matz@bfarm.de www.bfarm.de Tel. +49 (0)228 99 307-3355