Stefan Kuchen und Michael Seitz€¢Allgemeininternistisch bland, Episkleritis links, Skleromalazie...

Komplexe Fälle – Berner Immunologie-Tag 2014

Stefan Kuchen und Michael Seitz

16. Berner Immunologie-Tag 2014 / Komplexe Fälle / Michael Seitz und Stefan Kuchen 2

Universitätsklinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie

Fall 1 F.S., m; 27.5.35 Anamnese

• Patient mit metabolischem Syndrom (inkl. insulinpfl. D.m.)

• Seit Mai 2013 starke Ohrenschmerzen rechts mit eitrigem Sekret

• 23.8.2013 Mastoidektomie und Paukenröhrchen-Einlage rechts

• Intraoperativer Nachweis von Candida albicans + Hautflora

• Beginn Diflucan 400mg/die; zusätzlich Augmentin p.o. für 10 Tage

• Im Verlauf progrediente Schmerzen

• MRI 27.09.2013 entzündlich knöcherner Befall von Clivus und

Atlas

• 08.10.2013 erneute explorative Mastoidektomie und Revision

rechts mit Entnahme mikrobiologischer Proben ohne neuen

richtungsweisenden Befund

2



Weiterer Verlauf

• 11/2013 erneute Schmerz-Exazerbation und neu Schmerzen in

der HWS beim Drehen des Kopfes nach rechts

• MRI-Schädel vom 26.11.2013 → Zunahme der entzündlichen

Herde im Clivus/Tuberculum jugulare, HWK1 und

Atlantodentalgelenk rechts. Neu entzündliche RF prävertebral und

Enhancement in der Atlasschlinge der re. Arteria vertebralis

• CT 11/13: ausgeprägte knöcherne Destruktion an der

Schädelbasis, ossäre Destruktion des re. Atlantodental-Gelenkes

3



Bildgebung MR/CT Schädel 2013/14

RIA Klinik für Rheumatologie und

Klinische Immunologie/Allergologie



Bildgebung MR/CT Schädel 2013/14





Wie weiter ?

• 06.01.2014 transorale Biopsie des HWK1 ohne Pilznachweis,

Wachstum von Atemwegsflora (DD Kontamination Stichkanal)

6

HE, 100x

Plasmazellen

HE, 200x



Histopathologische Diagnose

• ausgeprägte plasmazelluläre Osteomyelitis mit ausgeprägter

Markfibrose

• Zuweisung RIA zur weiteren Therapie

9



Probleme

1) progredienter entzündlich destruktiver knöcherner

Prozess an oberer HWS und Schädelbasis

2) opiatbedürftige invalidisierende HWS - und

Kopfschmerzen

3) schwer einstellbarer insulinpflichtiger Diabetes

10



Klinischer Befund am 30.01.2014

• Adipositas (92kg bei 175cm)

• Cardiovaskulär unauffällig

• Druckdolente und geschwollene Glandula parotis bds.

• Neurostatus OE unauffällig bis auf residuelle Hemisymptomatik rechts

nach CVI li. 2004

• Massiv zu 2/3 allseitig schmerzhaft limitierte HWS

• Noch liegender Op-Faden an Rachenhinterwand nach transoraler C1

Biopsie

• Hyperkeratotische Hauteffloreszenzen, rötlich und nicht juckend an bd.

OS, keine Hautvaskulitis

• Keine Artikulo-oder Tenosynovitiden



Labor am 30.01.2014

• BSR 17mm, CRP 45 mg/dl

• Diskrete Proteinurie von 0.2g/L, Sediment unauffällig

• Kreatinin 105 µmol/L

• HbA1c 7.3%

• Serumelpho unauffällig

• Hämatologie unauffällig

• ANCAs negativ, C3+C4 im Normbereich

• Anti-HBc positiv mit 9.7, IgM negativ, HBs-Ag negativ, anti-HBs

positiv

• Hepatitis C negativ

• Was noch bestimmen ?

• IgG4 im Serum mit 1.39 g/L an der obersten Norm

IgG4, 200x



Weiterer Verlauf seit dem 30.01.2014

• Umstellung der Analgesie auf Palexia 2x200mg

• Wenig effizient, daher ab dem 18.2.2014 Opiatwechsel auf Targin®

(Oxycodon + Naloxon) 10/5 mg 1-0-1

• am 18.02.14 i.v. Aclasta 5mg

• Am 20.02.2014 und am 06.03.2014 jeweils 1g Rituximab/Mabthera

• Danach rasche massive Schmerzreduktion in der HWS und rechten

Gesichtshälfte; am 6.3.14 , HWS-Beweglichkeit nur noch zu 1/3

eingeschränkt

• Vorerst keine Steroide wegen schlecht einstellbarem Diabetes

• Ambulante Nachkontrolle am 28.03.2014

• Schmerzen zu 2/3 , HWS-Beweglichkeit zu 50% ↑, Stop der NSA

wegen progredienter Niereninsuffizienz und Proteinurie

(tubulointerstitielle Nephritis ?), IgG4 0.93 g/l, Reduktion des

Targins auf 5/2.5mg 1-0-1



Weiterer Verlauf am 26.5.2014

• VAS 0-2

• HWS-Beweglichkeit noch für Rotation zu 50% eingeschränkt

• CRP 12, BSR 16 mm, Rest unauffällig, Ig im Normbereich, Urin

bland, Kreatinin normalisiert

• CT und MRI-HWS Verlauf



Bildgebungs-Kontrolle der HWS am

19.6.2014

• Im MRI etwas rückläufige ossäre Entzündung

• Destruktion des atlanto-dentalen und des atlanto-okkipitalen

Gelenkes rechts



Bildgebungs-Kontrolle der HWS am

19.6.2014





Verlaufsbeurteilung am 14.7.14 + 14.10.14

• Seit 2 Wochen wieder vermehrt rechtsseitige Kopf-und Nackenschmerzen

(VAS = 4-5), keine B-Symptome

• Druckschmerz Mastoid re.

• HWS weiterhin indolent allseitig 1/3 bewegungseingeschränkt

• Keine Schwellung zervikaler LK, keine Sialadenitis

• BSR 14 mm, CRP 19 mg/L, Hb 12.6 g/L, Leuc 8.5 G/L mit leichter

Eosinophilie 0.61, Urinstatus bland, Kreatinin 98, ALAT 12, AP 62, IgG4-

Subklasse 0.66 g/L

• B-Zell-Immunphänotypisierung: 4 B-Zellen/µl, 99% ‘switched memory B-cells’

• Erneut 1g Rituximab am 11.8.08 und wieder rasches Ansprechen

• Klinisch beschwerdefrei bis Mitte 10/14, allerdings CRP steigend auf 42 mg/L

bei in etwa gleichbleibendem MRI-Befund an Schädelbasis

• Zusätzlich Einsatz von Azathioprin



IgG 4 – assoziierte Erkrankung

Neue fibroinflammatorische Erkrankung mit tumorartigen

multiplen Organmanifestationen

Erste Berichte aus Japan 2003 (bei 6% von Patienten mit

chronischer Autoimmun-Pankreatitis)

lymphoplasmazelluläre Gewebeinfiltration mit IgG4-

positiven Plasmazellen

Chronische Fibrose

Wachsende Zahl von Fallberichten von Patienten mit sehr

heterogenen Organmanifestationen



‚Hyper-IgG4-Syndrom‘ Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551

20



Hereterogene Organmanifestationen

Yamamoto M et al, Nat Rev

Rheumatol 2014; 10:148-59

Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol

2013; 72:151-62.

Überlappung

mit Sjögren

möglich !



Diagnosealgorithmus bei IgG4-

assoziierter Erkrankung Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.

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‚IgG4-related

disease‘

Pathogenesis Stone JH et al.

N Engl J Med

2012;366:539-551

23



RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie Stone JH et al. N Engl J Med 2012;366:539-551



Van der Neut Kolfschoten et al. , Science 2007; 317: 1554-57

Under physiologic conditions 50% of all IgG4 Abs are functionally monovalent

→ loss of the ability to crosslink antigen and to form ICs, which could induce

apoptosis in peripheral B-cells and plasma cells → loss of peripheral B-cell

tolerance



Offene immunologische Fragen

Kann monovalentes IgG4 in sicheren klinischen Fällen

nachgewiesen werden → findet ein Bruch der

peripheren B-Zell-Toleranz durch IgG4 überhaupt in

vivo statt ?

Ist IgG4 ↑ lediglich ein Gegenregulator einer

chronischen antigen – oder autoantigen getriebenen

Immunreaktion? → ist IgG4 ↑ nur ein sekundäres

Immunphänomen ?



Klinische Herausforderungen

DD Herausforderung bei unklarer systemischer

Entzündung, Abgrenzung gegenüber GPA und EGPA,

Sjögren-Syndrom

Wie lange mit Steroiden behandeln und wann

steroidsparende Medikamente einsetzen (MTX, AZA,

MMF, CYC, andere) ?

Welches ist der therapeutische Nutzen eines

spezifischen ‘B-cell targeting’ (Rituximab, Belimumab)

bei früher und/oder fortgeschrittener Erkrankung ?



Fall 2 H.S., *3.12.36, w.

• Mitte 4/13 entzündlicher Pseudotumor orbital rechts →

entzündliche Systemerkrankung postuliert ohne nosologische

Zuordnung, Labor damals völlig bland

• Biopsie Bindehaut und Orbita, Abtragung Lidkantentumor links

• Nach Steroidpulsen Rückgang des Pseudotumors, aber

Orbitaschmerzen persistent; keine Uveitis, keine Retinitis; unter

Brufen und lokal PredForte-Tropfen allmähliches Abklingen der

lokalen Beschwerden bis 11/13

• CT-NNH 10/13 : unauffällig

• Beschwerdearmut bis 2/14, nie Allgemeinsymptome

• ab 3/14 Kopfschmerzen und rezid. Ohrmuschelentzündung bds.

und Augenentzündung links mit spontaner Regredienz nach 1-3

Wochen; seitdem 8 kg Gewichtsabnahme

• rezid. Harnwegsinfekte, sonst Anamnese unauffällig

• Zuweisung durch HA zur weiteren Abklärung und Therapie

28



Mögliche Pathomechanismen

29




30



Histopathologie Bindehaut Orbita/Tränendrüse

• Bindehaut Fornix Unterlid rechts:

geringgradige lymphzytäre Entzündung, keine IgG4+ Plasmaz.

• Oberlid Tränendrüse Konjunktiva tief:

Dichte, lympho-plasmazelluläre Entzündung kleiner Drüsenläpp-

chen, keine Vermehrung IgG4-prod.Plasmazellen; keine Granulome

Nachweis einer kleinen Arterie mit dichtem lympho-histiozytärem

perivaskulären Entzündungsinfiltrat; keine Granulome

Beurteilung: Drüsen-destruktive lympho-plasmazelluläre und

histiozytäre Entzündung i.R. einer Autoimmunerkrankung. Keine

beweisenden Veränderungen für eine GPA/Wegener-Erkrankung oder

IgG4-assoziierte Erkrankung

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H.S., *3.12.36, w.

Befunde am 27.5.2014

• Allgemeininternistisch bland, Episkleritis links, Skleromalazie

rechts, myogelotischer Nackenhartspann und Kopfrotation bds.

aktiv zu 2/3 eingeschränkt, passiv gegen weichen Wiederstand

aufdehnbar, Gelenke, Haut, enoral, Neurostatus unauffällig,

Kopfhaut inspektorisch und auf Berührung bland, unauffälliger

Gefäss-Status

• Saxon-Test 2.09; Schirmer-Test: re. 0mm, li. 5 mm

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Wie weiter abklären ?

• BSR 79 mm, CRP 10 mg/L

• Kreatinin 109, Urinstatus: Leukozyturie + Mikrohämaturie +

Bakteriurie, keine Proteinurie

• übrige Chemie normal

• Hämatologie: Thrombozytose 435 G/L, Rest unauffällig

• Eiweiss-Elpho: α1, α2, γ-Globulinerhöhung (19.2g/L), kein

Paraprotein

• Serologien ?

• ANA, RF, anti-ccP negativ; anti-SS-A und anti-SS-B negativ

• c-ANCA 1:1280, anti-PR3 62 U/L; p-ANCA negativ

• noch etwas ?

• IgG1 + IgG2 + IgG3 normal

• IgG4 stark erhöht mit 5.52 g/L (Norm bis 1.39 g/L)

• IgA und IgM normal, IgE und ECP normal

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GPA/ Wegener oder IgG4-assoziierte Erkrankung ?

Pro GPA

• Chondritis

• Episkleritis li., Skleromalazie rechts (Z.n.Skleritis)

• Hochtitrige PR3-spezifische c-ANCA

Pro IgG4

• Sialadenitis der Tränendrüse (MRI-Befund)

• Xerophthalmie und Xerostomie (chronische Sialadenitis)

• Erhöhte IgG4 – Serumspiegel

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• IgG4 ist auch bei aktiver EGPA/CSS und GPA/WG erhöht !

Vaglio A et al. Ann Rheum Dis 2012;71:390-393

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• IgG4 ist aktivitätsabhängig vor allem bei EGPA/CSS erhöht !

Vaglio A et al. Ann Rheum Dis 2012;71:390-393

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H.S., *3.12.36, w.

Therapie und weiterer Verlauf

• Unter 10mg MTX und intial 30mg Prednison/d., unter 5mg/d und

aktuell 0 mg Prednison ist die Patientin am 21.7. + 24.10.14

klinisch völlig beschwerdefrei, Labor bland und IgG4 auf 1.10 g/L

normalisiert

• Epikleritis links unter temporär topisch Tobradex® völlig

abgeklungen, keine Kopfschmerzen

• Sicca-Symptomatik unter Tränen-und Speichelersatz gut

kompensiert

• Nierenbiopsie 9/14 : Arteriosklerose

37



38

Ausgangslage

25-jährige schwangere Frau

Ab 6. Schwangerschaftsmonat: Belastungs-und bewegungsabhängige Knieschmerzen rechts Klassische Klinik einer medialen Meniskusläsion Extensionsdefizit von 30° Limitierte Gehfähigkeit

20. LJ: pilomyxoides Astrozytom WHO Grad II Mikrochirurgische Entfernung

24. LJ: Rezidiv des pilomyxoides Astrozytom WHO Grad II Mikrochirurgische Entfernung

Arthroskopie ?

Perioperative Antibiose ?



Ausgangslage

Komplikationslose Arthroskopie Knie rechts in der 28. SSW: Mediale Teilmeniskektomie und Plicaresektion Interventionsdauer: 20 Minuten Verzicht auf periinterventionelle Antibiose wegen Schwangerschaft

Impatiens noli-tangere

Gemeines Springkraut

Rühr-mich-nicht-an !

www.wikipedia.org



Konsilium 20 Tage nach Arthroskopie

Patientin liegt auf der Intensivpflegestation Intermittierend Pressoren- und Sauerstoff-bedürftig Vakuum-Verband Knie rechts und Sectio-Narbe

Universitätsklinik für Plastische Chirurgie

Lokalstatus Knie rechts 11 Tage nach Arthroskopie

Was ist hier passiert ?



Verlauf nach Arthroskopie im Überblick

Am Tag 1 nach Arthroskopie beginnende Wehen, im Verlauf nicht beherrschbar

Ab Tag 5 schmerzhafte Knierötung rechts, Fieber (38.5 C), Schüttelfrost, Anstieg der Entzündungswerte, Verdacht auf Amnioninfekt, Beginn Antibiose

Mehrere Re-Arthroskopien, Spühlungen und Weichteildebridéments Knie rechts bei eitriger Gonarthritis und nekrotisierender Fasziitis

Section Tag 7

Mehrere Wundrevisionen der Sectio-Narbe bei nekrotisierender Fasziitis

Eitrige Sekretion aus der Zentralvenenkathether-Einlagestelle



Verlauf Leukozyten und CRP

Leukoyzten (G/L)

Stabkernige Leukozyten (%)

Tag 0: Arthroskopie

Tag 7: Sectio

CRP

(mg/L)

Procalcitonin

Tag 10 11.26 ng/ml

Tag 19 2.64 ng/ml



Mikrobiologische Analysen

Synovialflüssigkeit Knie rechts 6 / 14

Blutkulturen 6/ 12 /16

Abstrich sämtlicher Amnionhäute 7

Peri-/intraartikukläre Biopsien Knie rechts 9 / 14

Vaginalabstrich 10 / 19

Abstrich präfaszialer Abszess Abdomen 13

Spitze Zentralvenenkatheter 16

Abstrich Abdominalwunde 17

Abstrich Nasopharynx 19

Abstrich Abdominalflüssigkeit 19

Tag (nach Arthroskopie)



Was liegt hier vor?

Mikrobiologische Untersuchungen negativ

Kein Ansprechen auf Antibiotika

1. Schwere lokale und systemische Entzündungsreaktionen ohne Erregernachweis

2. Alle lokalen Entzündungsreaktionen sind ausschliesslich Interventions-assoziiert

Fehlen von Interventions-fernen Manifestationen und Organbeteiligungen

Schwerste serielle Interventions-induzierte sterile Entzündungsreaktion mit Pseudosepsis

PATHERGIE



Verlauf unter Immunsuppression

Leukoyzten (G/L)

Stabkernige Leukozyten (%)

Solu-Medrol®-Pulse (250 mg)



Verlauf unter Immunsuppression

Tag 0: Arthroskopie

Tag 7: Sectio

Solu-Medrol®-Pulse (250 mg)

Thromboyzten (G/L)

Klinischer Verlauf

Innerte Wundverhältnisse (fehlende Granulation)

- am ehesten infolge verzögerter anaboler nach langer kataboler Stoffwechsellage



Pathergie-Bereitschaft

Mikrochirurgische Entfernung eines pilomyxoiden Astrozytoms WHO Grad II paratrigonal rechts im 20 LJ




Tag prä-/post- interventionell

Leuk (G/L) CRP (mg/L)

-6

-1

0

1

6

7

8

8

14.3

-

24.6

25.6

18.9

-

<3

-

-

-

104

175

123







-6

-1

0

1

6

7

8

8

14.3

-

24.6

25.6

18.9

-

<3

-

-

-

104

175

123




Grunderkrankung?

M. Behçet Pyoderma gangraenosum Neutrophile Dermatosen

Pathergie assoziiert mit

Histologisch gesichertes Erythema nodosum seit der Jugend



Morbus Behçet?



Morbus Behçet?

Morbus Behçet: Klassifikationskriterien

(International Study Group for Behçet’s Disease, Lancet 1990)



Morbus Behçet?

Dilsen N, Konice A, Aral O: Our diagnostic criteria for Behçets disease: An overview. In: Lehner T, Barnes CG. Editors, Recent advances in Behçet’s disease. London: Royal Society of medicine Service: International Congress and Symposium Series 103; 1986:177-180

Dilsen N, Konice A, Aral O: Our diagnostic criteria of Behçets disease. In: Hamza M (ed) Behçet’s disease: Proceedings of the third Mediterranean Congress of Rheumatology 1986, pp 11-15



Morbus Behçet?



Eine nächste Herausforderung

Inkompletter Abort in der 11. SSW

Misoprostol-Gabe ohne Erfolg

Notwendigkeit zur Aspirations-Curretage



-1

0

1

11.2

-

7.2

6

-

7



Take Home Messages

Entzündung ≠ Infekt

SIRS ≠ Sepsis

Akute sterile und nicht-sterile Entzündungsreaktionen unterscheiden sich nur durch den Nachweis resp. das Fehlen von Pathogenen

Bei mehrfach fehlendem Pathogen-Nachweis und inadäquatem Ansprechen auf eine adäquate antibiotische Therapie an sterile Entzündung denken

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