Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der Langzeitbehandlung ... · Martin Griesshammer Klinik für...

Martin Griesshammer

Klinik für Hämatolgie, Onkologie

Hämostaseologie und Palliativmedizin

DGHO Hamburg

11.10.2014

Johannes Wesling Klinikum

Minden

Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der

Langzeitbehandlung der Myelofibrose

Wirksame JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher

Targetspezifität und Wirksamkeit

JAK-Inhibitor Adressiertes

Target

Ansprechen auf

Milz MF Symptome Anämie

Phase III

Studien

Ruxolitinib JAK1, JAK2 ++ ++ - ++

SAR302503

(Fedratinib)

JAK2 > JAK1

FLT3

++ ++ - +

CYT 387

(Momelotinib)

JAK1,2,3, TYK2,

JNK1, CDK2

++ ++ + +

Pacritinib

(SB1518)

JAK2, TYK2, FLT3

++ +(+) - -

Andere JAK-Inhibitoren: LY2784544, BMS-911543…….

Zulassung Ruxolitinib

(JakaviR) 08/2012

Zulassung für:

Patienten mit primärer

und sekundärer

Myelofibrose mit

Splenomegalie- oder

Krankheits-assoziierten

Symptomen.

Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients

With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT-I

• Medianes Follow-up: 149 Wochen

• 154 Placebo (PBO) Probanden, 111 wechselten in RUX Gruppe

• 155 RUX Patienten, 77 noch auf RUX

• Milzvolumenreduktion bei RUX Probanden:

→ -31,6% nach 24 Wochen

→ -34,1% nach 144 Wochen

→ 59% der 155 RUX Pat. erreichten ≥35% Reduktion während Studie

R. Mesa et al. ASH 2013, #396


With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I


https://ash.confex.com/data/abstract/ash/2013/9/5/Paper_59759_abstract_111571_0.jpg

Gesamtüberleben unter Ruxolitinib vs. Placebo

oder BAT

* Bis Woche 80 haben alle ursprünglich auf Placebo

randomisierten Patienten zu Ruxolitinib gewechselt

oder die Behandlung abgebrochen.

154 149 134 119 107 0 100 95 88 82 68 28

0 155 153 145 137 125 122 112 111 106 84 19

Placebo

Ruxolitinib 1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 176

Wa

hrs

ch

ein

lichkeit

Wochen

16 32 48 64 80 96 112 128 144 160

HR=0,69 (95% KI: 0,46-1,03);

p=0,067

Jahre

1,0

0,8

0,0

1 0 3 2 4

0,4

0,6

0,2

RUX:

5

130 146 100 108 2 58 73 35 48 0

0 0

Ruxolitinib

BAT

COMFORT-II2 COMFORT-I1

PBO:

RUX:

BAT:

Patienten unter Risiko, n

HR=0,58 (95% KI: 0,36-0,93);

p=0,022 Mediane Nach-

Beobachtung:

3,5 Jahre

1. Verstovsek S et al.: Blood 2013; 122: #396; 2. Harrison C et al.: EHA 2014, Mailand, Italien, Abstr. P403.

**

** 62% der Patienten, die ursprünglich im BAT-Arm

randomisiert waren, wechselten nach durchschnittlich

66 Wochen in den Ruxolitinib-Arm über.

*

BAT = beste verfügbare Therapie

Mediane Nach-

Beobachtung:

149 Wochen


With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I

• Nach 149 Wochen: Hazard ratio für das Gesamtüberleben

begünstigt immer noch RUX Patienten vs. PBO Patienten

• Mortalität für Placebo (PBO) Patienten sank, nachdem sie in

RUX Gruppe gewechselt haben

• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden

auch in der Langzeittherapie aufrechterhalten

• Inzidenz für neue Grad 3 oder 4 Anämie und/oder

Thrombozytopenie sinkt mit der RUX Langzeittherapie.


Baseline biopsy

Grade-3

24 mo post Rux

Grade-2

48 mo post Rux

Grade-0

8 H.M. Kvasnicka et al. EHA2013 und ASCO 2013 F

Veränderung der Knochenmarkfibrose unter

Ruxolitinib vs. BAT

Kvasnicka HM et al.: Blood 2013; 122:4055.

0,38 (0,17-0,84) 0,11 (0,04-0,32) 0,07 (0,01-0,34)

Verbesserung oder Stabilisierung Verschlechterunga

OR (95 % CI) 2,63 (1,20-5,73) 9,40 (3,18-27,79) 15,39 (2,79-79,67)

b b

Ruxolitinib

BAT

Assessing the Safety and Efficacy of Ruxolitinib in an Open-Label,

Multicenter, Expanded-Access Study in 520 Patients With

Myelofibrosis

Al-Ali HK, Le Coutre P, Schlag R, Griesshammer M, Tavares R, Martino B, Vannucchi AM,

Giraldo Castellano P, Foltz L, Raanani P, Tannir B, Perez Ronco J, Ghosh J, Gupta V

Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von

Ruxolitinib in einer offenen, multizentrischen

Expanded-Access-Studie mit 520 Patienten mit

Myelofibrose

Vorgestellt beim 19. Kongress der EHA, 12.-15.6.2014, Mailand, Italien.

Abstract ABSSUB-5142.

Studiendesign

11

Therapie

mit Ruxolitinib basierend auf

der Thrombozytenzahl:

• ≥ 50 bis <100 × 109/l

→ 5 mg 2 x tgl. a

• 100 bis 200 × 109/l

→ 15 mg 2 x tgl.

• >200 × 109/l

→ 20 mg 2 x tgl.

Follow-up

über 24 Monate

oder bis Medikament

kommerziell

verfügbar ist

Patienten

• PMF, PPV- oder PET-

MF

• Hoch- oder Int-2-Risiko

•

• oder Int-1-Risikoa

mit tastbarer Milz

(≥5 cm)

a Amendment zum ursprünglichen Protokoll

Einarmige, offene Expanded-Access-Studie

Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

Studiendesign

• Primärer Endpunkt:

– Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib, beurteilt anhand der

Häufigkeit, Dauer und Schwere unerwünschter Ereignisse

• Zusätzliche Endpunkte umfassen:

– Anteil der Patienten mit >50% Reduktion der tastbaren Milzlänge,

– patientenberichtete Endpunkte

– progressionsfreies, leukämiefreies und Gesamtüberleben

12 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

Charakteristika zu Studienbeginn

13

n = 520

Alter, Median (Range), Jahre 68,0 (32,0–88,0)

≥65 Jahre, n (%) 329 (63,3)

Männer, n (%) 268 (51,5)

Zeit seit Erstdiagnose, Median (Range) Monate 45,6 (0,2–433,1)

Hohes und Intermediate-2-Risiko nach IPSS, % 100%

Myelofibrose-Subtyp, n (%)

PMF 313 (60,2)

PPV-MF 122 (23,5)

PET-MF 84 (16,2)

Hämoglobinspiegel, Median (Range), g/la 105,0 (44–174,0)

Thrombozytenzahl, Median (Range), × 109/la 248,0 (75,0–1670,0)

<100 × 109/l, n (%) 6 (1,2)

100 bis <200 × 109/l, n (%) 191 (36,7)

≥200 × 109/l, n (%) 320 (61,5)

Periphere Blasten ≥1%, n (%) 199 (38,3)

Tastbare Milzlänge, Median (Range), cm 13,5 (1,0–43,0)

a n = 517.


Ruxolitinib-Dosis

14

Mittlere Tagesdosis nach Höhe der Startdosisa

• Mediane Tagesdosis 36,8 mg/Tag (12,6–49,3 mg/Tag) bei Startdosis von 20 mg 2 x tgl. Rux

und

• 24,0 mg/Tag (10,7–46,2 mg/Tag) bei Startdosis von 15 mg 2 x tgl. Ruxolitinib.

0 2 4 6 8 10 12

5

50

45

40

35

30

25

20

15

10

0

Monate

Mittle

re T

ag

esd

osis

, m

g

15 mg 2 x tgl. (n = 177) 20 mg 2 x tgl. (n = 328)

14

Mediane Exposition,

11 Monate

(Range, 0,03–17,6 Monate)


Nicht hämatologische UE, unabhängig von einem

Zusammenhang mit der Studienmedikation (≥ 5% der Pat.)

Bevorzugte Bezeichnung

Alle Patienten (n = 520)

Alle Grade, n (%) Grade 3/4, n (%)

Diarrhoe 95 (18,3) 8 (1,5)

Fatigue 86 (16,5) 3 (0,6)

Fieber 54 (10,4) 8 (1,5)

Peripheres Ödem 52 (10,0) 3 (0,6)

Asthenie 49 (9,4) 1 (0,2)

Kopfschmerz 49 (9,4) 1 (0,2)

Übelkeit 48 (9,2) 1 (0,2)

Nasopharyngitis 46 (8,9) 0

Dyspnoe 46 (8,9) 9 (1,7)

Husten 41 (7,9) 1 (0,2)

Pruritus 40 (7,7) 0

Abdomineller Schmerz 38 (7,3) 6 (1,2)

Epistaxis 38 (7,3) 5 (1,0)

Muskelspasmen 35 (6,7) 0

Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)

Gliederschmerz 34 (6,5) 5 (1,0)

Obstipation 32 (6,2) 1 (0,2)

Gelenkschmerz 32 (6,2) 6 (1,2)

Schwindel 32 (6,2) 2 (0,4)

Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)

Erbrechen 27 (5,2) 0

Rückenschmerz 26 (5,0) 2 (0,4)

Hautausschlag 26 (5,0) 0

15 UE, unerwünschtes Ereignis


Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE

Infektionen (in ≥ 1% der Patienten)


Alle Patienten (n = 520)

Alle Grade

Patienten, n (%)

Grade 3/4

Patienten, n (%)

Nasopharyngitis 46 (8,9) 0

Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)

Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)

Bronchitis 25 (4,8) 1 (0,2)

Infekt der oberen Atemwege 16 (3,1) 0

Influenza 15 (2,9) 1 (0,2)

Herpes zoster 14 (2,7) 0

Zystitis 12 (2,3) 2 (0,4)

Herpes simplex oralis 10 (1,9) 0

Atemwegsinfektion 10 (1,9) 2 (0,4)

Gastroenteritis 9 (1,7) 4 (0,8)

Rhinitis 5 (1,0) 0

16

• Infektionen waren vor allem Grad 1/2 und führten bei 8 Patienten (1,5%) zu einem

Absetzen der Studienmedikation.

• In einem Fall wurde über Tuberkulose und in einem Fall über Hepatitis E berichtet.



UE, unerwünschtes Ereignis

Hämatologische UE, unabhängig vom Zusammenhang

mit der Studienmedikation (≥ 5%)


n = 520

Alle Grade

n (%)

Grade 3/4

n (%)

Anämie 285 (54,8) 169 (32,5)

Thrombozytopenie 222 (42,7) 56 (10,8)

Neutropenie 29 (5,6) 18 (3,5)

17

• Vor Studienbeginn hatten 35% der Patienten Transfusionen erhalten.

• Anämie führte bei 1,9%, Thrombozytopenie bei 1,4% und Neutropenie bei 0,2% der

Patienten zum Therapieabbruch.




Verlauf der Hämoglobinwerte und Thrombozytenzahlen

18

Mittl. T

hro

mb

ozyte

nza

hl, ×

10

9/l

n = 517 506 488 469 423 300 198

0 12 24 36 48

Woche

350

300

250

200

150

100

Thrombozytenzahl, × 109/l

Hämoglobinwerte, g/l


Mittl. H

äm

og

lob

inw

ert

, g

/l

Unerwünschte Ereignisse

• Unerwünschte Ereignisse bei 12,1% Hauptgrund für Therapieabbruch.

• Rate nicht hämatologischer UE Grad ≥3 war insgesamt niedrig

- (˂2% jedes UE mit Ausnahme der Pneumonie mit 3,7%).

• Verträglichkeit von Ruxolitinib in JUMP mit COMFORT-Studien vergleichbar.1,2.

19 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.

1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807; 2. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.


Beste Veränderung der tastbaren Milzlänge (%) gegenüber

dem Ausgangswert zu beliebigem Zeitpunkt bis Woche 24

20

• 69% (333/520) hatten eine Reduktion gegenüber ihrem Ausgangswert um ≥50%.

• Bei 31% der Patienten (160/520) war die Milz nicht mehr tastbar.

0

n = 483

Mittelwert = −60,78

Median = −60,00

Minimum = −100,0

Maximum = 133,33

Patient

*Hinweis: Eine Veränderung um -100% ist als nicht tastbar definiert.

Be

ste

s A

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übe

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Au

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gsw

ert

, %

Ve

rän

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runn

g

150

100

50

−50

−100*


Endpunkte zur Lebensqualität: FACT-Lymphoma-Gesamtskala

21

n = 448 n = 419 n = 383

Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142; 1. Carter GC, et al. Blood. 2008;112:828 [Abstract 2376].

FACT, Functional Assessment of Cancer Therapy;

Bereich der Werte für eine minimal bedeutsame Differenz (minimally important difference) = 6,5–11,2 Punkte.1

n = 171 Verb

esseru

n

g

Mittl. Scores Woche 4 Woche 12 Woche 24 Woche 48

Baseline = 114,8 126,3 126,6 125,8 124,1

Skala = 0 (am schlechtesten) bis 168 (am besten)

Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der

Langzeitbehandlung der Myelofibrose

• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden auch in der

Langzeittherapie aufrechterhalten

• Gesamtüberleben begünstigt immer noch RUX Patienten

• Anämie und T´penie häufigsten UE; diese führten jedoch nur bei

10 (1,9%) bzw. 7 (1,4%) Patienten zu einem Therapieabbruch

• Infektionsraten erhöht, aber meist Grad 1/2

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