Stoff der Vorlesung 7

• Synthesen  N-­‐hal-ger  Heterocyclen:  Übungen  

•   Derivate  der  Carbonsäuren  

Stoff der letzten Vorlesung 6

•  S,S-­‐Acetale:    Umpolung    

•  N-­‐Derivate  von  Aldehyden  und  Ketonen  

• Imine  und  Enamine  

•  Imine  und  Enamine  in  biologischen  Systemen:  Transaminierungen  und  Herstellung  biogener  Amine  durch  Decarboxylierung  (mit  PLP  als  Kofaktor)  

•  Herstellungsmethoden  für  Amine  

•  N-­‐hal-ge  Heterocyclen  in  Biologie  und  Pharmazie  

 

Inhaltsverzeichnis

3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate 3.1 Allgemeines 3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine

3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen 3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen 3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit

Stickstoffverbindungen 3.3 Derivate von Carbonsäuren S. auch http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/carbons_und_derivate.vlu.html

3.3.1 Allgemeines 3.3.2 Säurekatalysierte Veresterung von Carbonsäuren 3.3.3 Alternativmethoden für die Veresterung 3.3.4 Basenvermittelte Verseifung von Carbonsäurederivaten 3.3.5 Zur Herstellung von Säurechloriden 3.3.6 Zur Herstellung von Säureamiden

3.4 Derivate der Kohlensäure

Derivate von Carbonsäuren

AAc2-Veresterung von Carbonsäuren

• Mechanistische Analogie zur säurekatalysierten Acetalisierung; Idem für die Rückreaktionen (saure Verseifung bzw. Acetalhydrolyse)

•  A Acid; Ac Acyl-O-Spaltung; 2 bimolekular •  Fischer-Veresterung: Carbonsäure + Alkohol + starke Mineralsäure

siehe auch: http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/carbons_und_derivate.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/c_acid/esterbildung/esterbildung1.vscml.html und Chemgapedia-Videos

sowie http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Ester-d.htm

Veresterung von Carbonsäuren

•  Alle Schritte sind reversibel Verschiebung des Gleichgewichts durch Zugabe eines Reagenzes im Überschuss (ROH, RCO2H oder H2O)

•  Nachweis der Acyl-O-Spaltung

• Umesterung: Methylester werden mit höheren Alkoholen umgesetzt; im Verlauf der Reaktion wird MeOH abdestilliert •  Säurekatalysiert (Vorsicht bei Chromatographie von Estern auf

Kieselgel (sauer) mit Alkoholen im Laufmittel!) •  Basenkatalysiert (im Gegensatz zur direkten Veresterung von

Carbonsäuren möglich! Vgl. basenkatalysierte Verseifung von Estern!)

Zur Veresterung von RCO2H mit markiertem Alkohol, s. http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/aufklaerung/aufklaerung_b_isotopenmarkierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/aufklaerung/a6_isotopenmarkierung2/a6_isotopenmarkierung2.vscml.html

Zerfall des tetraedrischen Intermediats

•  Ausbildung und Zerfall der tetraedrischen Zwischenstufe (für die es NMR-Nachweise gibt) unterliegt einer strengen stereoelektronischen Kontrolle

n(OR’) s*(C–X) n(O-) s*(C–OR’)

OR’

Bevorzugte Konformation von 2,6-Dimethylbenzoesäure

Sterische Hinderung überwiegt gegenüber dem Verlust der Konjugation

AAc1-Veresterung bei sterischer Hinderung

O OH

CH3H3C

C

O

CH3H3C

O OH2

CH3H3C

H

HO OH

CH3H3C

H3C CH3

O OR

ROHX

OH

OH

H

HH

H

H

H

H3C CH3

HO OHOR

– H

1) + ROH2) – H

– H2Olangsam

Acylium-Ion

ROH kann nicht entlang der Bürgi-Dunitz-

Trajektorie angreifen!

ROH ist nicht am geschwindigkeits-bestimmenden Schritt beteiligt, deshalb Kinetik erster Ordnung (AAc1)!

AAl1-Spaltung von Estern 3°er Alkohole

•  Sperrige tBu-Gruppe verhindert Angriff eines Nukleophils •  E1-Eliminierung von Carbonsäuren aus den Estern 3°er Alkohole

•  AAl1 = säurekatalysierte Alkyl–O-Spaltung

•  Keine Hydrolyse; kein H2O erforderlich

Alkoholyse von R–COCl in Ggw. von Pyridin

•  Aktivierung der Carbonsäure-Komponente (Elektrophilie(C=O)) durch Umstzg. mit Py

•  Katalyse durch Nukleophil (Py) •  Py bindet frei werdende Säure ( PyH+Cl–)

•  Gehinderte (3°) Alkohole Verw. von DMAP

R

O

OR

N

H

RO

N

RON

RO

Cl

N

NNH

N

RO

OR

RO

Cl+

+

sehr gutes Elektrophil

–

H

Cl+

Veresterung nach Mukaiyama

T. Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1863

(i-Pr)2NEt = DIPEA = Hünig-Base

Triebkraft: Bildung eines (vinylogen) Amids

Veresterung nach Mukaiyama - Mechanismus

Gut geeignet zur Herstellung von Macrolactonen

Veresterung nach Mitsunobu

•  Redox-Kondensation •  Stereochemisch einheitlich

(Inversion an C(1) des Alkohol-Rests R’)

•  Geeignet bei sterisch gehinderten Substraten •  Geeignet für Macrolactonisierungen •  DEAD = Diethylazodicarboxylat

(= Azodicarbonsäurediethylester)

Mitsunobu-Veresterung – Mechanismus

Plausibler Mechanismus - nicht im Einzelnen nachgewiesen

1. Schritt nicht als Synchronreaktion zu verstehen

Ph3P

NHHN

CO2Et

EtO2C

NNEtO2C

CO2Et

O

OH

HN NCO2Et

EtO2C

CO

H R

Ph3P

CHO

H R

O

O

NHNEtO2C

CO2EtPh3P

C

O

O

HR

O

O

CO

HR

CHO

H R

O

O

Ph3P O+

+ +

+

–

Inversion(Walden-Umkehr)SN2

HC

O

HR

O

OH

Ph3P

Veresterung mit Diazomethan

Diazomethan

1,3-Dipolare Cycloaddition mit Diazomethan

a,b-ungesättigte Carbonsäuren reagieren oft zu 4,5-Dihydro-3H-pyrazolen

Methylierung von Carboxylaten (SN2)

Alkylierung von Carboxylaten in dipolar-aprotischen LM. In protischen LM sind die Carboxylatgruppen zu stark solvatisiert!

Iodlactonisierung (R. B. Woodward)

Robert Burns Woodward

Robert Burns Woodward, Harvard; 1917-1979 Nobel Prize 1965 "for his outstanding achievements in the art of organic synthesis" Building a large, complicated molecule like chlorophyll is analogous to the construction of a great work of architecture. The Frank Lloyd Wright of organic chemistry, Woodward dominated the field for nearly half a century. His intense devotion to his work is vividly illustrated by the fact that he named a synthetic steroid Christmasterol because it was first crystallized in his laboratory on Christmas day.

http://www.news.harvard.edu/guide/faculty/fac7.html

Appendix Carbonsäuren als

- Primärmetabolite

- Sekundärmetabolite

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

Fettsäure ist eine Gruppenbezeichnung für Monocarbonsäuren, also Verbindungen, die aus einer Carboxylgruppe (–COOH) und aus einer unterschiedlich langen, aber fast ausschließlich unverzweigten Kohlenwasserstoffkette bestehen.

O–

O

NH3+

Phenylalanin ist eine chirale, aromatische α-Aminosäure mit hydrophober Seitenkette, die in ihrer L-Form in der Natur als Proteinbestandteil vorkommt und für den Menschen eine essentielle proteinogene (am Eiweißaufbau beteiligte) Aminosäure ist

H2N

O

NH2

Harnstoff (lat. Urea), auch Kohlensäurediamid, – nicht zu verwechseln mit Harnsäure – ist eine organische Verbindung, die von vielen Tieren als ein Endprodukt des Stoffwechsels von Stickstoffverbindungen (z. B. Aminosäuren) im sogenannten Harnstoffzyklus produziert und im Urin ausgeschieden wird

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

1: 3'-phosphoryliertes-Adenosin. 2: Diphosphat, Phosphorsäureanhydrid. 1+2: 3'-phosphoryliertes Adenosindiphosphat. 3: Pantoinsäure, Dihydroxy-Dimethyl-Butansäure. 4: β-Alanin. 3+4:

Pantothensäure. 5: β-Mercapto-ethylamin, Thioethanolamin, Cysteamin. 3+4+5: Pantethein

Coenzym A (auch Koenzym A, kurz CoA oder CoASH) ist ein Coenzym, das zur „Aktivierung“ von Alkansäuren und deren Derivaten dient und am Energiestoffwechsel beteiligt ist. Es ist Acylgruppenüberträger in Acyltransferasen und CoA-Transferasen. Die Isolierung gelang erstmals im Jahr 1951 durch den deutschen Biochemiker und späteren Nobelpreisträger Feodor Lynen in Form von Acetyl-Coenzym A („aktivierte Essigsäure“) aus Hefezellen.

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, eigentlich Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid (abgekürzt NAD) ist ein Hydridionen (Zwei-Elektronen/Ein-Proton) übertragendes Koenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist.

Im Vergleich zum Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP+), einem sonst fast gleich gebauten Coenzym, hat NAD einen Phosphat-Rest am Adenosin weniger, NADP besitzt am C(2’)-Atom der Ribose einen weiteren Phosphatrest.

NAD+ kann durch Aufnahme von zwei Elektronen und einem Proton (H+)zu NADH reduziert werden.

C(2’)

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

NHHN

S

H H

O

CO2H

Biotin, auch als Vitamin B7 oder Vitamin H bezeichnet, ist ein wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine wichtige Rolle.

Biotin ist die prosthetische Gruppe von Carboxylasen, genauer der Carboxy-Transferasen. Durch deren Aktion kann auch im tierischen Organismus Kohlendioxid fixiert werden. Beispiele sind:

•  die Pyruvat-Carboxylase, ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das Pyruvat in einen

Metaboliten des Citratzyklus umwandelt (s. Abb.); •  die Acetyl-CoA-Carboxylase, welche das Malonyl-CoA für den Startschritt der Polyketid- und

Fettsäurebiosynthese liefert.

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

S S

O

OH

α-Liponsäure (ALA) ist ein Naturstoff, der als Coenzym im Mensch, Tier und Pflanze vorkommt.

α-Liponsäure wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen, vornehmlich bei oxidativen Decarboxylierungen, als Coenzym. Seine Aufgabe besteht im H- und Acyl-Gruppen-Transfer. Eine wichtige Rolle spielt es im Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex der Mitochondrien, dem Verbindungsglied zwischen Glykolyse und Zitronensäurezyklus und dem α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex im Zitronensäurezyklus.

α-Liponsäure ist ein Radikalfänger und starkes Antioxidans, der im Körper verbrauchte Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Coenzym Q10 oder Glutathion regenerieren kann.

N

N N

NNH

NH

OOH

O

H2N

OH

O OHDie Folsäure, auch Vitamin B9 (Deutschland, USA), Vitamin B11 (weltweit) oder Pteroylglutamat genannt, ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches, wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Folsäure setzt sich zusammen aus einem Pteridin-Derivat, para-Aminobenzoesäure und L-Glutaminsäure.

Die Folsäure ist für den menschlichen Organismus ein essentielles Vitamin, das eine wichtige Rolle bei der DNA-Replikation und der Zellteilung spielt.

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

N

NH

NH

HN

NH

NH

OOH

O

H2N

O

O OH

Tetrahydrofolsäure (H4Folat, FH4), auch Coenzym F, ist ein biochemisches Derivat der Folsäure (= Vitamin B9) und fungiert im Stoffwechsel als wichtiger Methylgruppendonor. Tetrahydrofolsäure und ihre Derivate sind von besonderer Bedeutung im Aminosäure- und Purin-Stoffwechsel sowie bei der Homoacetatgärung. Sie wird zur Entgiftung von Ameisensäure, die aus Methanol gebildet wird, benötigt. Biosynthetisch entsteht sie aus 7,8-Dihydrofolsäure (H2Folat, FH2), katalysiert vom Enzym Dihydrofolatreduktase. Stoffe, die dieses Enzym in seiner Funktion hemmen, wie z. B. Methotrexat (Antimetabolit), wirken als Zellgifte.

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

CO2H

OHOH

HO

Shikimisäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Biosynthese der für den Menschen essentiellen aromatischen Aminosäuren L-Tyrosin, L-Tryptophan und L-Phenylalanin bei Pflanzen und Mikroorganismen.

Der Shikimisäureweg stellt einen wichtigen Weg für die Biogenese von Aromaten dar.

Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten

HO OH

O O

OH

O OH

Citronensäure ist eine der am weitesten verbreiteten Säuren im Pflanzenreich und tritt als Stoffwechselprodukt in allen Organismen auf. Zitronensaft enthält beispielsweise 5–7 % Citronensäure. Ihre allgemeine Verbreitung kommt daher, dass die Citronensäure als namengebendes Zwischenprodukt im sog. Citratzyklus (auch Tricarbonsäurezyklus, Krebszyklus) auftritt, der eine Schlüsselrolle im Kohlenhydrat- und Fettsäure-Stoffwechsel aller sauerstoffverbrauchenden Lebewesen einschließlich des Menschen einnimmt. Dieser Zyklus liefert auch die molekularen Grundstrukturen für den Aufbau der meisten Aminosäuren.

Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten

Gibberellinsäure ist ein pflanzliches Wachstumshormon (Phytohormon) und der bekannteste Vertreter aus der Gruppe der Gibberelline. Es handelt sich um eine Diterpenoid-Carbonsäure. Gibberellinsäure fördert die Keimung, hat Einfluss auf das Längenwachstum und die Befruchtung der Pflanzen und hebt die Winterruhe auf.

Die Gallensäuren sind ein wichtiges Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels und dienen der Fettverdauung und Fettabsorption. Gallensäuren gehören zur Gruppe der Steroide.

Sie haben die Fähigkeit, die Oberflächenspannung des Wassers beträchtlich herabzusetzen (Emulgatoren). Sie emulgieren die im Darmtrakt wasserunlöslichen Bestandteile (besonders Lipide) und vergrößern die Angreifbarkeit für Enzyme.

Cholansäure Cholsäure

Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten

Prostaglandine (s. auch Vorlesung 2) sind eine Gruppe von Gewebshormonen. Sie entstehen mit Hilfe verschiedener Synthasen aus dem Prostaglandin H2. Dieses entsteht ausgehend von Arachidonsäure in zwei Schritten durch die membrangebundene Prostaglandin-H2-Synthase 1: durch eine Cyclooxygenase- und einer Peroxidasereaktion. Chemisches Grundgerüst der Prostaglandine ist die Prostansäure, eine Carbonsäure mit 20 C-Atomen. Die Zahl der im Molekül vorhandenen Doppelbindungen wird durch einen Index am Gruppennamen angegeben. Bereits um 1933 wurden durch Goldblatt und Ulf von Euler vasoaktive Eigenschaften von Bestandteilen humanen Spermas beschrieben. Die (namensgebende) Annahme, dass diese Substanzen der Prostatadrüse entstammen, erwies sich als falsch. 1962 isolierten Sune Bergström und Bengt Samuelsson kristallisierbare Derivate, die ihrer Löslichkeit nach als PGE (Ether-löslich) bzw. PGF (Phosphat-löslich; schwedische Schreibweise) klassifiziert werden

Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten

H

HHO2C

Harzsäuren zählen zu den Carbonsäuren und bilden die Hauptbestandteile in natürlichen Harzen wie beispielsweise im Kolophonium. Abietinsäure ist eine Harzsäure, also Bestandteil des Baumharzes. Sie gehört zur Stoffgruppe der tricyclischen Diterpen-

Carbonsäuren. Die optisch aktive Verbindung ist Hauptbestandteil des Koniferenharzes. Derivate der Abietinsäure bilden die Grundsubstanz des Bernsteins.

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