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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz

Strauss A, Hepp H, Paek B

Interventionelle Pränataltherapie - der Fetus alsPatient

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2001; 19 (2)(Ausgabe für Schweiz), 14-14

Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2001; 19 (2)(Ausgabe für Österreich), 14-23

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19. Jahrgang, 2/2001

InterventionellePränataltherapie – Der

Fetus als Patient

A. Strauss, B. Paek*, H. Hepp

M it dem rasanten Fortschritt prä-nataler Diagnostik wurden auchHoffnungen auf therapeutischeOptionen geweckt. Eine Vielzahl,aber bei weitem nicht alle Pro-

bleme und technischen Schwierigkeitenkonnten in den letzten Jahren gelöst wer-den. Die Indikation zur invasiven Pränatal-therapie ist der Gruppe fetaler Erkrankun-gen bzw. Anomalien vorbehalten, welchemit einer progressiven Schädigung derOrganentwicklung einhergehen. Die trans-abdominelle Punktion, fetoskopische „mi-nimal invasive“ und offene Pränatalchir-urgie stellen die 3 Kategorien pränatalerInterventionsmöglichkeiten dar. Amnion-infusion, Amniondrainage, Erythrozyten-/Thrombozytentransfusion, Drainage intra-kavitärer Flüssigkeit, dauerhafte intraamnia-le Shuntanlage und direkte, intravaskuläremedikamentöse Therapie bezeichnen dasAnwendungsgebiet der transabdominellenNadelprozeduren.

Endoskopische Eingriffe stehen bei Zwil-lingsschwangerschaften, kompliziert durchein fetofetales Transfusionssyndrom odereine TRAP-Sequenz zur Disposition. Ebensokommen diese Eingriffe bei der Zwerchfell-hernie, bei der Chylothoraxdrainage, beiobstruktiven Uropathien und bei intraute-rinen Tumoren zur Anwendung.

Offene fetale Operationen mit mütterli-cher Hysterotomie stellen häufig den Aus-gangspunkt neuer Behandlungsoptionendar. In der Folge werden sie jedoch zuneh-mend durch endoskopische Techniken mitgeringerem Eingriffsrisiko abgelöst. ImZuge der Entwicklung expandierender The-rapieindikationen gewinnen kindliche An-algesie und der sorgfältige Umgang mit kli-nisch-ethischen Belangen bei Beratungund Eingriff zusätzliches Gewicht. Die dif-ferenzierte Entwicklung invasiver Präna-taltherapie widerlegt nachdrücklich dasnach wie vor gängige Vorurteil: PränataleTherapie = Abruptio. Diese Zusammenfas-sung soll ein aktuelles Abbild etablierterwie experimenteller intrauteriner Therapie-möglichkeiten geben.

Einleitung

Pränatale Diagnostik stellt heute einender wesentlichen Bestandteile der Schwan-gerenvorsorge dar. Ziel ist die frühzeitigeund korrekte Erfassung von Störungen derembryonalen und fetalen Entwicklung. Mitder Verbesserung der Diagnostik wurdenrasch auch Hoffnungen auf therapeutischeOptionen geweckt. Besonders pränatal pro-grediente Störungen profitieren von früh-zeitiger Therapie. Obwohl die meistenkindlichen Anomalien einer nachgeburt-lichen, teils operativen Therapie zugäng-lich sind, bedingen verschiedene, meist pro-gressive, lebensbedrohliche fetale Störun-gen einen sofortigen intrauterinen Ein-griff.

Viele technische Probleme der intraute-rinen Chirurgie konnten in den letztenJahren gelöst werden. In den achtziger Jah-ren erwiesen sich zahlreiche Tiermodelleals Sprungbrett für die Übertragung ver-schiedener Eingriffstechniken auf den Men-schen. Vorzeitiger Blasensprung und vor-zeitige Wehentätigkeit stellen jedoch nochimmer die Achillesferse pränataler Chirur-gie dar. Suffiziente fetale Analgesiemaßnah-men und ihre durch Überwachungslückenmangelhafte individuelle Adaptierbarkeitspiegeln ein ebenfalls noch ungelöstesDilemma vorgeburtlicher Eingriffe wider.

Der Risikoabwägung bei riskanten Eingrif-fen und/oder schwerer fetaler Beeinträchti-gung kommt entscheidende Bedeutung zu.Dem Prinzip des „informed consent" fol-gend, ist der Gegenüberstellung von feta-len „Interessen" und der Autonomie der

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde undGeburtshilfe, Klinikum Großhadern* Fetal Treatment Center, UCSF, San Francisco, CA,USA

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Mutter breiter Raum bei jeder Beratungeinzuräumen.

Indikationen zur invasiven Pränatal-therapie sind in der Gruppe fetaler Erkran-kungen bzw. Anomalien, die mit einer pro-gressiven Schädigung der Organentwick-lung einhergehen, zu finden. Zum Beispielkann eine obstruktive Uropathie zur Nie-renparenchymschädigung und über einePottersequenz zur lebensbedrohlichen Lun-genhypoplasie führen. Konkrete Auswahl-kriterien zur intrauterinen Therapie sindhierbei neben der Sonographie die Elektro-lytzusammensetzung des fetalen Urins.Circa 90 % der Harnwegsdilatationen be-dürfen allerdings keiner Intervention. Diepräoperative Selektion gehört deshalb zuden entscheidenden Aufgaben des Pränatal-mediziners.

Über die chirurgischen Erfolge hinaushat die Pränataltherapie zum Verständnisverschiedener Krankheitsbilder beigetragen(z. B. embryonale Immuntoleranz, narben-arme Wundheilung). Das „Therapieaben-teuer” intrauterine Operation darf darüberhinaus nicht im Enthusiasmus um das tech-nisch Machbare verharren. Die tiefe Kriseder Eltern in Sorge um ein krankes Famili-enmitglied, die mütterliche Gefährdung,logistische Erfordernisse wie auch techni-sche Voraussetzungen und die Kosten dür-fen im Abwägen der Chancen und Risikennicht außer acht gelassen werden. Der kon-tinuierliche Transfer invasiver Eingriffs-techniken hin zu weniger eingreifendenund mit kleinerem Risiko verbundenenPunktionstechniken entspricht dem Trenddieses rasch expandierenden Zweigs präna-taler Medizin. Was als offen chirurgischeOperation erstmals gewagt wird, endet imIdealfall nach Evaluation und Etablierungder Methode als technisch einfaches trans-abdominelles Routinepunktionsverfahren[1].

Amnioninfusion (AFI, AmnioticFluid Infusion)

Fruchtwasserauffüllungen werden über-wiegend aus diagnostischen Erwägungen –zum Nachweis eines vorzeitigen Blasen-sprungs – durchgeführt. Die Anfärbung desInfusats mit Indigokarmin ermöglicht dieVerifizierung durch blauen Flüssigkeitsab-gang über die Vagina. Eine potentiell zurLungenhypoplasie führende Fruchtwasser-verminderung kann dagegen zur therapeu-tischen Amnioninfusion Anlaß geben. Die

Ätiologie des Oligo-/Ahydramnions ist hier-bei variabel. Sowohl ein vorzeitiger Blasen-sprung, eine Plazentainsuffizienz als aucheine fetale Nierenfunktionsstörung kom-men ursächlich in Frage. Die therapie-bedürftige Abnahme der Fruchtwasser-menge ist charakterisiert durch einenAmniotic Fluid Index < 20 mm (4 Quadran-ten-Methode), die fehlende sonographischeDarstellbarkeit der Magen- und Harn-blasenfüllung und eines sich unter Kompres-sion befindlichen fetalen Thorax (kreisrun-de Darstellung in einer transversalenSchnittebene gelingt nicht). Die skizziertenInterventionskriterien werden von ver-schiedenen Autoren jedoch nicht einheit-lich bewertet.

Technisch erfolgt die Amnioninfusiondurch eine transabdominelle Punktion derFruchthöhle. Die Punktionstechnik ent-spricht der einer diagnostischen Amnio-zentese. Als Zielvolumen wird ein kleinesverbliebenes Fruchtwasserdepot oder einNabelschnurkonvolut, häufig im Bereichder kleinen Kindsteile, gewählt. ZurAmnioninfusion verwenden wir 20 GaugeNadeln. Als Infusionslösung kommt warme(37 °C), kaliumfreie fünfprozentige Glukose-lösung zum Einsatz. Alternativ stehenNaCl oder Ringerlösung zur Disposition.Die Infusionsmenge wird dem Gestations-alter angepaßt. In der 18–20. SSW habensich 180 ml, zwischen der 21. und 23. SSWca. 200 ml und jenseits der 24. SSW bis zu250 ml bewährt. Zu große Volumina erhö-hen die Rate an punktionsassoziiertenKomplikationen (vorzeitige Wehentätig-keit oder vorzeitiger Blasensprung). Bei neu-erlicher kritischer Fruchtwasserabnahmesind gegebenenfalls auch serielle Punk-tionen möglich. Nach der abgeschlossenen28. SSW ist – zur Prävention der Lungen-entwicklungsstörung – aus unserer Sichtkeine Indikation zur Fruchtwasserauffül-lung mehr gegeben. Die Nutzen-Frühge-burtsrisiko-Bilanz verschiebt sich zuun-gunsten der intrauterinen Intervention. Al-ternative Therapiekonzepte gewinnen abdiesem Gestationsalter Priorität. Die expe-rimentelle Amniondauerinfusion mittelstransabdominellen Verweilkathetern wurdeaufgrund der hohen Komplikationsrate (In-fektionsmorbidität) wieder verlassen [2].

Alle transabdominellen vorgeburtlichenPunktionen sind mit dem Risiko vorzeiti-ger Wehentätigkeit, vorzeitigen Blasen-sprungs, intrauteriner Infektion, Blutun-gen, fetaler Verletzung oder fetaler Brady-

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kardie assoziiert. Die extraamniale, intra-vaskuläre (Nabelschnur) oder intrakavitäre(fetale Körperhöhlen) Fehlinfusion ist alsspezifische Komplikation der AFI durch dieBeschränktheit des entsprechenden Ver-kehrsraums (kein oder sehr wenig Frucht-wasser) bedingt. Die punktionsabhängigeRate des Schwangerschaftsverlustes derAmnioninfusion ist bei 2 % anzusetzen [3].

Therapieziel der AFI ist die Wiederher-stellung eines optimalen intrauterinen Mi-lieus. Durch die Vermehrung der intraute-rinen Flüssigkeitsmenge wird eine Verbes-serung der fetalen Lungenentwicklung undeine Verminderung bzw. Vermeidung feta-ler Kontrakturen und Gliedmaßenverän-derungen angestrebt [4]. Die Amnioninfu-sion im späten zweiten und dritten Trime-non als Akutmaßnahme bei pathologischemkindlichem Herztonmuster ist hinsichtlichder Indikationsstellung und Durchführungstreng zu trennen. Die pathophysiologischeVorstellung dieses Behandlungskonzeptsist die dekompressionsbedingte Verbesse-rung (Plazenta, Nabelschnur) der fetalenHämodynamik und damit auch der Herz-frequenz des Kindes. Für diese Indikationgilt selbstverständlich nicht die 28. SSW alsinterventionsbegrenzendes Gestationsalter.

An der Klinik und Poliklinik für Frauen-heilkunde und Geburtshilfe im KlinikumGroßhadern werden Amnioninfusionen ausdiagnostischen und therapeutischen Erwä-gungen vorgenommen. An einem ätiolo-gisch heterogenen Kollektiv mit einer dra-stischen Verminderung der Fruchtwasser-menge wurde Fruchtwasserersatzlösung the-rapeutisch infundiert. Als Interventions-kriterien fungierte die bereits skizzierteKombination von Ahydramnie (AFI < 20 mm)des sich unter Kompression befindlichenFetus und neben dem sonographisch nichtdarstellbaren kindlichen Magen die leereHarnblase. Vorherrschende Indikation zurFruchtwasserauffüllung war mit 47 % dieidiopathische Verminderung der Amnion-flüssigkeit, gefolgt von vorzeitigem Blasen-sprung (37 %) und Nierenagenesie (16 %).17mal war die Amnioninfusion nur einmaldurchgeführt worden (89 %). Bei 2 Patien-tinnen (11 %) wurde der Eingriff 2–8malwiederholt. Im Mittel wurden 255 ml/Punktion (150–400 ml) instilliert. Das mitt-lere Gestationsalter betrug zum Zeitpunktder ersten Punktion 22+1 SSW (124–209Tage). Die Kinder wurden durchschnittlichin der 32. SSW bzw. am 218. Tag derSchwangerschaft (127–279 Tage) entbun-

den. Durch die Amnioninfusion war eineTragzeitverlängerung von 47 Tagen (0–119Tage) zu erreichen. Die Fruchtwassermen-ge zum Zeitpunkt der Entbindung ließ sichin 3 Kategorien einteilen: Ahydramnion(AFI < 20 mm), Oligohydramnion (AFI 20–50 mm) und untere Norm (AFI 50–80 mm).Ein Ahydramnion wiesen 37 % (7/19) derKinder bei Geburt auf. In 37 % (7/19) wardie Fruchtwassermenge in den BereichOligohydramnion und in 26 % (5/19) bis inden unteren Normbereich angehoben wor-den. Die punktionsassoziierte Komplika-tionsrate bei Fruchtwasserauffüllungen be-lief sich auf 5,3 % (1/19). In einem Fall ex-tremer intrauteriner Wachstumsretardie-rung (340 g, 27. SSW) war es bei pathologi-schem Dopplerbefund (Arteria umbilicalis– „reverse flow“) im Anschluß an den Ein-griff zur fetalen Bradykardie und IUFT 2Stunden post punctionem gekommen. DerEntbindungsmodus der Kinder war eindeu-tig durch Kaiserschnitte (58 %) dominiert.Jeweils ein Kind wurde durch Vakuum-extraktion bzw. Forcepsentbindung gebo-ren. Sechs Mütter (32 %) wurden spontanentbunden. Das mittlere Geburtsgewichtbetrug 1594 g (280–3080 g). 5 Kinder (26 %)verstarben postnatal. 2 Feten erlitten einenintrauterinen Fruchttod (11 %) und eineSchwangerschaft wurde wegen eines vorzeiti-gen Blasensprungs in der 18. SSW abgebro-chen. Die Überlebensrate aller therapiertenKinder unabhängig von der Genese derFruchtwasserverminderung betrug abzüg-lich des Schwangerschaftsabbruchs 61 %(11/18). Neben der Tragzeitverlängerungsollten durch eine Fruchtwasserauffüllungdie fetale Lungenhypoplasie und Glied-maßenveränderungen im Sinne von Kon-trakturen vermieden oder vermindert wer-den. Bei 16 % (3/19) war postpartal eineUnterentwicklung des Lungengewebes undbei 11 % (2/19) Kontrakturen an den Extre-mitäten nachzuweisen. In Ermangelung ei-nes Vergleichskollektivs lassen sich dieseRaten nicht unmittelbar nicht-therapier-ten Schwangerschaften gegenüberstellen.Im Literaturvergleich läßt sich allerdingsein relevanter Therapievorteil belegen [3,5].

Amniondrainage (Fruchtwasser-entlastungspunktion)

Eine exzessive Vermehrung der Frucht-wassermenge kann über die Steigerung desintraamnialen Drucks zu vorzeitiger Wehen-tätigkeit und in der Folge zu vorzeitigem

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Blasensprung führen. Die Drainage der über-schüssigen Fruchtwassermenge ist zurDruckentlastung die Therapie der Wahl.0,2–1,6 % aller Schwangerschaften sinddurch ein Übermaß an Fruchtwasser bela-stet. Als Polyhydramnion wird nach der De-finition der semiquantitativen Vier-Quadran-ten-Methode ein Amniotic Fluid Index vonmehr als 250 mm gewertet. Ein symptoma-tisches Polyhydramnion kann durch eineChromosomenaberration, eine kongenitaleInfektionskrankheit, eine feto-maternaleBlutgruppenunverträglichkeit, nichtimmu-nologischen Hydrops fetalis, einen Gesta-tionsdiabetes, eine Anomalie des Respira-tions- oder Gastrointestinaltrakts, eineNierenfunktionsstörung, eine ZNS-Stö-rung, eine Skelettdysplasie, ein fetofetalesTransfusionssyndrom (FFTS) oder idiopa-thisch verursacht sein [6].

Über eine transabdominelle Punktion derFruchthöhle ist die Drainage unterschied-lich großer Mengen (bis zu mehreren Li-tern) Amnionflüssigkeit möglich [7]. Einerelativ dicke Punktionsnadel (19 Gauge)wird zur Verkürzung der ohnehin zeitin-tensiven Prozedur eingesetzt. Die Karyo-typisierung, biochemische und serologi-sche Untersuchungen des Punktats sind alsZusatzdiagnostik möglich. Mitunter sindbei dieser symptomorientierten Therapie-form ein oder mehrere weitere Eingriffenach entsprechender Reakkumulation derFruchtwassermenge erforderlich.

Neben den üblichen Risiken vorgeburt-licher Punktionen (siehe Amnioninfusion)ist im speziellen die Abruptio placentae beizu großzügiger Volumensentlastung zu be-fürchten. Bei einer Amniondrainage ver-läuft die intraamniale Druckabnahme expo-nentiell. Bereits die Entfernung eines klei-nen Volumens (wenige hundert Milliliter)bedingen eine ausgeprägte Reduktion derintrauterinen Spannung und damit dentherapeutischen Effekt. Argument für dieaggressivere Entlastungstechnik großerVolumina ist die Verlängerung der Latenzbis zur kritischen Reakkumulation derFruchtwassermenge. Das potentiell erhöh-te Lösungsrisiko der Plazenta bei einergroßvolumigen Amniondrainage steht derkumulativen Gefahr häufig zu wiederho-lender Entlastungspunktionen gegenüber.Die vorzeitige Wehentätigkeit als Punk-tionsindikation kann durch den Eingrifftemporär verstärkt zur perioperativen Toko-lyse Anlaß geben. In der Regel ist medika-mentöse Wehenhemmung jedoch nur kurz

erforderlich. Das punktionsassoziierte Risi-ko des Schwangerschaftsverlustes beträgtbei der Amniondrainage ca. 1 %.

Therapieziel der iatrogenen Normalisie-rung eines Polyhydramnions ist die Trag-zeitverlängerung. Diese soll durch die Prä-vention vorzeitiger Wehentätigkeit und/odereines vorzeitigen Blasensprungs durch intra-amniale Druckverminderung erreicht wer-den. Beim FFTS ist zusätzlich zur Druck-entlastung eine Verbesserung der Hämody-namik beider Zwillinge zu erwarten. Mit-unter gelingt durch nur eine Amniondrai-nage die dauerhafte Normalisierung dermonochorialen Zwillingszirkulation. Aberauch über serielle Fruchtwasserentlastun-gen ist bei diesem Kranheitsbild die Ver-minderung der Frühgeburtlichkeit zu er-reichen [6].

Amniondrainagen sind an der Klinik undPoliklinik für Frauenheilkunde und Ge-burtshilfe im Klinikum Großhadern bei Pa-tientinnen mit Frühgeburtsbestrebungendurch exzessive Fruchtwasservermehrungvorgenommen worden. Nicht jede Vermeh-rung der Amnionflüssigkeit (Amniotic FluidIndex, AFI > 250 mm) begründet den inva-siven Eingriff. Interventionskriterium ineinem heterogenen Patientinnenkollektivwar die symptomatische, exzessive Frucht-wasservermehrung (AFI > 400 mm). Dievorherrschende Indikation zum Eingriff(40 %) war das FFTS (n = 8), gefolgt vonHerzvitien mit kardialem Hydrops undPolyhydramnion (n = 3), Zwerchfellhernie(n = 1), nichtimmunologischer Hydropsfetalis (n = 1), kongenital zystische Lun-genmalformation (n = 1), Duodenalatresie(n = 1), Ösophagusatresie (n = 1), Trisomie21 (n = 1), Gestationsdiabetes (n = 1),Steißbeinteratom (n = 1) und ein idiopa-thisches Polyhydramnion im Zuge einerdichorialen Geminigravidität. Bei 12 Pati-entinnen (60 %) war die Amnionreduktionnur einmal durchgeführt worden. 8 Patien-tinnen (40 %) mußten seriell punktiert wer-den (2–6×). Bei 33 Fruchtwasserentlastungs-punktionen konnten durchschnittlich 1915ml/Punktion (520–5000 ml) entnommenwerden. Die Kinder wurden im Durch-schnitt in der 31+0 SSW (165–259 Tage)entbunden. Der Median des Gestations-alters zum Zeitpunkt der jeweils erstenPunktion betrug 28+0 SSW (147–258Tage). Durch die Amniondrainage war dieTragzeit im Durchschnitt um 25,5 Tage(0–110 Tage) zu verlängern. In einer mo-nochorialen Geminischwangerschaft, kom-

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pliziert durch FFTS, wurden bei 4 Punktio-nen insgesamt 17,75 Liter Fruchtwasserentfernt. Punktionsassoziierte Komplika-tionen traten zweimal auf (6,6 %). Einmalwar aufgrund einer fetalen Bradykardie diePunktion abzubrechen und in einem ande-ren Fall war bei Asystolie des Donors einesmonozygoten Zwillingspaars eine Not-Sec-tio erforderlich. Der Entbindungsmodusder Kinder war eindeutig durch Kaiser-schnitte (n = 16) dominiert. Nur vier Schwan-gerschaften endeten in einer Spontange-burt. In der Untergruppe der Zwillinge mitFFTS verstarben trotz therapeutischer In-tervention 4 Kinder (25 %) postnatal. Wei-tere 4 Zwillingskinder (25 %) hatten bereitsvor Therapiebeginn einen intrauterinenFruchttod (IUFT) erlitten. Nach der Fami-lienzugehörigkeit finden sich in 25 % Paaremit zwei überlebenden Kindern und in50 % Eltern mit einem lebenden Kind auseiner Schwangerschaft mit FFTS. DieÜberlebensrate aller therapierten Kinder,unabhängig der Genese der Fruchtwasser-vermehrung, betrug abzüglich der intra-uterinen Fruchtode vor Therapiebeginn72,7 % (16/22).

Intrauterine Erythrozyten-und Thrombozytentransfusion

Die Erythroblastosis fetalis oder eine An-ämie anderer Ursache (intrauterine Infek-tionserkrankung, Hämoglobinopathie) bzw.eine Thrombopenie (antithrombozytäreAntikörper) ergeben in Abhängigkeit ihresSchweregrades auch schon vorgeburtlichdie Indikation zur Transfusion der entspre-chenden Blutbestandteile. Weniger häufigbzw. unter experimentellen Bedingungenwerden auch eine Gammaglobulin- bzw.Steroidzufuhr oder die fetale Hyperoxyge-nation durchgeführt. Die intravenöse und/oder intraperitoneale Stammzelltransplan-tation bei Immundefizienzen unterschied-licher Genese, Hämoglobinopathien, Stoff-wechselspeicherkrankheiten befinden sich imStadium des Experiments. Führendes the-rapeutisches Motiv der pränatalen Verab-reichung von Stammzellen ist die fehlendeAbstoßung im Präimmunstadium vor der15. SSW. Zudem entfällt der Zeitverlustzwischen Diagnose und postnataler Thera-pie [5, 8].

Die transabdominelle Punktion der Na-belschnur ermöglicht die direkte intra-vaskuläre (wenn möglich intravenöse)Transfusion. Technisch aufwendiger ist

eine intravaskuläre intrahepatische Trans-fusion. Grund dieser Punktionsvariante isteine anderweitig unzugängliche Nabel-schnur (Kindslage, Plazentalokalisation,Fruchtwassermenge). Alternativ bzw. inErgänzung der Standardpunktion steht dieintraperitoneale (Punktionsrisiko 3–5 %)[9, 10] bzw. intrakardiale Transfusions-option (Punktionsrisiko 2–17 %) zur Verfü-gung. Beide Transfusionsrouten sind nachMißlingen des vaskulären Zugangs oder beiTransfusionspflichtigkeit vor der 18. SSWbzw. als Notfalleingriff nutzbar. Als Punk-tionsinstrument wird eine sonographischmöglichst gut visualisierbare 20 Gauge-Na-del verwendet. Zur Verminderung derbewegungsinduzierten Komplikationen wirdeine weitgehende fetale Immobilisierungwährend der Punktion durch Atra-curiumbesilat i. v. (0,5–1 mg/kg) erreicht.Transfundiert wird gefiltertes, bestrahltesCMV-negatives Erythrozytenkonzentrat derBlutgruppe 0 Rhesus negativ (ggf. mütter-liches Eigenblut) bzw. Thrombozyten-konzentrat oder Gerinnungsfaktoren. DieTransfusionsmenge richtet sich nach demGrad der kindlichen Anämie bzw. Thrombo-penie (Hämatokrit, Hb, Thrombozytenzahl).Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe istempfehlenswert [10].

Bei einer Nabelschnurtransfusion sindals Komplikationen besonders das Nabel-schnurhämatom (Fehltransfusion in dieWharton’sche Sulze), Vasospasmus bei ar-terieller Punktion, fetale Bradykardie, intra-amniale Blutung, vorzeitige Wehentätig-keit, vorzeitiger Blasensprung, intrauteri-ne Infektion und die Verletzung des Fetusmöglich. Eine immunologische Sensibili-sierung der Mutter ist besonders bei wie-derholter Transfusion zu erwarten. Eindurch die Punktion verursachtes Fehl- bzw.Frühgeburtsrisiko ist mit 2–5 % nicht zuvernachlässigen. Die intraperitoneale Trans-fusion beinhaltet als zusätzliches Risiko dieObstruktion des zentralvenösen Rückflus-ses, verursacht durch die intraperitonealeDruckerhöhung. Durch eine Reaspirationdes Transfusionsblutes kann die resultie-rende Bradykardie zum Teil wieder aufge-hoben werden. Die Überlebensraten beitransfusionspflichtiger fetaler Erkrankungwerden in der Zusammenschau großer Se-rien mit 78–95 % angegeben [5].

Die Normalisierung der hämatologischenParameter zur Tragzeitverlängerung mar-kieren neben der Vermeidung intrauterinerfetaler Blutungen bzw. hypoxischer Schä-

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den (zerebral) die übergeordnete Eingriffs-intention.

Beim Versuch einer kausalen Behand-lung verschiedener hämatologischer bzw.immunologischer Erkrankungen oder Stoff-wechselstörungen bietet die intrauterineStammzelltransplantation als Vorteil dietemporär fehlende Abstoßungsreaktion desnoch immuninkompetenten Fetus. AlsSchwierigkeiten dieser „sehr frühen Thera-pie“ sind die frühzeitige Diagnose einer-seits und die technische Realisierung derZelltransfusion in niedrigem Gestations-alter andererseits kritisch zu vermerken[8].

Intrauterine Transfusionen sind an derKlinik und Poliklinik für Frauenheilkundeund Geburtshilfe im Klinikum Großhadernbei Blutgruppenunverträglichkeiten (83 %)und anämisierenden Infektionserkrankun-gen (17 %) durchgeführt worden. Die vor-herrschende Indikation zum Eingriff warin drei Viertel der Fälle die klassischeRhesusinkompatibilität. Weitere additive,zur transfusionspflichtigen Hämolyse füh-rende Antikörper entstammten dem Kidd-(42 %), Rhesus- (Anti E - 25 % und Anti C -8 %) oder Kell-System (8 %). WiederholterTransfusionsbedarf war bei 3 Schwanger-schaften (2–5 Blutübertragungen) gege-ben. Dabei wurden im Median 41 ml/Trans-fusion (0–80 ml) verabreicht. Bei allenPunktionen wurde der intravaskuläre Über-tragungsweg der Blutkonserven gewählt.Einem, einer Ringelrötelnerkrankung expo-nierten, stark anämischen Fetus (Hämato-krit 5 %) wurde zusätzlich ein intraperi-toneales „Depot“ (20 ml) verabreicht. Dasübertragene Gesamtvolumen (im Mittel81 ml) wies mit 50–130 ml in Abhängigkeitder Anämieursache eine erhebliche Schwan-kungsbreite auf. Eine Hämatokritbestim-mung vor bzw. nach der Gabe von Ery-throzytenkonzentraten ergab die durch-schnittliche Differenz von 21 % (9–30 %),wobei zweimal auf die Bestimmung auf-grund der Dislokation der Punktionsnadelverzichtet werden mußte. Das mittlereGestationsalter zum Zeitpunkt der erstenBlutübertragung war 28+4 SSW und dieSchwangerschaften waren durchschnitt-lich um 41 Tage (13–88) noch zu verlän-gern. Zum Zeitpunkt der Entbindung(35+6 SSW) war die Phase der Frühgeburt-lichkeit nahezu abgeschlossen. Der Mediander Kindsgewichte – 2693 g (1720–3315) –entsprach der Tragzeit. Zu punktionsasso-ziierten Komplikationen kam es in 8,3 %.

Wegen einer fetalen Bradykardie, bei Ver-dacht auf fetale Blutung, war die Punktionabgebrochen und die primäre Schnitt-entbindung eines gesunden Kindes vorge-nommen worden. Keines der therapiertenKinder verstarb oder erlitt einen dauerhaf-ten Gesundheitsschaden. Keines der Neona-ten wies zum Zeitpunkt der Geburt kritischniedrige Werte des roten Blutfarbstoffs auf.Stets war der Hämatokrit > 24 % (24–47),im Mittel 36 %.

Drainage intrakavitärer Flüssig-keiten

Über die Drainage der Amnionflüssigkeithinaus sind durch direkte fetale Punktionauch intrakavitäre Flüssigkeitsansammlun-gen wie Pleuraerguß, Chylothorax, Perikard-erguß, Aszites, Hydronephrose, Megazystisund Zysten unterschiedlicher Provenienzzu erreichen.

Die Pleura-, Aszites-, Perikard-, Blasen-oder Zystenpunktion unterscheidet sich nichtwesentlich von der Punktion der Frucht-höhle. Die 20 Gauge-Punktionsnadel wirdtransabdominell, transamnial an die Kör-peroberfläche des Fetus herangebracht undentsprechend der anatomischen und lage-bedingten Konstellation injiziert. Eine ze-rebrale Druckentlastung durch Zephalo-zentese bei vorgeburtlich diagnostiziertemHydrozephalus wurde aufgrund wenig er-mutigender Ergebnisse wieder verlassen(punktionsassoziiertes Eingriffsrisiko 9,75 %)[8, 11]. In Einzelfällen hingegen war dieVerminderung des Kopfdurchmessers zurvaginalen Geburtsplanung aufgegebenerFeten angewendet worden. Als gravieren-des Problem sämtlicher direkter Manipula-tionen am Feten ist die Frage der adäqua-ten kindlichen Analgesie noch nicht end-gültig gelöst. Zur direkten, ultraschall-gesteuerten, intravenösen bzw. intramus-kulären Injektion stehen bei entsprechen-dem Zusatzrisiko Fentanylhydrogencitratund Phenprocourmon als Muskelrelaxansneben indirekter, transplazentarer Schmerz-bekämpfung über die maternale Zirkulati-on zur Verfügung. Technische Problemekönnen vor allem aus einer ungünstigen fe-talen Lagebeziehung zur Punktionsnadelund der optimalen abdominellen Punk-tionsstelle bzw. fetalen Bewegungen er-wachsen. Insgesamt impliziert eine intra-kavitäre Flüssigkeitsansammlung nur sel-ten eine vorgeburtliche Punktionsindika-tion.

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Vorzeitige Wehentätigkeit, vorzeitiger Bla-sensprung, intrauterine Infektionen, Blutun-gen, fetale Bradykardie, fetale Bewegungenund dadurch Verletzungen des Ungebo-renen umreißen das Komplikationsspek-trum von die Körperoberfläche des Kindespenetrierenden Nadelverfahren.

Eine intrathorakale oder intraabdomi-nelle Druckentlastung wird intendiert.Eine verbesserte Organentwicklung unddie Vermeidung von potentiellen Folge-schäden durch z. B. Druckatrophie werdenerreicht.

Fetoamniale Shuntanlage

Eine dauerhafte Drainage intrakavitärerFlüssigkeitsansammlungen ist bei obstruk-tiver Uropathie, die durch eine posterioreUrethralklappe, eine Urethralatresie, unterUmständen auch ein Prune-Belly-Syndromzur Megazystis, zum Megaureter und in derFolge zur Hydronephrose führen kann, sinn-voll. Ein ausgeprägter Hydrothorax, einekongenital zystisch adenomatoide Lungen-malformation (CCAM) oder Aszites könnenebenfalls zur kontinuierlichen AbleitungAnlaß geben. Die Entlastung des Hydroze-phalus durch einmalige Punktion wie auchlangfristiges Shunting ist – wie im voran-gehenden Abschnitt beschrieben – verlas-sen worden [12].

Eine transabdominelle, transamnialePunktionsroute ermöglicht die Einlage vonthorako-, vesiko- oder abdominoamnialenShunts. Als Stents werden hierzu Double-Pigtail-Katheter des Kalibers 3 French, wel-che zur Erhöhung des Flußvolumens bei-derseits endständig mehrfach perforiertsind, verwendet (Harrison-Stent) [13]. Beidieser Manipulation mit einem intrauterinverbleibenden Fremdkörper ist eine peri-

operative antibiotische Therapie zu empfeh-len [14].

Häufigste Komplikation ist die Dislokati-on oder Obstruktion des Stents. Dadurchwird der therapeutische Nutzen zunichtegemacht und eine neuerliche Interventionoder die Entbindung erforderlich (Abbil-dung 1). Fetale Bewegungen, vorzeitigeWehentätigkeit, vorzeitiger Blasensprung,intrauterine Infektion, Blutung und fetaleBradykardie gehören wie bei den anderenPunktionsverfahren auch zum Standard-repertoire adverser Effekte durch den vor-geburtlichen invasiven Eingriff.

Die intrathorakale oder intraabdominelleDruckentlastung soll der Verbesserung derfetalen Organentwicklung und Vermeidungvon potentiellen Parenchymschäden die-nen. Bei Uropathien stehen die Entlastungund der Schutz des Nierenparenchyms ne-ben der Vermeidung einer Lungenhypo-plasie aufgrund der konsekutiven Ahy-dramnie (Pottersequenz) im Vordergrund.90 % der sonographisch nachweisbaren Di-latationen der ableitenden Harnwege be-dürfen allerdings keiner Therapie. Einmali-ge oder dauerhafte intrauterine Entlastungs-verfahren kommen nur in niedrigen Gesta-tionswochen anstelle der Behandlungs-kombination – vorzeitige Entbindung undunmittelbar postnatale Therapie – zumEinsatz. Thorakale Flüssigkeitsansamm-lungen werden mit der Zielrichtung derVermeidung einer Lungenhypoplasie oderkardialer Dekompensation, die durch eineEinflußstauung verursacht, letztlich zumHydrops fetalis führt, drainiert [15]. EineShunteinlage bei CCAM ist nur bei sympto-matischer (Einflußstauung, ausgeprägteMediastinalverdrängung, kardiale Dekom-pensation, Hydrops oder symptomatischesPolyhydramnion) einkammriger Läsionen(Stocker Typ I) indiziert.

Therapeutische Punktions- bzw. Shunt-eingriffe wurden an der Klinik und Polikli-nik für Frauenheilkunde und Geburtshilfeim Klinikum Großhadern zur Entlastungvon intrakavitären Flüssigkeitsansamm-lungen in unterschiedlichen Körperhöhlendurchgeführt. Eine bilaterale Thorakozen-tese bei kardialem Hydrops fetalis unmit-telbar vor der geplanten Schnittentbin-dung ermöglichte die problemlose post-natale Ventilation. Der Hydrothorax konntedurch Entfernung von 74 ml links und63 ml rechts vollständig beseitigt werdenund die Entfaltung des Lungengewebes

1: Z. n. ureteroam-nialem Shunting in

der 27. SSW bei uni-lateraler Ureterab-

gangsstenose und ex-zessiver Dilatationdes Nierenbecken-

kelchsystems. Dislo-zierter Harrison

Stent, verfangen imHaupthaar des Neu-

geborenen 10 Wo-chen nach Shunt-anlage, Situs nachEntbindung durchSectio caesarea in

der 37. SSW

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wurde möglich. Eine intrauterines uretero-amniales Shunting bei unilateraler extremimponierender Hydronephrose war pro-blemlos durchgeführt worden. Als Kompli-kation ergab sich die Dislokation des Stentsnach 2 Wochen. Die Nierenbeckenkelch-systemdilatation bei Ureterabgangsstenosenahm ihre ursprüngliche Größe jedochnicht mehr an. Die Schwangerschaft konn-te durch weitere 88 Tage problemlos pro-longiert werden (Abb. 1). Die Entbindungwurde in allen Fällen durch Sectio vorge-nommen. Unmittelbare punktionsasso-ziierte Komplikationen traten keine auf.Keines der therapierten Kinder verstarb.Jedoch bestimmt die Grunderkrankung desHerzfehlerkindes seine langfristige Pro-gnose.

Direkte intrauterinemedikamentöse Therapie

Eine kindliche Herzrhythmusstörung wiesupraventrikuläre Tachyarrhythmien, Vor-hofflattern oder AV-Block III°, eine Hypo-thyreose, kongenitaler Peroxydasemangel(neonatale Struma) oder Störungen imSteroidstoffwechsel sind einer medikamen-tösen Therapie bereits vor der Geburt zu-gänglich. Diese Therapie kann direkt anden Feten über die Cordozentese oder indi-rekt transplazentar über die mütterlicheZirkulation erfolgen. Immer, wenn eine in-direkte medikamentöse Therapie durchmaternale Nebenwirkungen nicht möglichist, ein besonders rascher Wirkungseintrittals Rescue-Therapie erforderlich wird bzw.die Plazentapassage erschwert ist (geringePlazentagängigkeit, Hydrops fetalis/placen-tae), findet die invasive Variante medikamen-töser Behandlung ihre Anwendung [16].

Eine transabdominelle Cordozentese istals direkter Zugang zur kindlichen Zirkula-tion die Voraussetzung zur direkten fetalenmedikamentösen Therapie. Die Standard-punktionsnadel mit einem Durchmesser von20 Gauge findet hierbei ihre Anwendung.Als Antiarrhythmika der ersten Wahl ste-hen zur direkten Behandlung von Herzrhyth-musstörungen Digoxin, Amiodaron, Fleca-inid und Verapamil zur Verfügung. Propa-fenon kann als Mittel der zweiten Wahl undzur Kombinationstherapie eingesetzt wer-den. Drittgradige AV-Blockierungen wer-den mit β-Sympathomimetika (Orcipre-nalin, Ritodrin oder Terbutalin) zur Steige-rung der ventrikulären Frequenz behandelt[17]. Zur Direkttherapie einer Hypothyreo-

se kann Thyroxin direkt oder indirekt ver-wendet werden. Ein kongenitales adreno-genitales Syndrom (AGS) wird mit einerKortikosteroidsubstitution therapiert [18].

Das Komplikationsspektrum der direk-ten Medikamentengabe an den Fetus ent-spricht hinsichtlich der Applikationsmoda-lität dem einer Nabelschnurpunktion ausanderer Indikation. Nabelschnurhämatom,Vasospasmus, fetale Bradykardie, intra-amniale Blutung, vorzeitige Wehentätig-keit, vorzeitiger Blasensprung, intrauteri-ne Infektion, Verletzung des Fetus und im-munologische Sensibilisierung der Muttersind möglich. Zusätzlich kommen die un-mittelbaren fetalen wie maternalen Medi-kamentennebenwirkungen, wie sie zum Bei-spiel aus einer Überdosierung resultierenkönnen, hinzu.

Als Therapieziel wird eine Kardioprotek-tion durch die medikamentöse Normalisie-rung der kindlichen Herzfrequenz ange-strebt. Der direkte Zugang zur fetalen Zir-kulation ist bei arrhythmiebedingtem Hy-drops fetalis kombiniert mit Hydrops pla-centae und dadurch eingeschränkter indi-rekter Therapieoption als der einzige, zumErfolg führende Therapieansatz anzusehen.Analog soll durch eine vorgeburtliche Ver-besserung der Schilddrüsenstoffwechsellageder Entwicklung einer Neugeborenenstru-ma entgegengesteuert werden. Ein AGS istebenso nachgeburtlich mit exogener Korti-sonzufuhr zu beheben.

Diskussion

Die andauernde Verbesserung vorgeburt-licher Medizin brachte in den letzten Jah-ren aufbauend auf nichtinvasiver und wei-terführend invasiver Diagnostik folgerich-tig indirekte, transplazentare und schließ-lich direkte fetale Therapieverfahren zurAnwendung. Transabdominelle Punktion,Endoskopie und offene Chirurgie sind Mei-lensteine im Stufenkonzept zunehmenderInvasivität. Vor 15 Jahren hätte eine Über-sicht zur invasiven Pränataltherapie mitwenigen Zeilen ihr Auskommen gefunden.Heute weist die exponentielle Entwicklungdieses spezialisierten Teilbereichs in einenur vage abschätzbare Zukunft. Im Zugedieses fundamentalen Wissenswandels er-kennt und behandelt moderne Pränatal-medizin den Fetus erstmalig als eigenstän-digen Patienten. Daraus resultiert die zu-nächst paradox anmutende Situation, bei

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der ein Patient (Mutter) einen Teil desOperationsrisikos für einen zweiten Patien-ten (Fetus) auf sich nehmen muß. Einemim Vergleich hohen Eingriffsrisiko stehtandererseits ein besonders günstiges intra-uterines Behandlungsmilieu (narbenarmeWundheilung, plazentarer Support) und po-tentiell lebenslanger Operationsbenefit ge-genüber.

Die subtile Selektion der Patienten wieauch der Art der Therapie bedingen denBehandlungserfolg. Identifikation (Diagno-se), Schwere und Progredienz der Störung(Zeitpunkt der Diagnose) sind hierbei dieausschlaggebenden Auswahlkriterien. DasRisiko extrauteriner Therapieverfahren istderzeit im Vergleich meist kleiner einzu-schätzen – ein Ungleichgewicht, das sichjedoch durch ständigen Erfahrungszuge-winn und die Weiterentwicklung der Tech-nik in kontinuierlichem Wandel befindet.Manche der experimentellen Operations-ansätze weisen sehr kurze Halbwertszeitenauf und erfahren nie ihre weitverbreiteteAnwendung, wie zum Beispiel universellpraktizierte „einfache“ Punktionstechniken.Aktuelles Gegenbeispiel dieser Risikoge-wichtung pränatal versus postnatal stelltdie vorgeburtliche Stammzelltransplanta-tion dar. Der Weg der meisten inzwischenetablierten Behandlungsverfahren verläuftüber ein experimentelles invasives Stadiummit hohem Eingriffsrisiko hin zu wenigereingreifenden, schonenderen Zugangswe-gen (z. B. Nadelverfahren, Endoskopie). Dietechnische Realisierbarkeit eines neuenBehandlungsverfahrens allein darf jedochweder zur Behandlungsindikation werden,noch zu deren Ausweitung führen undauch nicht zur voreiligen Garantie einesBehandlungserfolgs verleiten.

Adverse fetale Zustände werden immerfrüher diagnostizierbar und durch invasi-vere Interventionsstrategien beeinflußbar.Trotz ihrer Komplexität sind den fetalenwie auch maternalen Ansprüchen Rech-nung tragende, ethische Konzepte Grund-lage im Umgang mit beiden, uns anvertrau-ten Patienten. Der moralische Status wieauch der Viabilitätsstatus des Fetus, die Au-tonomie der Mutter und die Aussichten ei-ner therapeutischen Beeinflußbarkeit derindividuellen Gesundheitsstörung bedin-gen das argumentative Netzwerk in der Ab-wägung jedes Einzelfalls. Der Umgang mitdem Gedankengebäude und der Sprachemedizinischer Ethik öffnet den Weg in dieZukunft des expandierenden Spezialgebiets

interventioneller Medizin im Mutterleib[8]. Eine Zentralisierung besonders selte-ner Eingriffe an spezialisierten Einrichtun-gen wird zur Aufrechterhaltung einer not-wendigen Operationspraxis einzelner Ex-perten notwendig sein. Die zukünftige Ent-wicklung pränataler Therapieverfahren wirdbestimmt durch eine weitere Verbesserungder technischen Gegebenheiten und Mini-mierung der eingriffsabhängigen Kompli-kationen (vorzeitige Wehentätigkeit). Dar-über hinaus weisen die Einführung compu-tergestützter Chirurgie, die dreidimensio-nale Sonographie, die Vervollständigung des„Human Genom Project“, die Wachstums-beeinflussung oder die medikamentöse The-rapie über einen kontinuierlichen Zugangzur fetalen Zirkulation den Weg in die Zu-kunft, der pränatalen Medizin.

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A. StraussGeboren 1962 in München. Von 1981 bis 1985 Studium der Humanmedizin, Universität Inns-bruck, von 1985 bis 1993 Studium der Humanmedizin, Universität Wien. Promotion: „Ausge-wählte Kapitel aus der Histologie unter besonderer Berücksichtigung der Evolution“, Histolo-gisch-embryologisches Institut der Universität Innsbruck, Prof. Dr. med. Schmid. 05/1993–06/1993 Arzt im Praktikum, Kreiskrankenhaus Traunstein, Urologie, 07/1993–11/1994 Arzt imPraktikum, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Großhadern, Klinikumder Universität München. 1995 Approbation als Arzt. 12/1994–12/2000 Wissenschaftlicher Assi-stent an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Großhadern, Klini-kum der Universität München. 08/1996 Leiter der Spezialsprechstunde Ultraschall und prä-

natale Medizin der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Großhadern, Klinikum der Universi-tät München. 1999 Facharztprüfung mit Anerkennung als Frauenarzt. Seit 01/2001 Oberarzt der Klinik und Polikli-nik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Großhadern, Klinikum der Universität München.

Mitgliedschaft in Fachgesellschaften: Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Bayerische Gesell-schaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin (DEGUM), DeutscheGesellschaft für Pränatal- und Geburtsmedizin.

Wissenschaftliche Preise: 10. World Congress on Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 7. 10. 2000, Zagreb, Kroa-tien, Posterprämierung; Medikinale International München, 3. 11. 2000, München, Prämierung: cum laude.

Korrespondenzadresse:Dr. Alexander StraussKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe im Klinikum Großhadernder Ludwig-Maximilians-UniversitätD-81377 München, Marchioninistraße 15E-Mail: Alexander.Strauss@gyn.med.uni-muenchen.de

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