Tübinger FacharztkursHämostaseologie

Prof. Dr. K. JaschonekPD Dr. Hans-Georg Kopp

Hämostaseologie

• Propädeutik

• Hämorrhagische Diathese

• ThromboembolieThrombophilie

D DE

VIII a

X

PL/Ca++

IX a

Vereinfachter Überblick über die Hämostase

VII a

TF

X

PL/Ca++

PL/Ca++

X a

V a

II

DE D DE D E

D DE D DE D

DE D DE D E D D

EThrombin

Modell der plasmatischen Gerinnung Endothelläsion

Exposition von TF

ThrombinPhospholipide

/Ca++

X a

V a

II

„Prothrombinase“

IX a

VIII a

X

Phospholipide/Ca++

„Tenase“ „Tissue FactorComplex“

VII a

TF = III

X

Phospholipide/Ca++

QuervernetztesFibrin

Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer

XIII a

XI a

Hämostaseologie

• Propädeutik

• Hämorrhagische Diathese

• ThromboembolieThrombophilie

D DE

VIII a

X

PL/Ca++

IX a

Präoperative Diagnostik und Epidemiologie

VII a

TF

X

PL/Ca++

PL/Ca++

X a

V a

II

DE D DE D E

D DE D DE D

DE D DE D E D D

EThrombin

Blutbild vWF:Ag, Ristocetin-CoF, CBA

Quick/INRaPTT

Fibrinogen

F.XIII

D-Dimere

Epidemiologie:NSAR-ind. Thrombopathie ca. 20 Mio/aWillebrand Syndrom Typ I, II 1:100Hämophilie A 1:10.000Hämophilie B 1:60.000Willebrand Syndrom Typ III 1:100.000F. VII-Mangel 1:500.000F. XIII-Mangel 1:1.000.000

Häufigkeit von Hämostasestörungen

Koscielny et al.: Hämostaseologie 2007 27 3: 177-184

Patienten vor elektiver OPn = 5.649 (100%)

StandardisierteBlutungsanamnese

89% negativ 11% (628) positiv

0,2% Auffällige Screeningtests:

n=9 aPTT (Lupus Antikoagulanz)

In 41% (256) auffällige Screeningtests, davon:

98% (250) PFA-100 Coll/Epi78% (199) PFA-100 Coll/ADP73% (198) In vivo BZ15% (39) vWF:Ag9% (24) aPTT4% (10) Quick0,8% (2) Thrombozytenzahl

Thrombopathien 73% (187)Willebrandsyndrom 21% (54)Leberzirrhose 5% (13)F. VII Mangel 0,4% (1)Dysfibrinogenämie 0,4% (1)

Standardisierter Gerinnungsfragebogen

Koscielny et al.: Hämostaseologie 2007 27 3: 177-184

1. Spontane Epistaxis2. Spontane Hämatome3. Spontanes Zahnfleischbluten 4. Spontane Blutungen/Hämatome: Häufigkeit5. Längeres Nachbluten nach Schnitt- oder Schürfwunden6. Z.n. peri-/postop. Blutungskomplikation7. Z.n. Blutung post Zahnextraktion8. Z.n. Transfusion von EKs9. Familiäre Blutungsneigung10. Einnahme von Schmerz- oder Rheumamitteln11. Einnahme von Medikamenten/Vitaminpräparaten12. Meno-/Metrorrhagie

Einsatz des standard. Gerinnungsfragebogens

Empfehlung der AG perioperative Gerinnung der ÖGARI, 2009

Konsil/amb. Vorstellung bei Blutungsneigung

1. Spontane vs. risiko-assoziierte (z.B. Trauma, OP) Blutungen2. Schweregrad: bedrohlich, transfusionspflichtig3. Blutungstyp und –lokalisation4. Vollständige Medikamentenanamnese5. Hämostaseologische Diagnostik:

a) Blutbild, maschinell und manuellb) Gruppentests c) PFA-100 (in vitro Blutungszeit)d) Ggf. Faktor XIII

6. Bei richtungsweisenden Befunden:a) Willebranddiagnostikb) Einzelfaktoranalysenc) Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Thrombozytenaggregationshemmung und chirurgische Intervention

Thrombosis and Haemostasis 2011; 105: 743

Thrombozytenaggregationshemmung und chirurgische Intervention

Thrombosis and Haemostasis 2011; 105: 743

George & Shattil; N Engl J Med. 1991; 324(1): 27-39

NSARCa++-AntagonistenBeta-Lactam AntibiotikaSSRI

Zusammenfassung1. Präoperative Situation:

- Standardisierte Blutungsanamnese besser als „Routine-Gerinnung“ (Thrombozyten, Quick, aPTT).

- Bei positiver Blutungsanamnese: gezielte Laboranforderung, Nutzung des PFA-100.

- Konsequente Umsetzung bereits durch die Österreichische Gesellschaft für Anästhesie, Reanimation und Intensivmedizin.

- AWMF-Leitlinie wird 2012 erwartet.

2. Konsil/ambulante Vorstellung:- Strukturierte Anamnese (incl. Familien- und

Medikamentenanamnese), gezielte Laboranforderung.- Stufenweise Abklärung empfohlen.

Fall 1: Blutung nach Zahnextraktion bei path. Blutungszeit

28 Jahre, starke Blutungen nach Extraktion

Mutter starke Blutungennach Tonsillektomie

Quick, aPTT, Thrombozyten oB

Blutungszeit verlängertWillebrandfaktor 35%F VIII 40%

DDAVP (1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin)-Minirin®

0,3 µg/ kg KG in 250 ml 0,9% NaCl über 30 min.

Nebenwirkungen:• Flush

• Hypertonie

• Hyponatriämie

• Wasserretention

• zerebrale Krampfanfälle

• Schlaganfall, Infarkt (Pat. > 60 Jahre)

• Müdigkeit

• Tachyphylaxie

Indikationen für Minirin®

•••• von-Willebrand-Syndrom Typ 1

•••• Leichte Haemophilie A

•••• Thrombopathie

•••• Blutungsneigung bei Nierenerkrankung

•••• Blutungsneigung bei Lebererkrankung

J Thromb Haemost 2008; 6: 565–568

28-jährige PatientinBlutungs-/Hämatomneigung x 2 MonateBeginn während Türkei-Aufenthalt bei Verwandtschaft

Überweisung von auswärtigem Krankenhaus:• INR = nicht meßbar• aPTT > 200 sec• Vit. K-Substitution mit geringem temporärem Effekt• Anamnese incl. Familienanamnese unauffällig

Labor bei Aufnahme:• INR 4,8 (Thromborel S Dade and Behring, ISI 1.04)• aPTT 47 sec (Actin FS, Dade and Behring)• Fibrinogen, Thrombozyten, Leber/Niere o.B.• Ausschluß eines Inhibitors im Mischungstest• Hb 8,9 g/dl (MCV 75,9 fl, MCHC 31.7 g/dl)

Fall 2: Gerinnungstörung bei pathologischerProthrombinzeit (Quick)

Ursachen für PT/aPTT-Verlängerung

• Leberinsuffizienz• DIC• Marcumar und Heparin in hoher

Dosierung• Inhibitor: Prothrombin, Fibrinogen,

Faktor V, X

Prothrombin, Fibrinogen, Faktor V, X

Beide verlängert

• Heparintherapie• Antiphospholipid-AK• Inhibitor: vWF, Faktor XIII, IX, XI, XII

Faktor VIII, IX, XI, XIIHMWK, PräkallikreinWillebrand-Syndrom

VerlängertNormal

• Vitamin-K Mangel bzw. OAK• Leberinsuffizienz• DIC• Inhibitor: Faktor VII

Faktor VIINormalVerlängert

ErworbenAngeborener Faktorenmangel

PTTPT

UrsachenTest-Ergebnis

Einzelfaktoranalyse:F II 31% (70 - 130%)F VII <5% (70 - 130%)F IX 16% (70 - 140%)F X 24% (70 - 140%). F V 98% (70 - 140%).

Erworbene Koagulopathie

Toxikologische Untersuchung des Patientenserums per LC-MS/MS(liquid chromatography-mass spectrometry):Flocoumafen („Superwarfarin“): 61 ng/mlHalbwertszeit in Nagern: 220 Tage

-> 10 mg/d Vitamin K, follow-up Untersuchungen ambulant bis 10 Wochen

Flocoumafen

http://www.rubart.de/product_info.php?refID=12&info=p124288_.html

Fall 3: Blutungsneigung bei pathologischer PTT

75-jährige Patientin, bisher gesund

Vorstellung mit ausgedehntem pharyngealem Spontanhämatom

Labor: INR 1,14, aPTT 94 sec., Fibrinogen 509 mg/dl, AT-3 116%, Ristocetin-Cofaktor 205%, vWF:Ag 279%, CBA 279%, Faktor VIII:C 1%

Faktor VIII Inhibitor: 76,8 Bethesda Einheiten bei Verdünnung 1:128

ThrombinPhospholipide/

Ca++

X a

V a

II

„Prothrombinase“

IX a

VIII a

X

Phospholipide/Ca++

„Tenase“ „Tissue FactorComplex“

Phospholipide/Ca++

QuervernetztesFibrin

Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer

XIII a

XI a

VII a

X

TF = III

Supraphysiolog. Dosis rFVIIa� direkte Aktivierung von Faktor X auf

Thrombozyten

� „Thrombin-Burst“ unter Umgehung des intrinsischen Pfades

Wirkungsmechanismus von rFVIIa bei HK-Hämophilie

rFVIIarFVIIa

Hämophilie

• Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel)• Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)

Einteilung in Schweregrade:

Restaktivität � 2% Schwere Hämophilie> 2 - � 5% Mittelschwere Hämophilie> 5 - � 15% Milde Hämophilie> 15 - � 50% Subhämophilie

• Leichte Form der Hämophilie A (> 5% Restaktivitität) bei kleineren operativen Eingriffen: DDAVP

• Schwere Formen der Hämophilie:

- Virusinaktivierte FVIII-Präparate aus Spenderpools (Restrisiko Infektion)

- Rekombinante Faktorenpräparate (höhere Inzidenz der Hemmkörperbildung)

Beachte: Aufklärungspflicht!Chargendokumentation!

Therapie der Hämophilie nach Restaktivität

Hämostaseologie

Agenda:

• Propädeutik

• Hämorrhagische Diathese

• ThromboembolieThrombophilie

• ca. 80.000 TBVT / Jahr• ca. 30.000 - 40.000 LE / Jahr• ca. 7.000 tödliche LE / Jahr• ca. 20 Mio. chron. Venenerkrankungen,

Mörchel C, Kröger K: Dtsch Arztebl 2007; 104(42)

Epidemiologie der Thromboembolie

Praktische Durchführung der Antikoagulation

individuellIndividuell RezidivprophylaxeErhaltungs-phase

3-6 Monate

RezidivprophylaxeOrganisation, LyseIntermediär-phase

5-10 dIntensive Antikoagulation in therapeutischer Dosis

Stillstand der Thrombospropagation

Initialphase

DauerTherap. MaßnahmeTherapiezielPhase

Risikofaktoren bei spontanen Thrombosen

Lindhoff-Last E; Hämostaseologie 2011; 31: 7–12

Risikofaktoren bei spontanen Thrombosen

Lindhoff-Last E; Hämostaseologie 2011; 31: 7–12

Wechselwirkung von Heparinen mit Antithrombin

Unfraktio-niertesHeparin(UFH)

Nieder-molekulareHeparine(NMH)

Weitz, J.I. NEJM 1997; 337: 688-698

Niedermolekulare Heparine im Vergleich

SM Schellong, Der Internist 11/2011

Praktische Durchführung der Antikoagulation

Tag 1

UFH Bolus 80 IE/kg KG

Erh. mit 18 IE/kg KG * h

Tag 2

Erh. mit 18 IE/kg KG * h

Tag 5 + x

NMH 2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG 2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG

Orale AC

Erh. mit 18 IE/kg KG * h

2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG

Bis INR > 2,5

Bis INR > 2,5

oder

6 stdl. PTT TZ

TZ

INR

Orale Antikoagulanzien (OAK)

Acenocoumarol(Sintrom®)

Phenprocoumon(Marcumar® u.a.)

Warfarin(Coumadin®)

NO2

O=

O

CH3

O

OH *CH-CH2-CH3

O

OH

O

*

O=

O

CH3

O

OH*

Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms (*) existieren jeweils 2 Enantiomere, das S- und das R-Enantiomer. Alle 3 handelsüblichen Cumarine enthalten die Razemate (50:50-Mischung der S- und R-Enantiomere).

Das S-Enantiomer ist jeweils aktiver als das R-Enantiomer.

Indikationen für Vit. K Antagonisten

Venenthrombose LungenembolieINR 2.0 – 3.0 Vorhofflimmern

INR 2.0 – 3.0

Cerebrale Ischämie/Embolie

INR 2.5 – 3.5

KlappenersatzINR 2.5 – 3.5

Vorhofflattern

Vergleich der International Normalized Ratio (INR) und der Quick – Werte

INR =Prothrombinzeit (Patient)

Prothrombinzeit (Kontrolle)

ISI

ISI= International Sensitivity Index

Test ISI INR 2,0 – 3,0

Hepato Quick 0,9 17 – 30 %

Thromborel S 1,1 23 – 38 %

Thromboplastin FS 1,38 27 – 40 %

Thromboplastin 2,0 32 – 45 %

Matière première

This family-owned workshop in Xinwangzhuang, a village in Juangsu Province, China, processes pig intestines. Mucous membranes from the intestines are used to make heparin.

The New York Times, 30. März 2008

Warfarin bei Vorhofflimmern

Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.

INR oberhalb Zielbereich

6%

Subtherapeutische INR 13%

INR im Zielbereich15%

Kein Warfarin65%

Adäquanz der Antikoagulation in der Hausarztpraxis

(A) Initiation• Rekomb. TFPI (Tifacogin)• NAPc2

(B) Faktor XaIndirekt: • Fondaparinux• Idra(biota)parinuxDirekt: • Rivaroxaban• Apixaban• Edoxaban• YM-150 u.a.

(C) Thrombin• Hirudin• Argatroban• Dabigatran

TF/VIIa

VIIIaIXa

IXX

Xa Va

II

IIa

Fibrinogen Fibrin

Wirkansätze neuer Antikoagulantien

XIa

XI

(E) Inhibitoren• Drotrecogin alfa• ART-123

(D) Amplifikation• TB-402 • TTP-889• RB006

Neue Antikoagulantien (NOAK) in Entwicklung

Garcia D et al.;Blood 2010; 115(1): 15 ff.

Charakteristika neuer Antikoagulanzien

Eriksson et al., Annu. Rev. Med. 2011; 62: 41–57

Phase IIIPhase III70 LänderProphylaxe

70 LänderProphylaxe Schlaganfall USA/Canada

Zulassung

CYP3A4CYP3A4CYP3A4P-GlykoproteinInteraktionen

30% renal70% intestinal

25% renalHepatisch50% intestinal

30% renalHepatisch

80% renalElimination

9-11 h8-15 h5-9 h12-14 hT1/2

1-3 h3-3,5 h2-4 h1,25-3 hCmax

---+Prodrug

FixEinzeldosis

Fix2 Tagesdosen

FixEinzeldosis2 Tagesdosen

FixEinzeldosis2 Tagesdosen

Applikation

50%~ 66%80%6,5%Orale Verfügbarkeit

F XaF XaF XaThrombinTarget

EdoxabanApixabanRivaroxabanDabigatran

Übersicht über Zulassungsstudien zu neuen Antikoagulanzien

Modifiziert nach Eriksson et al., Annu. Rev. Med. 2011; 62: 41–57

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanIndikation

Hüft TEP RENOVATERENOVATE II

RECORD 1RECORD 2

ADVANCE-3

Knie TEP RE-MODELRE-MOBILIZE

RECORD 3RECORD 4

ADVANCE-1ADVANCE-2

VTE Therapie RECOVER EINSTEIN-DVT

VTE Sekundär-prävention

EINSTEIN-EXT

VH-Flimmern RE-LY ROCKET-AF AVERROES

Abgeschlossene Studie

ACS

AMPLIFY

EINSTEIN-PE

The EdoxabanHokusai-VTE

RE-MEDYRE-SONATE

AMPLIFY-EXT

ARISTOTLE ENGAGE-AFTIMI-48

RELY-ABLE

LaufendeStudie

REDEEM APPRAISE-2

AbgebrocheneStudie

ATLAS TIMI 46

Präoperatives Absetzen bei Langzeitantikoagulationmit neuen Antikoagulanzien

Douketis; Current Pharmaceutical Design 2010; 16:31

Letzte Dosis: d-3Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minApixabant0,5 = 9 h

Letzte Dosis: d-2Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minRivaroxabant0,5 = 9 h

Letzte Dosis: d -2Letzte Dosis: d -3

Letzte Dosis: d -3Letzte Dosis: d -4

Krea-Cl > 50 ml/minKrea-Cl 30-50 ml/min

Dabigatrant0,5 = 14 ht0,5 = 15-18 h

Milde residuelleAntikoagulation

(2-3 x t0,5)

Keine residuelleAntikoagulation

(4-5 x t0,5)

NierenfunktionSubstanz (t0,5)

Postoperative Wiederaufnahme der Langzeitantikoagulation mit neuen Antikoagulanzien

Douketis; Current Pharmaceutical Design 2010; 16:31

Wie RivaroxabanWie RivaroxabanApixaban

10 mg/dAb 48 h postop.

10 mg/dAb 24 h postop.

Rivaroxaban

150 mg 1-0-1Ab 48 h postop.

150 mg 1-0-1Ab 24 h postop.

Dabigatran

Großer EingriffHohes Blutungsrisiko

Kleiner EingriffGeringes Blutungsrisiko

Substanz

INR > 10

Fibrinogen 120 mg/dl

D-Dimere > 5 mg/l

Thrombozyten 120.000/µl

Klinischer Fall: 43 J Patientin, vor 4 Monaten TBVT

Thrombohaemorrhagisches Syndrom (DIC)

FibrinbildungFibrinbildung FibrinolyseFibrinolyse

Organversagen,Mikrozirkulationsstörung

D-Dimere �

Fibrinogen �

Ursachen und Pathophysiologie der DIC

UrsachenUrsachen PathophysiologiePathophysiologie

Bakterielle Infektion Gerinnungsaktivierung durch EndotoxinZytokinvermittelte Hochregulation von Tissue factor

Virämie, HIV, Hepatitis Immunologische Reaktion

Maligne Erkrankungen Freisetzung von Enzymen durch maligne Zellen (Z.B. Faktor Xa-Aktivator, Cancer procoagulant)

Geburtshilfliche Komplikationen Thromboplastinähnliche Aktivität von Plazentamaterial

Hämolyse, Transfusionsreaktion Freisetzung von ADP und Phospholipiden

Lebererkrankung, Leberversagen Verminderte Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren

GK-CT und Histologie

Thrombophilie

Rudolf Virchow, 1865Virchowsche Triade

Thrombophilie im engeren Sinne: Focus auf den letzten Punkt der Virchow-Trias (Hyperkoagulabilität).

Bildarchiv Preussischer Kulturbesitz BPK, Berlin

ThromboserisikoVenöse Thrombosen sind multifaktorielle Ereignisse deren Entstehung begünstigt wird durch das Zusammenwirken exogener und endogener Risikofaktoren.

Rosendaal FR: Venous Thrombosis – a multifactorial disease. Lancet 1999, 353: 1167-1173

Alter

Thro

mbo

sepo

tent

ial

Thromboseschwelle

Alter

Faktor V LeidenThromboserisiko gesamt

ThromboserisikoVenöse Thrombosen sind multifaktorielle Ereignisse deren Entstehung begünstigt wird durch das Zusammenwirken exogener und endogener Risikofaktoren.

Rosendaal FR: Venous Thrombosis – a multifactorial disease. Lancet 1999, 353: 1167-1173

Alter

Thro

mbo

sepo

tent

ial

Thromboseschwelle

Thromboserisiko gesamtAlter

Faktor V Leiden

Immobilisation

Orale Kontrazeption

Ursachen venöser Thrombosen

MalignomeZVKOperationen/TraumaSchwangerschaftOrale KontrazeptivaHormonersatztherapieUAW (z.B.Tamoxifen, Bevazicumab, Thalidomid, Lenalidomid, Heparin)ImmobilisationHerzinsuffizienzAntiphospholipid AntikörperMyeloproliferative Erkrankungen (v.a. PV, ET)Chronisch entzündliche DarmerkrankungenNephrotisches SyndromHyperviskositätssyndrom (Waldenström, multiples Myelom)Ausgeprägte Leukozytose bei akuten/chronischen LeukämienSichelzellenanämieHIV/AIDSThrombotische MikroangiopathienParoxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Faktor V Leiden MutationProthrombin MutationProtein S MangelProtein C MangelAntithrombin MangelSeltene

Erworbene Faktoren:Angeborene Faktoren:

Mind. 50% der thrombotischen Ereignisse bei Pt. mit angeborener Thrombophilie sind mit

einem erworbenen Risikofaktor assoziiert

Thrombophiliescreening

1. Pathophysiologie der Thrombophilie2. Welche Patienten testen?3. Welche Patienten NICHT testen?4. Zu welchem Zeitpunkt testen?5. Welche Tests (incl. Präanalytik)?6. Welche Konsequenz (Postanalytik)?

PL/Ca++

X a

V a

II

„Prothrombinase“

VIII a

X

PL/Ca++

„Tenase“ „Tissue FactorComplex“

VII a

TF

X

PL/Ca++

IX a

AT-3

Thrombin

Thrombin

Thrombo-modulinE

PC

R

APC/S

Protein C

APC Fibrinogen

QuervernetztesFibrin

t-PA

Protein S

Inhibitoren der Gerinnung

Faktor V Leiden

PL/Ca++

X a

Va Leiden

II

„Prothrombinase“

VIII a

X

PL/Ca++

„Tenase“ „Tissue FactorComplex“

VII a

TF

X

PL/Ca++

IX a

AT-3

Thrombin

Thrombin

Thrombo-modulinE

PC

R

APC/S

Protein C

APC Fibrinogen

QuervernetztesFibrin

t-PA

Protein S

Thrombin

Thrombin

Thrombin

Altersabhängige Inzidenz der Phlebothrombose

Die Inzidenz der venösen Thromboembolie steigt exponentiell mit demAlter und ist bei Kindern <15 Jahre vernachlässigbar gering (<5 pro 100,000/Jahr) vs. 0,5% pro Jahr bei >80jährigen (range 450-600 pro 100,000/Jahr).Nach dem 60. Lebensjahr steigt die Inzidenz dramatisch an.

Annual incidence of VTE among residents of Worcester MA 1986, by age and sex.

White, R. H. Circulation 2003;107: I4-8

Malignomsuche

Erhöhte Rate an Tumorerkrankungen v.a. beiidiopathischen Thrombosenälterer Studienteilnehmer.

Schulman S et al.: Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent VTE. NEJM 2000; 342: 1953-1958

SOMIT-Studie:Tumorscreening(insbes. KM-CT) evtl. sinnvoll und kosteneffektiv. Cave: Limitationender SOMIT-Studie

Piccioli et al.: Screening for occult malignant disease in IVTE. JTH 2004; 2: 884-889

DiNisio et al.: Decision analysis for cancer screening in IVTE. JTH 2005; 3: 2391-2396

DGA-Leitlinien

Interdisziplinäre S2-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und Lungenembolie. VASA 2005; 34: Suppl.66

Prävalenz angeborener Risikofaktorenbei Patienten mit einer ersten venösen Thrombose

5

5

6

12

Prävalenz (%)Unselektierte Pt.

10Antiphospholipid-Antikörper

15Mangel an AT, Protein C, Protein S

18Prothrombinmutation G20210A

40APC-Resistenz (FVL)

Prävalenz (%)< 50. Lj o. positive Familienanamnese

Risikofaktor

Verzicht auf Thrombophiliescreening

Bei folgenden Patientengruppen wurde keine erhöhte Prävalenz thrombophiler Risikofaktoren beschrieben:

• Immobilisation, Trauma, postoperativer Status• Tumorerkrankungen• Myeloproliferative Syndrome• HIT mit Thrombose• Retinalvenenthrombose

Konsensusempfehlungen existieren nicht, Individualentscheidung

Zeitpunkt und Häufigkeit der Thrombophilietestung

Willeke A et al.: Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: 2111-2118

Thrombophilietestung und Antikoagulation

Nicht sinnvoll

�

Nicht sinnvoll

���FVL, Prothrombinmutation

��Antiphospholipid Antikörper

�Störung möglich

�Lupus Antikoagulanz

Cave: AkutphaseproteinFaktor VIII:C

�(↓)Protein S

�(↓)Protein C

�↓(↓)Antithrombin

Vitamin K Antagonisten

HeparinAkute Thrombose

Test

GenDG vom April 2009Gendiagnostikgesetz, Inkrafttreten am - 1. Februar 2010

§§

Etablierte Thrombophilieparameter

Willeke A et al.: Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: 2111-2118

Lammers T, Schambeck CM: Labormedizinische Aspekte des Thrombophilie-Screenings.Hämostaseologie 2008; 28: 135-140

Stellenwert der Präanalytik

Thrombophilietestung als Routine?Thrombophilietestung ist dann sinnvoll und kosteneffektiv, wenn das Ergebnis therapeutische Konsequenzen (Art und/oder Dauer der Antikoagulation) hat

(A) Rezidivrisiko unter oraler Antikoagulation:

Daten aus der ELATE-Studie(Extended Low-intensityAnticoagulation for unprovokedvenous Thromboembolism):

Unter Warfarin kein erhöhtes Rezidivrisiko bei Thrombophilie

Kearon C et al.: Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008 Dec; 112 (12): 4432-4436

Thrombophilietestung als Routine?Thrombophilietestung ist dann sinnvoll und kosteneffektiv, wenn das Ergebnis therapeutische Konsequenzen (Art und/oder Dauer der Antikoagulation) hat.

(B) Rezidivrisiko nach Beendigung der oralen Antikoagulation:

1. Heterozyg. Faktor V Leiden oder G20210A Prothrombinmutation ohneRisikoerhöhung für Rezidivthrombose. Ergebnisse der PREVENT-Studie; NEJM 2003; 348(15): 1425-1434. 1 Jahr low-dose Warfarin vs. Placebo nach 6 Monaten full-dose Warfarin. N=508.

2. Positive Familienanamnese ohne Risikoerhöhung für Rezidivthrombose. Am J Med 2006; 119: 50.Heterozyg. FVL und Prothrombinmutation in den Gruppen gleich verteilt. N=826.

3. Ergebnisse d. Leiden Thrombophilia Study; JAMA 2005; 293: 2352-2361 Analyse der Rezidivdaten nach mittl. Beobachtungszeit >7 Jahre, n=474

Thrombophilietestung als Routine?(B) Rezidivrisiko nach Beendigung der oralen Antikoagulation:

Christiansen et al.: Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293(19): 2352-2361

Thrombophilietestung als Routine?(C) Änderung der Therapiestrategie nach Thrombophilietestung:

Coppens M: Current practise of testing for inherited thrombophilia. J Thromb Haemost 2007; 5: 1979–81

Thrombophilietestung als Routine?(D) 2008 ACCP Guidelines:

Stattdessen: Empfehlungen zur Therapiedauer richten sich nach den exogenen Risikofaktoren (provoked vs. idiopathic, maligne Erkrankung), Lokalisation der TBVT (distal vs. proximal), Vorgeschichte (Rezidiv vs. erste Thrombose) und Blutungsrisiko (Risiko-Nutzen Verhältnis der Langzeitantikoagulation).

Thrombophilietestung als Routine?

(E) Argumente für Thrombophiliescreening:

1. Multiple prothrombotische Defekte (Homozygotie oder compound Heterozygotie) finden sich in 1-2% der idiopathischen Thrombosen. Hier besteht ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko, insbesondere bei Hinzukommen exogener Faktoren (OP, Schwangerschaft, Immobilisation).

Retrospektive Studie(468 Verwandte von 91 Patienten)

Ereignisfreies Überleben in Verwandten mit PC-/PS- oder AT-Mangel (“Index Deficiency”) plus einem oder mehreren zusätzlichenangeb. Risikofaktoren (FVL, Prothrombinmutation, Faktor VIII-/ IX-/ XI-Erhöhung, Hyperhomocysteinämie)

Brouwer JL et. al. Ann Intern Med 2006; 145: 807-815

Thrombophilietestung als Routine?

(E) Argumente für Thrombophiliescreening:

2. Bei positiver Familienanamnese und Identifikation von „high risk“ Thrombophilieist u.U. sinnvolle Primärprophylaxe möglich:

Lijfering et al.: Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohortstudy on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives.Blood 2009; 113 (21): 5314-5322

Thrombophilietestung in der Praxis

Dalen JE, Am J Med 2008; 121: 458

Zusammenfassung:

1. Alle Patienten mit idiopathischer Venenthrombose haben ein hohes Rezidivrisiko von ca. 8% pro Jahr, d.h. die vorangegangene Thrombose per se ist unabhängig vom Vorliegen einer Thrombophilie der größte Risikofaktor für die Rezidivthrombose.

2. Mit Ausnahme von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom, „high-risk“ Defekten oder multiplen hereditären Störungen gibt es keine Empfehlung zur Änderung des klinischen Managements nach Identifikation einer Thrombophilie.

Praxisempfehlungen

Vorgehensweise am Tübinger Gefäßzentrum

Erste „idiopathische“ ThromboembolieLabor: Globaltests der Gerinnung, Fibrinogen, AT, Differentialblutbild, Leberenzyme, Kreatinin

Alter > 60 Jahre:

Malignomsuche

Antikoagulation x 6 Mo.

Alter < 60 Jahre:

Thrombophiliescreening:

Protein C/S, APC-Resistenz

Lupus Antikoagulanz, Anticardiolipin-/Anti-Beta2-Glykoprotein-AK

Prothrombinmutation

FVL-Mutation

Faktor VIII

Homocystein

Praxisempfehlungen

Vorgehensweise am Tübinger Gefäßzentrum

•Antikoagulation x 6 Monate•Heparinprophylaxe in Risikosituationen•Vermeidung oraler Kontrazeptiva/ERT

•Persistierende Tumorerkrankung•Rezidivthrombose•AT-Mangel•Antiphospholipid-Antikörper•Homozygoter FVL•Kombinierte Thrombophilie

•Tumorerkrankung•Kontinuierl. Immobilisation•Venöse Insuffizienz•Protein C- /S-Mangel•Kombinierte Thrombophilie

•Dauerhafte Antikoagulation

•Antikoagulation für weitere 6-18 Monate•Heparinprophylaxe in Risikosituationen•Vermeidung oraler Kontrazeptiva/ERT

•Keine Thrombophilie•Heterozygotie FVL•Heterozygotie Prothrombinmutation

Mod. nachSeligsohn & Lubetsky, NEJM 2001; 344 (16): 1222-1231Hach-Wunderle et al., Dt. Ärzteblatt 2008; 105 (1-2): 25-34

Erste „idiopathische“ Thromboembolie

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Plättchenaktivierung - vereinfachte Übersicht

TxA2 ADP

ADPcPLA2

GpααααIIbββββIII

Stimulierende Agonisten

PL-C

[Ca² ] ↑↑↑↑+ DAG

P2Y12

PI3K -> Rho1AktAC↓↓↓↓ -> cAMP↓↓↓↓ -> VASP-P↓↓↓↓

2TxA ADP

TxA2 ADP

ADPcPLA2

GpααααIIbββββIII

Stimulierende Agonisten

PL-C

[Ca² ] ↑↑↑↑+ DAG

P2Y12

TxA2 ADP

Thromboxan A2 Inhibition:- Acetylsalicylsäure (ASS)- Thromboxansynthaseinhibitor

Glykoprotein (GP) IIb/IIIa Blocker- Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban

ADP-Rezeptor Antagonisten:

-Clopidogrel, Ticlopidin-Cangrelor, AZD 6140 Prasugrel

Aggregationshemmer

PI3K -> Rho1AktAC↓↓↓↓ -> cAMP↓↓↓↓ -> VASP-P↓↓↓↓

cAMP↑↑↑↑Dipyridamol

COX-1