TechnoPharm - MAKING SCIENCE WORK

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.

23890 ISSN 2191- 8341

www.ecv.de

Frühzeitig geplant = effizient gewartetProfessioneller GEP-Einsatz senkt Wartungskosten entscheidend

Neues Einsatzgebiet für H2O2-Begasung Sterilität unabhängig von Kubatur und Filtermedium

Hot Melt Extrusion Neues Tool hilft Extruder dimensionieren und Prozesse simulieren

Wäge-Technologie in der In-Process Kontrolle Ein Blick hinter die Kulissen

01 ∙ 2014

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THE NEW FE SERIES2011 FE55 | 2012 FE35 | 2014 FIND OUT AT INTERPACK HALL 16 / B13www.fette-compacting.com

Was bringt das Jahr 2014?

Viele von Ihnen werden sich zu Be-ginn des Jahres gefragt haben: „Waswird das neue Jahr für mich undmeine Familie bringen? Werden wirgesund bleiben? Was wird im Berufgeschehen?“ und Vieles mehr. Dasneue Jahr wird in vielen Unterneh-men wieder von Umstrukturierun-gen, Einsparungen und Auslagerun-gen von bisherigen Tätigkeiten anDritte (Outsourcing) geprägt sein,was häufig für die Belegschaft wenigerfreulich ist. Aber es wird auch In-novationen und Neuheiten geben,auf die Sie sich freuen können – imtechnischen Bereich, in der Wissen-schaft, in Ihrem Betrieb sowie neueArzneimittel-Produkte und neueTherapie-Optionen. Die APV unddie TechnoPharm werden Sie durchdas Jahr begleiten und versuchen, Ih-nen als „Trendscout“ zu dienen. Wirversuchen hierbei alle Disziplinenabzudecken, die sich in der akademi-schen und industriellen Forschung,Entwicklung, Produktion, Qualitäts-kontrolle, Qualitätssicherung, Infor-mationstechnologie, Zulassung undden angrenzenden Bereichen erge-ben.

Aus APV-Sicht wird das „9th WorldMeeting on Pharmaceutics, Biophar-maceutics and Pharmaceutical Tech-nology“, das vom 31.03.-03.04.2014 inLissabon stattfindet, das erste High-light des neuen Jahres sein. Hier er-fahren Sie die neuesten Errungen-schaften aus der Wissenschaft undInnovationen in der industriellenForschung und Entwicklung von Arz-neimitteln. Es ist uns gelungen, eine

stets wachsende Zahl von Gesell-schaften aus immer mehr Ländernfür das „World Meeting“ zu gewin-nen. Schon jetzt konnte ein neuerRekord der eingesendeten Abstractsvermeldet werden (> 1.000). Ent-gegen dem Trend anderer großerKonferenzen und trotz vielfach exis-tierender Reisebeschränkungen inden Unternehmen entscheiden sichoffensichtlich immer mehr Indus-trie-Apotheker und Hochschulange-hörige für das World Meeting unddie begleitende ResearchPharm®-Ausstellung. Überzeugen Sie sichselbst und erleben Sie diese „Pflicht-veranstaltung“ für Trendscouts.

Vom 30. September bis 02. Okto-ber findet in Nürnberg die MesseTechnoPharm® statt, die internatio-nale Fachmesse für Life Science Pro-zesstechnologien. Ideeller Träger derMesse, die unter dem Motto „Phar-ma. Manufacturing. Excellence.“steht, ist erneut die APV. Hier erfah-ren Sie alle Neuheiten und Trends imBereich der pharmazeutischen Her-stellung und Prüfung von Arzneimit-teln.

Wem dies noch nicht genügendTrends im Jahre 2014 sind, dem seienunsere Veranstaltungen zu „Emer-ging Markets – Brasil, China, Russia“(20.-21.03.14 in Frankfurt/Main), zugeriatrischen Arzneimitteln (15.-16.05.14 in Berlin), zu dermalen undtransdermalen Produkten („Skin Fo-rum“, 04.-06.09.14 in Prag) oder zupädiatrischen Arzneimitteln (17.-18.09.14 in Athen) empfohlen. Dane-ben gibt es viele Seminare zu speziel-

len Themen. Es sollte für Jeden etwasdabei sein.

Langweilig wird das Jahr 2014 alsoauf keinen Fall. Im Gegenteil: Es wirdein arbeitsames und spannendes Jahrwerden – vielleicht bis auf die Frage,wer deutscher Fußballmeister wird.Aber vielleicht klappt es diesmalmit der Weltmeisterschaft?Wer weißdas schon. Ich weiß aber sicher, dassdie APV und die TechnoPharm Sienicht alleine lassen werden. LassenSie sich inspirieren und nehmen Sieunsere Angebote war.

Ein frohes und gesundes neues Jahrwünscht

Prof. Dr. Jörg Breitkreutz, Präsident der APV

Editorial

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Enthärtung im „sanitary design“

L Komplett in EdelstahlL Heisswasser- Sanitisierung

Umkehrosmose / Elektrodeionisation

L Letzner-Kohlensäure-PatentL Wassereinsparung bis zu 50 %

Mehrstufen Druckkolonnendestillation

L Anti-Rouging KonzeptL Vollisolierung L Leistungsregelung

LetzTOC / Mehrkanal online TOC Messung

L gemäß Ph.Eur. USP. JP16 complianceL Automatischer Systemseignungstest (SST)

Letzner Pharmawasseraufbereitung GmbH · Robert-Koch-Str. 1 · 42499 HückeswagenTel. +49(0)2192/83883 · Telefax +49(0)2192/921733 · www.letzner.de

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TERMINE 4

FOKUS: MASCHINEN- UND ANLAGENBAU

Mathe, Gerald; Hahn, Christoph 6Good Engineering Practice (GEP)Wartung in der Sterilherstellung von flüssigenArzneimitteln

Bellin, Hans-Werner 12Die MaschinenrichtlinieUmsetzung im Pharmaumfeld

Wuhrmann, Daniel; Reusch, Philipp 16ProjektmanagementRechtssicherheit für Pharma-Ingenieure: Teil 2

AUTOMATION

Lens, Thomas; Röhlinger, Jan 21Der Ultraleichtbauarm BioRob als flexibleund sichere Automatisierungslösung

PROZESSTECHNIK

Hausch, Peter; Schweinheim, Claus 26Sterilisation von Filtergehäusen und HEPA-Filtern durch H2O2-Begasung

Steinmetz, Konrad 32Energieeffizienz im strategischen FokusPraktische Hilfestellungen zum Aufbau einesEnergiemanagements

PROZESSTECHNIK

Soergel, Fritz; Hauch, Dirk; Jährling, Matthias;Paulsen, Katharina; Weber-Kleemann, Astrid;Cech, Thorsten; Gryczke, Andreas;Schmölzer, Stefan; Zecevic, Damir 36Pharmazeutische Schmelzextrusions-Prozesse (HME)Optimierung mithilfe simultaner Rheometrie undPolarisationsmikroskopie

MESSEN/STEUERN/REGELN

Schützeneder, Ulrich 45Schnelle und zuverlässige In-ProcessKontrolleWägetechnik steigert die Produktsicherheit undoptimiert Prozesse

IT

Poulsen, Leif 49Verbesserung des Unternehmenserfolgsdurch MES

LOGISTIK

Kutsch, Rainer 54Transportfahrzeuge in der Arzneimittel-auslieferungQTransphaRmaK – das Überwachungskonzeptzur Sicherstellung der Transportqualität

PRODUKTE 57

IMPRESSUM 58

Inhaltsverzeichnis

TechnoPharm 4, Nr. 1, 3 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 3Inhaltsverzeichnis

BeiratsgremiumKonstantin Clevermann, Dortmund · Prof. Dr. Jürgen Hannemann, Biberach · Dr. Udo Janske, Darmstadt · Prof. Dr. Gerd Kutz,Detmold · Heinz Kudernatsch, Nürnberg · Hans Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rützel, Freiberg a.N. · Dr. MikeSchäfers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel, Kiel · Dr. Frank Stieneker, Hofheim · Roland Szymoniak, Frankfurt am Main · Dr.Jochen Thies, Warendorf · Dipl. Ing. Frank Wilde, Basel · Prof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Forchtenberg · Dipl. Ing. Frank Lehmann,Allschwil (Schweiz)

APVnewsNachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft fürPharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.(Ausgabe 01/14, nach S. 58)

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Pharma ganz einfach.

01.-04. April 2014

HALLE A1 | STAND 304

analytica

Das Leben ist schwer genug. Machen Sie es sich

leichter – mit den neuen Lösungen für die Prozess-

automatisierung von Bürkert – abgestimmt auf die

Bedürfnisse im Bereich Pharma, mit hygienischem

Design, einfach zu reinigen und zu bedienen,

sterilisierbar und validierbar. So wird aus einer

schwierigen Automatisierungsaufgabe im Hand-

umdrehen leichtes Spiel für Sie. Perfekt für hohe

Prozesserträge und Ihre innere Ruhe.

ELEMENT Prozessventile:

Ein Highlight in unserem System.

Regeln einfach alles.

We make ideas flow.

www.buerkert.de

APVAPV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118 Mainz,Tel. + 49 (0) 6131-9769-0, Fax +49 (0) 6131-9769-69, e-mail: [email protected]

27./28.02.2014 BERLIN Praktikum Tablettieren

17./18.03.2014 WIESBADEN GMP Aktuell / GMP-Basistraining

18./19.03.2014 WIESBADEN Qualitätssicherung / Basistraining Reinigungsvalidierung

CONCEPT HEIDELBERGCONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax +49 (0) 6221-844434,e-mail: [email protected]./03.04.2014 HEIDENHEIM Bedruckte Packmittel 2014 / Mit Besichtigung des Packmittelherstellers Edelmann in Heidenheim

10./11.04.2014 MANNHEIM GMP-Basis-Training Technik

FORUM INSTITUT FÜR MANAGEMENT GMBHPostfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-500 500, Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: [email protected]

13.02.2014 BASEL (CH) GMP-Wissen kompakt

19.02.2014 FRANKFURT/MAIN GMP-Guidance Update

19.–21.02.2014 FRANKFURT/MAIN Biotech-Arzneimittel

27.02.2014 FRANKFURT/MAIN Wirkstoffe (APIs) / Update zu GMP und GDP

28.02.2014 FRANKFURT/MAIN IP Pharma/Biotechnologie 2. Tag Kooperationsmodelle und Lizenzierung

11.03.2014 MÜNCHEN Good Distribution Practice

19.03.2014 FRANKFURT/MAIN Regulatorische Anforderungen an Primärpackmittel

19.03.2014 KÖLN Betäubungsmittel / Lagerung und Vertrieb





27.03.2014 FRANKFURT/MAIN Die Sachkundige Person – mit offenem Dialog zu den praktischen Herausforderungen

IQPC MANAGEMENT UND KONFERENZEN MBHFriedrichstraße 94, 10117 Berlin, Tel. + 49 (0) 30-20 91 3-274, e-mail: [email protected]

31.03./01.04.2014 BERLIN 8. Jahreskonferenz Pharma Packaging 2014

KLINKNER UND PARTNER GMBHWilhelm-Heinrich-Str. 16, 66111 Saarbrücken, Tel. + 49 (0) 681-982100, Fax +49 (0) 681-982 1025,e-mail: [email protected]

10.–13.03.2014 POTSDAM Basiswissen GxP (GMP, GLP, GCLP, GCP)

24./25.03.2014 KOBLENZ Richtig kalibrieren in Chromatografie und Spektroskopie

03.04.2014 MÜNCHEN GMP-Basiswissen

PARENTERAL DRUG ASSOCIATIONAdalbertstraße 9, 16548 Glienicke/Nordbahn

25./26.03.2014 LYON (FR) Modern Biopharmaceutical Manufacturing

01.04.2014 BASEL (CH) Interest Group Meeting Freeze Drying

11./12.03.2014 BRUSSELS (BE) Parenteral Packaging

PCS GMBHGoldschmiedeweg 1a, 32051 Herford, Tel. + 49 (0) 5221-69418-0, Fax +49 (0) 5221-69418-29, e-mail: [email protected]

11./11.02.2014 MANNHEIM Reinigungsvalidierung

12./13.02.2014 MANNHEIM Die FDA-gerechte Prozessvalidierung

06.02.2014 KÖLN Qualifizierung von Wirk- und Hilfsstofflieferanten

11.02.2014 MANNHEIM Reinigungsvalidierung


11.–13.03.2014 HEIDELBERG GMP

12./13.03.2014 MÜNCHEN Computergestützte Systeme in der pharmazeutischen Industrie

18.03.2014 KÖLN GMP-Bewusstsein in der Verpackung

25.03.2014 KÖLN Qualifizierung

26.03.2014 KÖLN Hygienekonzepte der Reinheitsklassen A und B

Termine

TechnoPharm 4, Nr. 1, 4 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)4 Termine

27.03.2014 KÖLN Der Hygienebeauftragte

01.04.2014 HAMBURG Gute Lagerhaltungs-Praxis

02.04.2014 HAMBURG Gute Transport-Praxis

03.04.2014 HAMBURG Vertrieb und Großhandel


PTS TRAINING SERVICEPostfach 4308, 59737 Arnsberg, Tel. + 49 (0) 2932-51477, Fax +49 (0) 2932-51674, e-mail: [email protected]

27./28.05.2014 FULDA Pharmatechnik im GMP-Umfeld / Modul 2

01.04.2014 OLTEN (CH) Basistraining Qualifizierung

01.–03.04.2014 OLTEN (CH) GMP-Auditor

08./09.04.2014 WEINGARTEN Sterilfertigung / Moderne Technologien vor Ort bei Vetter erleben

08.04.2014 OLTEN (CH) Basistraining Validierung in der Schweiz

08./09.04.2014 SPEYER Computervalidierung Modul 3 / Spezifizieren und Testen

08.04.2014 WIESBADEN Hilfsstoffe GMP und GDP

09.04.2014 OLTEN (CH) Hygiene Kompakt

29.04.2014 KARLSRUHE GMP gerechte Dokumentation

02.04.2014 FULDA Reinigungsfachkräfte im GMP-Umfeld

REINRAUMAKDEMIE GMBHRosa-Luxemburg-Straße 12-14, 04103 Leipzig, Tel. + 49 (0) 173-2898955, Fax +49 (0) 341-989893303,e-mail: [email protected]

20.02.2014 ASCHAFFENBURG Multifunktions-Reinräume / Planung von Personen-, Produkt und Umgebungsschutz(Technik und Qualitätssicherung)

TECHNOLOGY TRAINING CENTER (TTC)Werner-Glatt-Straße 1, 79589 Binzen, Tel. + 49 (0) 7621 664-535, e-mail: [email protected]

08.–10.04.2014 BINZEN Granulation and Tabletting

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Pharma ganz einfach.

01.-04. April 2014

HALLE A1 | STAND 304

analytica

Das Leben ist schwer genug. Machen Sie es sich

leichter – mit den neuen Lösungen für die Prozess-

automatisierung von Bürkert – abgestimmt auf die

Bedürfnisse im Bereich Pharma, mit hygienischem

Design, einfach zu reinigen und zu bedienen,

sterilisierbar und validierbar. So wird aus einer

schwierigen Automatisierungsaufgabe im Hand-

umdrehen leichtes Spiel für Sie. Perfekt für hohe

Prozesserträge und Ihre innere Ruhe.

ELEMENT Prozessventile:

Ein Highlight in unserem System.

Regeln einfach alles.

We make ideas flow.

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APVAPV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik, Kurfürstenstr. 59, 55118 Mainz,Tel. + 49 (0) 6131-9769-0, Fax +49 (0) 6131-9769-69, e-mail: [email protected]

27./28.02.2014 BERLIN Praktikum Tablettieren

17./18.03.2014 WIESBADEN GMP Aktuell / GMP-Basistraining

18./19.03.2014 WIESBADEN Qualitätssicherung / Basistraining Reinigungsvalidierung

CONCEPT HEIDELBERGCONCEPT HEIDELBERG GmbH, Rischerstr. 8, 69123 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-84440, Fax +49 (0) 6221-844434,e-mail: [email protected]./03.04.2014 HEIDENHEIM Bedruckte Packmittel 2014 / Mit Besichtigung des Packmittelherstellers Edelmann in Heidenheim

10./11.04.2014 MANNHEIM GMP-Basis-Training Technik

FORUM INSTITUT FÜR MANAGEMENT GMBHPostfach 10 50 60, 69040 Heidelberg, Tel. + 49 (0) 6221-500 500, Fax +49 (0) 6221-500 505, e-mail: [email protected]


19.02.2014 FRANKFURT/MAIN GMP-Guidance Update

19.–21.02.2014 FRANKFURT/MAIN Biotech-Arzneimittel

27.02.2014 FRANKFURT/MAIN Wirkstoffe (APIs) / Update zu GMP und GDP

28.02.2014 FRANKFURT/MAIN IP Pharma/Biotechnologie 2. Tag Kooperationsmodelle und Lizenzierung








27.03.2014 FRANKFURT/MAIN Die Sachkundige Person – mit offenem Dialog zu den praktischen Herausforderungen

IQPC MANAGEMENT UND KONFERENZEN MBHFriedrichstraße 94, 10117 Berlin, Tel. + 49 (0) 30-20 91 3-274, e-mail: [email protected]

31.03./01.04.2014 BERLIN 8. Jahreskonferenz Pharma Packaging 2014

KLINKNER UND PARTNER GMBHWilhelm-Heinrich-Str. 16, 66111 Saarbrücken, Tel. + 49 (0) 681-982100, Fax +49 (0) 681-982 1025,e-mail: [email protected]

10.–13.03.2014 POTSDAM Basiswissen GxP (GMP, GLP, GCLP, GCP)

24./25.03.2014 KOBLENZ Richtig kalibrieren in Chromatografie und Spektroskopie

03.04.2014 MÜNCHEN GMP-Basiswissen

PARENTERAL DRUG ASSOCIATIONAdalbertstraße 9, 16548 Glienicke/Nordbahn

25./26.03.2014 LYON (FR) Modern Biopharmaceutical Manufacturing

01.04.2014 BASEL (CH) Interest Group Meeting Freeze Drying

11./12.03.2014 BRUSSELS (BE) Parenteral Packaging

PCS GMBHGoldschmiedeweg 1a, 32051 Herford, Tel. + 49 (0) 5221-69418-0, Fax +49 (0) 5221-69418-29, e-mail: [email protected]

11./11.02.2014 MANNHEIM Reinigungsvalidierung


06.02.2014 KÖLN Qualifizierung von Wirk- und Hilfsstofflieferanten

11.02.2014 MANNHEIM Reinigungsvalidierung


11.–13.03.2014 HEIDELBERG GMP

12./13.03.2014 MÜNCHEN Computergestützte Systeme in der pharmazeutischen Industrie


25.03.2014 KÖLN Qualifizierung

26.03.2014 KÖLN Hygienekonzepte der Reinheitsklassen A und B

Termine

TechnoPharm 4, Nr. 1, 4 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)4 Termine

Good Engineering Practice (GEP)Wartung in der Sterilherstellung von flüssigen Arzneimitteln

Gerald Mathe, Christoph Hahn . Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein

Korrespondenz: Gerald Mathe, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Dep. Manufacturing Respimat,Ingelheim am Rhein; e-mail: [email protected]

ZusammenfassungModerne Produktionsprozesse in der Pharmaindustrie sind hochautomatisiert undtechnisiert. Gründe dafür sind die Reduktion von Herstellkosten, die hohen Qualitäts-anforderungen und im Besonderen bei der Sterilherstellung eine möglichst hohe Sepa-ration von Mitarbeiter und dem sterilen Produkt. Wartungsfrei ist besser als war-tungsarm, da dies nicht immer realisiert werden kann, ist die großen Herausforderungenfür Hersteller und Betreiber von Maschinen und Anlagen möglichst effiziente Prozessefür die Wartung der Anlagen zu realisieren. Grundsätzliches Ziel ist es Produktivität zusteigern, Verfügbarkeit zu sichern und CoGs (Cost of Goods Sold) zu senken. Mit derMinimierung der auftretenden Störungen werden die Abläufe der Herstellungs- und Ver-packungsprozesse stabilisiert und gewährleisten so ein stets hohes bzw. sicheres Quali-tätslevel. Gerade diese Stabilisierung der Abläufe ist für die Sterilproduktion von enormerBedeutung, um den bereits ohne auftretende Störungen sehr sensiblen Herstellungs-schritte meistern zu können. Grundsätzlich gilt: Auftretende Störungen können nur mitweiteren Eingriffen durch das Bedienpersonal behoben werden und stellen somit immerein unerwünschter Risikozugewinn dar.

Was sagt die Norm?

Es gibt jede Menge Regelwerke zurInstandhaltung, die wesentlichen Be-grifflichkeiten zum Themengebietwurden mit der DIN 31051 bzw.DIN EN 13306 international zusam-mengefasst.

Dabei wird der Fachausdruck „In-standhaltung“ als ein Ober- oderSammelbegriff für vier Grundmaß-nahmen ausgewiesen, die aus demZusammenschluss von technischenund administrativen Maßnahmenüber den gesamten Lebenszykluszur Bewahrung und Wiederherstel-lung des Sollzustandes, sowie in derFeststellung und Beurteilung des Ist-Zustandes eines technischen Sys-tems anzuwenden sind.

Die Wartung ist neben der Inspek-tion, der Instandhaltung und der Ver-besserung einer der vier Grundmaß-nahmen (Abb. 1) , der alle Aktivitätenzugeordnet werden, die zur Erhal-tung des Sollzustands dienen.

Fokus Maschinen- und Anlagenbau

TechnoPharm 4, Nr. 1, 6–11 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)6 Mathe und Hahn . Good Engineering Practice (GEP)

Autoren

Gerald Mathe

Gerald Mathe ist u.a.Maschinenbauer undwar ab 1982 in derInstandhaltung derStahlindustrie tätig.Nach Prüfung zumMaschinenbaume-chanikermeisterwechselte er 1990 indie Pharmaindustrie.Er baute zunächst ei-nen Betrieb zur asep-tischen Herstellung

von Infusionslösungen mit auf und technischeProjekte im gesamten Werksbereich. Parallel ab-solvierte er die Ausbildung zum Steuerungs- undAutomatisierungstechniker, zum Umweltschutz-fachwirt und zur Sicherheitsfachkraft. Seit 1997 ister bei Boehringer Ingelheim und war hier u.a. fürAufbau und Führung eines aseptischen Herstell-bereiches Verantwortlich. Seit 2011 ist er als Headof Process Management u.a. für die Beschaffungder Prozessanlagen und den Aufbau eines neuenHerstellbetriebes zur aseptischen Abfüllung undWeiterverarbeitung von Liquida verantwortlichund den Aufbau der Instandhaltungsorganisationverantwortlich.

Christoph Hahn

Nach seinem Maschi-nenbaustudium (mitAbschluss als Diplom)hat Christoph Hahnseine berufliche Lauf-bahn im Jahre 2008bei Boehringer Ingel-heim begonnen. Inden ersten zwei Jah-ren war er verant-wortlich für den Scaleup von technischenProzessen vom La-

bor- in den Serienmaßstab. Nach seiner Ausbildungzum Betriebswirt übernahm er im Jahre 2010 dieFunktion als technischer Betriebsleiter für einenHerstellungs- und Verpackungsbereich von hoch-wirksamen onkologischen Medikamenten. Seit2012 ist er als Prozessingenieur am Aufbau eineraseptischen Herstellungsanlage inklusive der wei-teren Verarbeitung von Liquida beteiligt. Nebender Aufgabe des Teilprojektleiters für die Beschaf-fung und Qualifizierung von Anlagen ist er für dengesamthaften Aufbau einer geeigneten Instand-haltung und Kalibrierung verantwortlich, die denqualifizierten und validierten Zustand der Liniesicherstellt.

Instandhaltung imLife-Cycle der Anlage

Mit der Wartung einer Anlage(Abb. 2) beschäftigt man sich häufigviel zu spät! Die wesentlichen Anfor-derungen zur Wartung müssen aberbereits ganz zu Beginn des Life-Cycleder Anlage fixiert werden und zwarmit den Nutzeranforderungen (URS).Man denkt bei diesem Dokument analles, aber oftmals nicht an die In-standhaltung. Gerade in diesem Sta-dium besteht die Möglichkeit gezieltauf die Anlagenauslegung im Hin-blick auf eine wartungsoptimierte(wartungsfrei bzw. -arm) AusführungEinfluss zu nehmen. Speziell die war-tungsfreundliche Zugänglichkeit derAnlage unter Beachtung der Gege-benheiten am geplanten Aufstel-lungsort kann in die Anlagenkon-struktion einfließen. Vorgaben anvorrangig zu verwendende Ver-schleißkomponenten (mechanischund elektrisch) oder Betriebsstoffeführen zu einer Optimierung der Er-satzteilhaltung und reduzieren unnö-tig gebundenes Kapital innerhalb derLagerhaltung.

Die gebräuchlichen Standardan-forderungen nach einer Betriebs-,Wartungs- und Reinigungsanwei-sung sind als oberflächlich zu beur-teilen. Eine GMP gerechte technischeDokumentation beinhaltet unter an-

derem alle Datenblätter verbauterKomponenten (z.B. Filter,..), Materi-alzertifikate sowie die Schweißdoku-mentation von produktberührendenAnlagenteilen. Nur anhand dieserDokumente lassen sich pharmazeuti-sche Anlagen einer ordentlichenQualifizierung oder Validierung un-terziehen.

GxP zur Kostensenkung

Da GMP nur aussagt, was zu beach-ten ist, ist verständlich, dass die reineAufforderung an die Hersteller zurGMP gerechten Anlagengestaltungzu keinem Erfolg führen kann. JederBetreiber muss seine Interpretation(zum Beispiel mittels einer Risiko-analyse für den Prozess) von GMPin Form von klaren Kriterien inklu-sive der Akzeptanzkriterien in seinenNutzeranforderungen niederschrei-ben und dem Hersteller zur Beach-tung an die Hand geben. Die darausresultierende vollständige GxP Be-

trachtung des Betreibers wird sichin der Kostenersparnis bei der Pro-jektabwicklung und den zukünftigenBetriebskosten wiederfinden.

Aufbau und Pflege einerGMP gerechten Anlagen-dokumentation

Nach der Planung, Konstruktion,Montage, sowie der erfolgreicher In-betriebnahme und Abnahme einerAnlage erfolgt die Übergabe vomHersteller an den Betreiber. Zu die-sem Zeitpunkt hat spätestens auchdie Übergabe der Dokumentationzu erfolgen. Die Herausforderung be-steht in der Überführung dieser di-versen Herstellerdokumente in einestandardisierte Gliederung für eineneinheitlichen Aufbau der tech-nischen Dokumentation. Bereits eineinheitliches Inhaltsverzeichnis miteiner Gliederung, wie in Abb. 3 ver-deutlicht, kann diese Aufgabe erfül-len. Auch die Wartung und Kalibrie-rung lässt sich in diesem Fall mit ei-genen Kapitel (Kapitel 5 und 6) wie-derfinden. Da die Dokumentationder Wartungsaktivitäten einer An-lage Bestandteil des Qualitätssiche-rungssystems einer Firma ist, sindqualitätsrelevante technische Ände-rungen sofort in der Originaldoku-mentation im Archiv nachzupflegen.Es gilt der Leitsatz: „Keine Wartungohne Dokumentation“.

Entwicklung einesInstandhaltungssystems

Die regelmäßige und vorbeugendeInstandhaltung wird durch diversenationale und internationale Regel-werke und Überwachungsbehörden,wie von der FDA, eingefordert. Das

TechnoPharm 4, Nr. 1, 6–11 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 7Mathe und Hahn . Good Engineering Practice (GEP)

Abb. 1: Instandhaltung wird in 4 Grundmaßnahmen strukturiert (Quelle alle: Boehringer Ingel-heim Pharma GmbH & Co. KG).

Abb. 2: Wartung im Lebenszyklus einer Anlage.

Good Engineering Practice (GEP)Wartung in der Sterilherstellung von flüssigen Arzneimitteln

Gerald Mathe, Christoph Hahn . Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein

Korrespondenz: Gerald Mathe, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Dep. Manufacturing Respimat,Ingelheim am Rhein; e-mail: [email protected]

ZusammenfassungModerne Produktionsprozesse in der Pharmaindustrie sind hochautomatisiert undtechnisiert. Gründe dafür sind die Reduktion von Herstellkosten, die hohen Qualitäts-anforderungen und im Besonderen bei der Sterilherstellung eine möglichst hohe Sepa-ration von Mitarbeiter und dem sterilen Produkt. Wartungsfrei ist besser als war-tungsarm, da dies nicht immer realisiert werden kann, ist die großen Herausforderungenfür Hersteller und Betreiber von Maschinen und Anlagen möglichst effiziente Prozessefür die Wartung der Anlagen zu realisieren. Grundsätzliches Ziel ist es Produktivität zusteigern, Verfügbarkeit zu sichern und CoGs (Cost of Goods Sold) zu senken. Mit derMinimierung der auftretenden Störungen werden die Abläufe der Herstellungs- und Ver-packungsprozesse stabilisiert und gewährleisten so ein stets hohes bzw. sicheres Quali-tätslevel. Gerade diese Stabilisierung der Abläufe ist für die Sterilproduktion von enormerBedeutung, um den bereits ohne auftretende Störungen sehr sensiblen Herstellungs-schritte meistern zu können. Grundsätzlich gilt: Auftretende Störungen können nur mitweiteren Eingriffen durch das Bedienpersonal behoben werden und stellen somit immerein unerwünschter Risikozugewinn dar.

Was sagt die Norm?

Es gibt jede Menge Regelwerke zurInstandhaltung, die wesentlichen Be-grifflichkeiten zum Themengebietwurden mit der DIN 31051 bzw.DIN EN 13306 international zusam-mengefasst.

Dabei wird der Fachausdruck „In-standhaltung“ als ein Ober- oderSammelbegriff für vier Grundmaß-nahmen ausgewiesen, die aus demZusammenschluss von technischenund administrativen Maßnahmenüber den gesamten Lebenszykluszur Bewahrung und Wiederherstel-lung des Sollzustandes, sowie in derFeststellung und Beurteilung des Ist-Zustandes eines technischen Sys-tems anzuwenden sind.

Die Wartung ist neben der Inspek-tion, der Instandhaltung und der Ver-besserung einer der vier Grundmaß-nahmen (Abb. 1) , der alle Aktivitätenzugeordnet werden, die zur Erhal-tung des Sollzustands dienen.



Autoren

Gerald Mathe

Gerald Mathe ist u.a.Maschinenbauer undwar ab 1982 in derInstandhaltung derStahlindustrie tätig.Nach Prüfung zumMaschinenbaume-chanikermeisterwechselte er 1990 indie Pharmaindustrie.Er baute zunächst ei-nen Betrieb zur asep-tischen Herstellung

von Infusionslösungen mit auf und technischeProjekte im gesamten Werksbereich. Parallel ab-solvierte er die Ausbildung zum Steuerungs- undAutomatisierungstechniker, zum Umweltschutz-fachwirt und zur Sicherheitsfachkraft. Seit 1997 ister bei Boehringer Ingelheim und war hier u.a. fürAufbau und Führung eines aseptischen Herstell-bereiches Verantwortlich. Seit 2011 ist er als Headof Process Management u.a. für die Beschaffungder Prozessanlagen und den Aufbau eines neuenHerstellbetriebes zur aseptischen Abfüllung undWeiterverarbeitung von Liquida verantwortlichund den Aufbau der Instandhaltungsorganisationverantwortlich.

Christoph Hahn

Nach seinem Maschi-nenbaustudium (mitAbschluss als Diplom)hat Christoph Hahnseine berufliche Lauf-bahn im Jahre 2008bei Boehringer Ingel-heim begonnen. Inden ersten zwei Jah-ren war er verant-wortlich für den Scaleup von technischenProzessen vom La-

bor- in den Serienmaßstab. Nach seiner Ausbildungzum Betriebswirt übernahm er im Jahre 2010 dieFunktion als technischer Betriebsleiter für einenHerstellungs- und Verpackungsbereich von hoch-wirksamen onkologischen Medikamenten. Seit2012 ist er als Prozessingenieur am Aufbau eineraseptischen Herstellungsanlage inklusive der wei-teren Verarbeitung von Liquida beteiligt. Nebender Aufgabe des Teilprojektleiters für die Beschaf-fung und Qualifizierung von Anlagen ist er für dengesamthaften Aufbau einer geeigneten Instand-haltung und Kalibrierung verantwortlich, die denqualifizierten und validierten Zustand der Liniesicherstellt.

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SETTING STANDARDS

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Instandhaltungssystem gelangt dabeiverstärkt in den Fokus von Kontrol-len durch Inspektionen und Audits.

Das Instandhaltungssystem (Abb. 4)hat sich mindestens dabei aus einemverbindlichen Prozedere, einemWar-tungskalender, Wartungsanweisun-gen und -berichten zu ergeben. Mitdiesen einfachen Systembestandtei-len lässt sich über die gesamte Nut-zungsdauer der qualifizierte Anla-genzustand dokumentiert aufrecht-erhalten.

Wartungsprozedere

Das Fundament jedes Instandhal-tungssystems bildet immer eine fürverbindlich erklärte Richtlinie, dassdie zu praktizierenden Wartungspro-zedere beschreibt und regelt. Nebender Klärung von Verantwortlichkei-ten müssen unter anderem die zuergreifenden Maßnahmen aufgezeigtwerden, die im Falle von Abweichun-gen (fehlende oder verspätete War-tung für eine Anlage) den Erhaltdes qualifizierten Zustands wiedergewährleisten.

Wartungskalender –GanzheitlicheTerminierung

Beim Wartungskalender handelt sichum eine vollständige Auflistung deszu betreuenden Betriebsequipmentsmit den entsprechend festgelegtenWartungsterminen (Abb. 5). Diese set-zen sich aus dem Wartungszyklus(halbjährlich, jährlich,…) und der War-tungsfälligkeit (Angabe der Kalender-woche des Produktionsjahres) zusam-men. Dieses Instrument ist damit ge-eignet die Planung, Steuerung undÜberwachung aller wiederkehrendenWartungsmaßnahmen sicherzustellen.

Von der technischenAnlagendokumentationzur Wartungsanweisung

Für jede Anlage ist eine spezifische An-weisung zur Wartung zwingend erfor-derlich. Dabei sind Angaben des Liefe-ranten in seiner Herstellerdokumenta-

tion (zum Beispiel Betriebs- und War-tungsanleitung) als nicht ausreichendzu beurteilen. Zur Vollständigkeit müs-sen neben den Herstellerangaben auchinterne Anweisungen, erkanntes Ge-fahrenpotenzial aus Risikoanalysen, so-wie Erfahrungswerte während der In-stallation, Inbetriebnahme und demRegelbetrieb der Anlage Berücksichti-gung finden (Abb. 6). Der GMV (Ge-sunde Menschenverstand) sollte dabeiebenfalls nicht fehlen.

Dokumentationsverhalten

Auch für die technische Dokumenta-tion gelten die Regeln der GMP-ge-rechten Dokumentation. Aus diesemGrund wird für den Nachweis, dassauch alle durchgeführten Maßnah-men dokumentiert sind, ein War-tungsbericht verwendet. Für den Fall,dass die Anlage mit der Wartung inkeinen betriebsbereiten Zustand zu-rückgesetzt werden konnte, ist diesdem technischen Verantwortlichensofort mitzuteilen, der entsprechen-den Maßnahmen einzuleiten hat.

Falls im Rahmen der Wartung zu-sätzliche Arbeiten an Anlagen notwen-

dig waren, sinddiese vom Ausfüh-renden ebenfalls zudokumentieren. ImNachgang der War-tung ist dann zuentscheiden, obdiese zukünftig imSinne eines kon-tinuierlichen Ver-besserungsprozes-ses (KVP) in der An-weisung zu ergän-zen sind.

Die einzelnen „Wartungskalender“und die „Wartungsberichte“ sind inder technischen Dokumentation ab-zulegen, um jederzeit die systemati-sche Durchführung von Instandhal-tungsmaßnahmen nachweisen undnachvollziehen zu können.

Kalibrierung und ggf.Justage – Die „Wartung“einer Messstelle

Der moderne Sterilprozess erfordertzur Erfassung und Regelung eine Viel-zahl an unterschiedlichen elektro-nischen Messgeräten, die mit der Zeitgewissen Schwankungen aufgrund deräußeren Bedingungen oder einer Alte-rung über die Einsatzdauer unterlie-gen. Wird diese Abweichung vom rich-tigen Wert der Messgröße nicht fest-gestellt, können die Ergebnisse irgend-wann nicht mehr garantiert werden.

Um dem entgegenzuwirken, ist dieKalibrierung von Messstellen bereitsvor der Durchführung der Prozess-evaluierung anzustreben. Mit diesemQualifizierungsschritt werden die re-levanten Sollwerte und deren Tole-ranzen für den zu überwachenden



Abb. 3: Aufbau einer technischen Dokumentation.

Abb. 4: Ablauf einer Wartung.

Sterilprozess festgelegt, weshalb zudiesem Zeitpunkt die Abweichungenbekannt sein müssen. Aus diesemGrunde ist es ratsam die Erstkalibrie-rung und -justage direkt nach der In-betriebnahme durchzuführen. Im An-schluss finden dann die regelmäßigenKalibrierungen zur Sicherstellungstatt. Es wäre aber der falsche Ansatzdeswegen alle Messstellen zu kalibrie-ren. Je nach Messstelle kann die Kali-brierung sehr kosten- und zeitinten-siv werden, wodurch sich GoGs nichtsenken und Anlagenverfügbarkeitnicht steigern lässt. Zudem läuftman damit Gefahr, dass eine Behördeim Audit dies als fehlendes Prozess-verständnis interpretiert. Der Schlüs-sel zur richtigen Balance liegt an derEinstufung der Messstellen auf Basisdes angedachten Verwendungszwe-

ckes. Dabei sind die qualitätsrelevan-ten Messstellen, deren gemesseneProzessgrößen in einem direktenoder indirekten (zum Beispiel: Druck-stufen der Räumlichkeiten) Zusam-menhang zu einem Qualitätsmerk-mal stehen, herauszufiltern und einerzyklischen Kalibrierung zu unterzie-hen. Auch sicherheitsrelevante Mess-stellen sollten einer solchen Überprü-fung unterzogen werden. Für alle wei-teren, die rein informativ sind, be-steht die Möglichkeit einer einmali-gen oder keiner Kalibrierung.

Besondere Heraus-forderungen in derSterilproduktion

Die Sterilproduktion kommt nurdann in der Pharmaindustrie zum

Einsatz, wenn das Arzneimittel ste-ril sein muss und eine Sterilisierungdes Endproduktes nicht umsetzbarist. Um deren Produktsicherheit fürdiesen risikobehafteten Prozess zuerlangen, sind die höchsten Anfor-derungen zur Kontaminations-sicherheit von Mensch und Technikzu meistern. Diese Besonderheit derSterilprozesse äußert sich in einemhohem Anlagenautomatisierung-grad, komplexen Raumluft- undMonitoringsystemen mit einer Viel-zahl an qualitätsrelevanten Mess-stellen, sowie der aufwendigen Be-reitstellung von Reinstmedien in-klusive deren Verteilungssystem zuden Reinräumen. Insgesamt müs-sen Messtellen der Reinigungs-und Sterilprozesse (SIP/CIP) zur Be-stimmung der Leitfähigkeit, der Me-dienversorgung zur Bestimmungdes TOC Wertes (TOC = gesamterorganischer Kohlenstoff) und dieStrömungsgeschwindigkeiten fürdie Räumlichkeiten 100 (A) über-prüft werden. Dazu zählen auchnach abgeschlossenen Wartungs-maßnahmen der Intergritätstestfür Filter und die Einhausung desIsolators (Druckhaltetest), die Über-prüfung der eingestellten Luftwech-selraten und Druckstufen derRäumlichkeiten.

Mediafill, dieVorbedingung zurWartung

Zur Validierung der aseptischenProzesse ist in regelmäßigen Ab-ständen ein Mediafill durchzufüh-ren. Für den Nachweis der Eignungdes Gesamtsystems seit der letztenWartung ist deshalb dessen Durch-führung vor den erneuten War-tungsaktivitäten empfehlenswert.Die Erfahrung hat gelehrt, dass nachAbschluss aller getätigten Maßnah-men ein ausgiebiger Testlauf durch-geführt werden sollte. Vor Beginnder Reinigungsmaßnahmen, zurWiedererlangung des Reinraumsta-tus, ist dies die letzte Möglichkeitum eventuelle Dejustagen aufgrundder Wartung aufzudecken.



Abb. 5: Aufbau eines Wartungskalenders.

Abb. 6: Wartungsbericht.

Keine unüberlegteEinzelterminierung

Um die Ausfalltage eines Betriebesaufgrund von geplanten Wartungs-maßnahmen auf ein Minimum zu be-schränken, darf es zu keiner unüber-legten Einzelterminierung kommen.Gerade bei zusammenhängenden Sys-temen, müssen immer gemeinsameInspektions- und Wartungsarbeitendefiniert werden. Ein gutes Beispielwäre die getrennte Überprüfung derBrandschutzklappen der RLT (raum-lufttechnische Geräte) von den anste-henden Wartungstätigkeiten derReinstmedienversorgung. Beide Tätig-keiten haben die Aufhebung des ste-rilen Raumes zur Folge. Auch die Ka-librierungstermine von zum BeispielMessstellen innerhalb von Versor-gungsleitungen für die Reinräumesind in dieser Planung nicht zu ver-gessen, um zusätzliche Produktions-stillstände zu verhindern.

Einsatz externer Instand-haltungsressourcen

Die Konzentration aller notwendigenWartungsmaßnahmen auf ein oderzwei kleine Zeitfenster innerhalb ei-nes Jahr macht es in der Regel un-möglich, alles mit Eigenpersonal zustemmen. Aus diesem Grund liegt dieLösung nahe, statt einer internenAufstockung das Personal externerDienstleister hinzuzuziehen. DieserSchritt darf jedoch nicht auf dieleichte Schulter genommen werden,da einige Anforderungen zu beach-ten sind.

Neben den erforderlichen Schu-lungen zum Verhalten auf demWerksgelände, innerhalb der Produk-tionsbereiche sind auch die speziel-len Hygieneanforderungen im Steril-bereich für jeden Mitarbeiter desDienstleisters erforderlich und zu do-kumentieren. Diese Anforderungenmüssen in den abzuschließendenVerträgen mit dem Instandhaltungs-dienstleister eingearbeitet sein.

Erhalt des qualifiziertenZustandes durch die„richtigen“ Ersatzteile

Bei der Qualifizierung der Steril-anlagen werden von allen produkt-berührenden Bauteilen die entspre-chenden Materialzertifikate und Be-scheinigungen gesichtet und derenArchivierung in der technischenDokumentation überprüft. Der Ein-bau eines „falschen“ Ersatzteiles(zum Beispiel einer Dichtung ohneDokumentation) führt unmittelbarzum Verlust des qualifizierten Zu-stands der Anlage. Für den eigentli-chen Austausch des Bauteils reichtein Logbucheintrag durch den Aus-führenden aus. Es muss aber unmit-telbar die technische Dokumenta-tion für die Anlage aktualisiert wer-

den, um jederzeit inspektionssicherzu sein. Das bisherige Zertifikat istdabei aber keinesfalls zu verwerfen,sondern unterliegt der üblichenAufbewahrungspflicht von zehnJahren in der technischen Doku-mentation.

Schlusswort

Letztendlich führen gute unddurchdachte Wartungsprozesse al-leine nicht zu einem hochqualitati-ven und sterilen Produkt daskostengünstig hergestellt werdenkann. Aber die durchdachten War-tungsprozesse sind die Grundlagefür einen sterilen und qualitativhochwertigen Prozess und ermögli-chen eine hohe Anlagenverfügbar-keit.

TechnoPharm 4, Nr. 1, 6–11 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 11Mathe und Hahn . Good Engineering Practice (GEP)

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Sterilprozess festgelegt, weshalb zudiesem Zeitpunkt die Abweichungenbekannt sein müssen. Aus diesemGrunde ist es ratsam die Erstkalibrie-rung und -justage direkt nach der In-betriebnahme durchzuführen. Im An-schluss finden dann die regelmäßigenKalibrierungen zur Sicherstellungstatt. Es wäre aber der falsche Ansatzdeswegen alle Messstellen zu kalibrie-ren. Je nach Messstelle kann die Kali-brierung sehr kosten- und zeitinten-siv werden, wodurch sich GoGs nichtsenken und Anlagenverfügbarkeitnicht steigern lässt. Zudem läuftman damit Gefahr, dass eine Behördeim Audit dies als fehlendes Prozess-verständnis interpretiert. Der Schlüs-sel zur richtigen Balance liegt an derEinstufung der Messstellen auf Basisdes angedachten Verwendungszwe-

ckes. Dabei sind die qualitätsrelevan-ten Messstellen, deren gemesseneProzessgrößen in einem direktenoder indirekten (zum Beispiel: Druck-stufen der Räumlichkeiten) Zusam-menhang zu einem Qualitätsmerk-mal stehen, herauszufiltern und einerzyklischen Kalibrierung zu unterzie-hen. Auch sicherheitsrelevante Mess-stellen sollten einer solchen Überprü-fung unterzogen werden. Für alle wei-teren, die rein informativ sind, be-steht die Möglichkeit einer einmali-gen oder keiner Kalibrierung.

Besondere Heraus-forderungen in derSterilproduktion

Die Sterilproduktion kommt nurdann in der Pharmaindustrie zum

Einsatz, wenn das Arzneimittel ste-ril sein muss und eine Sterilisierungdes Endproduktes nicht umsetzbarist. Um deren Produktsicherheit fürdiesen risikobehafteten Prozess zuerlangen, sind die höchsten Anfor-derungen zur Kontaminations-sicherheit von Mensch und Technikzu meistern. Diese Besonderheit derSterilprozesse äußert sich in einemhohem Anlagenautomatisierung-grad, komplexen Raumluft- undMonitoringsystemen mit einer Viel-zahl an qualitätsrelevanten Mess-stellen, sowie der aufwendigen Be-reitstellung von Reinstmedien in-klusive deren Verteilungssystem zuden Reinräumen. Insgesamt müs-sen Messtellen der Reinigungs-und Sterilprozesse (SIP/CIP) zur Be-stimmung der Leitfähigkeit, der Me-dienversorgung zur Bestimmungdes TOC Wertes (TOC = gesamterorganischer Kohlenstoff) und dieStrömungsgeschwindigkeiten fürdie Räumlichkeiten 100 (A) über-prüft werden. Dazu zählen auchnach abgeschlossenen Wartungs-maßnahmen der Intergritätstestfür Filter und die Einhausung desIsolators (Druckhaltetest), die Über-prüfung der eingestellten Luftwech-selraten und Druckstufen derRäumlichkeiten.

Mediafill, dieVorbedingung zurWartung

Zur Validierung der aseptischenProzesse ist in regelmäßigen Ab-ständen ein Mediafill durchzufüh-ren. Für den Nachweis der Eignungdes Gesamtsystems seit der letztenWartung ist deshalb dessen Durch-führung vor den erneuten War-tungsaktivitäten empfehlenswert.Die Erfahrung hat gelehrt, dass nachAbschluss aller getätigten Maßnah-men ein ausgiebiger Testlauf durch-geführt werden sollte. Vor Beginnder Reinigungsmaßnahmen, zurWiedererlangung des Reinraumsta-tus, ist dies die letzte Möglichkeitum eventuelle Dejustagen aufgrundder Wartung aufzudecken.



Abb. 5: Aufbau eines Wartungskalenders.

Abb. 6: Wartungsbericht.

Die MaschinenrichtlinieUmsetzung im Pharmaumfeld

Hans-Werner Bellin . Aarbergen

Korrespondenz: Hans-Werner Bellin, Heidestr. 3; 65326 Aarbergen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungJede Maschine, die in Europa betrieben werden soll, muss die Anforderungen derMaschinenrichtlinie 2006/42/EG erfüllen. Es ist unerheblich, wo und in welchem Zusam-menhang diese Maschine zum Einsatz kommt. Zudem müssen Maschinen alle mit einemCE-Zeichen versehen werden. Dieses signalisiert, dass diese Maschine die gesetzlichenVorgaben erfüllt. Der folgende Beitrag erläutert, was zur Erreichung der Konformität not-wendig ist, und welche Relevanz diese Gesetze für Maschinen im Pharmaumfeld haben.

Maschinenrichtlinie2006/42/EG

Auf der Internetseite (http://www.stop-defeating.org/?p=2077) des Mannhei-mer Vereins zur internationalen För-derung der Maschinen- und Systemsi-cherheit e.V. wird ein Beispiel für dieschweren Folgen der Nichteinhaltungder Maschinenrichtlinie dargestellt:„Bei der Probenahme aus einer laufen-den Coating-Maschine verlor ein 36-jähriger Mitarbeiter an der Scherstellezwischen Trommelunterkante und Re-versierschaufel seinen rechten Arm.”

Nach ausführlicher Schilderungdieses Beispiels wird deutlich, dassdie Missachtung der MRL 2006/42/EG ursächlich für diesen schwerenArbeitsunfall ist. Nach Untersuchun-gen der Maschine konnte festgestelltwerden, dass ein automatischerStopp der Anlage nach Öffnen derSchutzeinrichtung (Plexiglasabde-ckung) nicht mehr funktionierenkonnte, da Unbekannte die Abde-ckung manipuliert hatten. Die Halte-rung des Verriegelungsschalters warvon der Frontscheibe abgeflext wor-den, was ein Öffnen der Maschine beilaufendem Betrieb überhaupt erstmöglich machte.

Die Maschinenrichtlinie der Euro-päischen Gemeinschaft gibt es seit1989. Ziel bei der Erstellung und In-kraftsetzung war die Schaffung vonGrundlagen für die Maschinengestal-

tung im Europäischen Binnenmarkt.Die aktuelle Gesetzgebung ist somitdie Grundlage für den Einsatz undVertrieb von Maschinen innerhalbder Europäischen Gemeinschaft, un-abhängig einzelner Ländergesetz-gebungen. Beachtet werden mussdie MRL zum einen von Maschinen-bauern, die Maschinen für den Euro-päischen Raum bauen, und von Im-porteuren aus dem außereuropäi-schen Ausland. Zum anderen auchdurch jeden Betreiber, der wesentlicheÄnderungen an Maschinen vorneh-men möchte, vorgenommen hat.Denn Veränderungen an Anlagen, dieanschließend wieder in den Verkehrgebracht werden, müssen neu auf ihreRisiken hin geprüft werden. Und nichtnur das: Wird eine Anlage modifiziert,verliert das alte CE-Kennzeichen seineGültigkeit und muss mit Blick auf dieUmbauten neu vergeben und verant-wortet werden. Seit der Ende Dezem-ber 2009 in Kraft getretenen Über-arbeitung der Maschinenrichtlinie –der aktuellen Fassung – werden dieHygieneanforderungen explizit aufdie Maschinen zur Verarbeitung vonpharmazeutischen und Kosmetikpro-dukten ausgeweitet.

Im Klartext meint das auch, dasssämtliche Anforderungen auch für hy-gienegerechte Konstruktion von Nah-rungsmittel-und auch Pharmamaschi-nen Gültigkeit haben, was sich auch indie GMP-Regeln niederschlägt.

Das Kapitel 2.1. im Anhang 1 derMaschinenrichtlinie (MRL) führt auf,welche speziellen Anforderungen anMaschinen zur Erzeugung pharma-zeutischer Produkte gelten:. „Von Nahrungsmittelmaschinenund Maschinen für kosmetischeoder pharmazeutische Erzeugnissedürfen keine negativen Auswir-kungen auf das Produkt ausgehen.Alle Bauteile müssen leicht reinig-bar sein und die Verbindungsstel-len dürfen keine Erhöhungen oderVertiefungen aufweisen, an denenorganische Stoffe hängen bleibenkönnen. Alle Vorsprünge, Kantenund Aussparungen an Bauteilenmüssen auf ein Minimum redu-ziert werden.“

Ohne, dass diese Vorgaben erfülltwerden, kann es für Maschinen indiesem Anwendungsbereich keinCE-Zeichen geben. Die MRL machthier keinen Unterschied zwischenMaschinen für die Fleischverarbei-tung oder Maschinen für den Phar-maeinsatz. Der Gesetzgeber gibtkeine weiteren Details vor und äu-ßerst sich auch nicht dazu, was dieseForderungen im konkreten Fall be-deuten. Dies erschwert die Arbeitder für die Pharmaindustrie tätigenMaschinenbauingenieure in Teilen.

Betrachten wir das beispielhaftam Terminus „reinigbar“. Was heißtin diesem Zusammenhang „leichtreinigbar“? Und was meint der Ge-


TechnoPharm 4, Nr. 1, 12–14 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)12 Bellin . Die Maschinenrichtlinie

setzgeber mit dem Passus „Ausspa-rungen müssen auf ein Minimum re-duziert werden“?

Da vor allem im Pharmabereichmit hochreinen Wirkstoffen gearbei-tet wird und kleine Verunreinigungendirekte Auswirkung auf den Patien-ten haben können, ist eine Verschlep-pung von Ablagerungen, die sich in-nerhalb der Maschine bilden und zuKreuzkontamination führen können,absolut unerwünscht und auch nichtakzeptabel.

Durch die industrielle Verarbeitungvon pharmazeutischen Produktenkann es bei Produktbeeinträchtigun-gen auf Grund von Hygienemängelnzu großen finanziellen Schäden durchRückrufaktionen und den damit ver-bundenen Imageverlusten oder auchProduktverlusten kommen.

Eine weitere nicht unerheblicheKontaminationsquelle ist der Menschselbst. Vor allem, wenn auf Anlagenproduziert wird, die aufgrund IhrerBauweise und Funktionalität ebennicht „leicht reinigbar“ sind. Mit Blickauf diesen Aspekt wird deshalb sehrhäufig unter Reinraumbedingungenproduziert. Auch wird im Vergleichmit anderen Industrien ein sehr hoherReinigungsaufwand betrieben. DennFakt ist, dass es viele Produktionsanla-gen gibt, deren Vorsprünge und Spal-ten sich nicht einfach reinigen lassen.

Der Sinnersche Kreis

Der „Sinnersche Kreis“ (Abb. 1) be-schreibt 4 Faktoren, die das Rei-nigungsergebnis wesentlich beeinflus-

sen und jeweils gut aufeinander abge-stimmt sein müssen, um ein optimalesReinigungsergebnis zu erzielen.

Häufig gibt es in der Produktionpharmazeutischer Produkte ge-schlossene Prozesse und es gibt einesogenannte CIP Reinigung (cleaningin place – Bauteile werden nicht de-montiert sondern im zusammen-gebauten Zustand gereinigt). Die Rei-nigung erfolgt u. a. über die mecha-nischen Einwirkungen z.B. durchTurbulenzen einer Reinigungsflüssig-keit und/oder über das Aufbringenvon Reinigungsmittel in Form vonSchaum oder Flüssigkeit.

Wenn es jetzt Bereiche gibt, andenen die mechanische Scherkraftan der Oberfläche der Ablagerungennicht ausreichend ist, um diese zulösen, müssen Alternativen zum Ein-satz kommen.

Fehlende mechanische Ablöse-kräfte können nur begrenzt kompen-siert werden. Befinden sich also Spal-ten im System, die nicht oder kaumdurch eine Strömung erreicht wer-den können, können Ablagerungendort auch nur schwer herausgelöstwerden.

Verlängert man die Einwirkzeit, ver-kürzt sich gleichzeitig die Nutzungs-dauer und damit die Produktionszeit.Deshalb ist die Erhöhung der Einwirk-zeit mit den genannten Konsequenzenein weniger beliebtes Mittel.

Oft werden chemische Mittel und/oder Alkohol oder ähnliches einge-setzt – in Teilen auch unter zusätz-licher Anwendung von Hitze – umdie Ablösung von Resten und eineDesinfektion zu erreichen.

Dafür allerdings müssen die einge-setzten Materialien den Anforderun-gen genügen. Edelstähle mit einer aufdas notwendige Reinigungsverfahrenund Produkt abgestimmten Korrosi-onsfestigkeit bereiten hierbei die ge-ringeren Probleme. Kunststoffe undElastomere, zumeist als Dichtungs-material eingesetzt, sind hingegennur begrenzt thermisch und che-misch belastbar. Sie können sichnach kurzer Zeit so verändern, dassdiese Veränderungen Auswirkungenauf den Prozess haben können.

Abb. 1: Sinnersche Kreis.

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Die MaschinenrichtlinieUmsetzung im Pharmaumfeld

Hans-Werner Bellin . Aarbergen

Korrespondenz: Hans-Werner Bellin, Heidestr. 3; 65326 Aarbergen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungJede Maschine, die in Europa betrieben werden soll, muss die Anforderungen derMaschinenrichtlinie 2006/42/EG erfüllen. Es ist unerheblich, wo und in welchem Zusam-menhang diese Maschine zum Einsatz kommt. Zudem müssen Maschinen alle mit einemCE-Zeichen versehen werden. Dieses signalisiert, dass diese Maschine die gesetzlichenVorgaben erfüllt. Der folgende Beitrag erläutert, was zur Erreichung der Konformität not-wendig ist, und welche Relevanz diese Gesetze für Maschinen im Pharmaumfeld haben.

Maschinenrichtlinie2006/42/EG

Auf der Internetseite (http://www.stop-defeating.org/?p=2077) des Mannhei-mer Vereins zur internationalen För-derung der Maschinen- und Systemsi-cherheit e.V. wird ein Beispiel für dieschweren Folgen der Nichteinhaltungder Maschinenrichtlinie dargestellt:„Bei der Probenahme aus einer laufen-den Coating-Maschine verlor ein 36-jähriger Mitarbeiter an der Scherstellezwischen Trommelunterkante und Re-versierschaufel seinen rechten Arm.”

Nach ausführlicher Schilderungdieses Beispiels wird deutlich, dassdie Missachtung der MRL 2006/42/EG ursächlich für diesen schwerenArbeitsunfall ist. Nach Untersuchun-gen der Maschine konnte festgestelltwerden, dass ein automatischerStopp der Anlage nach Öffnen derSchutzeinrichtung (Plexiglasabde-ckung) nicht mehr funktionierenkonnte, da Unbekannte die Abde-ckung manipuliert hatten. Die Halte-rung des Verriegelungsschalters warvon der Frontscheibe abgeflext wor-den, was ein Öffnen der Maschine beilaufendem Betrieb überhaupt erstmöglich machte.

Die Maschinenrichtlinie der Euro-päischen Gemeinschaft gibt es seit1989. Ziel bei der Erstellung und In-kraftsetzung war die Schaffung vonGrundlagen für die Maschinengestal-

tung im Europäischen Binnenmarkt.Die aktuelle Gesetzgebung ist somitdie Grundlage für den Einsatz undVertrieb von Maschinen innerhalbder Europäischen Gemeinschaft, un-abhängig einzelner Ländergesetz-gebungen. Beachtet werden mussdie MRL zum einen von Maschinen-bauern, die Maschinen für den Euro-päischen Raum bauen, und von Im-porteuren aus dem außereuropäi-schen Ausland. Zum anderen auchdurch jeden Betreiber, der wesentlicheÄnderungen an Maschinen vorneh-men möchte, vorgenommen hat.Denn Veränderungen an Anlagen, dieanschließend wieder in den Verkehrgebracht werden, müssen neu auf ihreRisiken hin geprüft werden. Und nichtnur das: Wird eine Anlage modifiziert,verliert das alte CE-Kennzeichen seineGültigkeit und muss mit Blick auf dieUmbauten neu vergeben und verant-wortet werden. Seit der Ende Dezem-ber 2009 in Kraft getretenen Über-arbeitung der Maschinenrichtlinie –der aktuellen Fassung – werden dieHygieneanforderungen explizit aufdie Maschinen zur Verarbeitung vonpharmazeutischen und Kosmetikpro-dukten ausgeweitet.

Im Klartext meint das auch, dasssämtliche Anforderungen auch für hy-gienegerechte Konstruktion von Nah-rungsmittel-und auch Pharmamaschi-nen Gültigkeit haben, was sich auch indie GMP-Regeln niederschlägt.

Das Kapitel 2.1. im Anhang 1 derMaschinenrichtlinie (MRL) führt auf,welche speziellen Anforderungen anMaschinen zur Erzeugung pharma-zeutischer Produkte gelten:. „Von Nahrungsmittelmaschinenund Maschinen für kosmetischeoder pharmazeutische Erzeugnissedürfen keine negativen Auswir-kungen auf das Produkt ausgehen.Alle Bauteile müssen leicht reinig-bar sein und die Verbindungsstel-len dürfen keine Erhöhungen oderVertiefungen aufweisen, an denenorganische Stoffe hängen bleibenkönnen. Alle Vorsprünge, Kantenund Aussparungen an Bauteilenmüssen auf ein Minimum redu-ziert werden.“

Ohne, dass diese Vorgaben erfülltwerden, kann es für Maschinen indiesem Anwendungsbereich keinCE-Zeichen geben. Die MRL machthier keinen Unterschied zwischenMaschinen für die Fleischverarbei-tung oder Maschinen für den Phar-maeinsatz. Der Gesetzgeber gibtkeine weiteren Details vor und äu-ßerst sich auch nicht dazu, was dieseForderungen im konkreten Fall be-deuten. Dies erschwert die Arbeitder für die Pharmaindustrie tätigenMaschinenbauingenieure in Teilen.

Betrachten wir das beispielhaftam Terminus „reinigbar“. Was heißtin diesem Zusammenhang „leichtreinigbar“? Und was meint der Ge-



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Neben Undichtigkeiten erhöht sichhier auch die Gefahr von Ablösungender Kunststoffe und Elastomere, wel-che in den Produktstrom wandernkönnen. Diese Veränderungen sind we-niger auffällig, aber genauso schwierigin den Griff zu bekommen. Das limi-tiert den Chemie- und Temperaturein-satz, da in jeder Anlage auch Dichtun-gen zu finden sind, die schnell an ihreGrenzen stoßen. Aus eben diesemGrund muss das Augenmerk bereitsbei der Konstruktion einer Anlage aufdie oben zitierte „leichte Reinigbar-keit“ gelegt werden.

Wichtig dabei ist aber, dass dieReinigung mit einem angemessenenAufwand durchgeführt werden kann.Und was angemessen ist, unterliegtder Verkehrsanschauung. Diese un-terschiedlichen Ansichten und Vor-stellungen von Maschinenbauer undPharmazeut sollten aus eben diesemGrund im Vorfeld diskutiert und spe-zifiziert werden.

Wird dies versäumt, ist die logi-sche Konsequenz ein unter Umstän-den erhöhter Reinigungsaufwand,was zu einer nicht unerheblichen Er-höhung der Betriebskosten führenkann. So relativieren sich dann meistdie niedrigeren Anschaffungskostenschnell und eine etwas teurere An-lage wäre am Ende günstiger gewe-sen. Wie eine optimale Konstruktionaussehenmuss, hängt von vielen Fak-toren ab. Aus der Erfahrung herauslässt sich jedoch sagen, dass es meistdie kleinen Ecken und Vorsprüngesind, die erhebliche Probleme ver-ursachen können.

EHEDG gibt weitereHilfestellungen

Die EHEDG (www.EHEDG.org) eineeuropäische Gruppe, die sich mit derEntwicklung von Leitlinien zu demThema Hygieneanforderungen be-schäftigt) hat bis heute über 40 Doku-

mente zum Thema Rei-nigung und Hygienean-forderungen erarbeitet.Wichtig ist immer, dasskeine toten Enden oderHinterschnitte entstehen,die nicht oder nur mit er-heblichem Aufwand abge-reinigt werden können.

Hier wird vor allem zwischen den Ein-bau in Rohrleitungen bei geschlosse-nen Prozessen, die „CIP-fähig“ seinmüssen und offenen Prozessen, wiees sie z.B. bei offenen Trögen oderTrichtern gibt, unterschieden. DieEHEDG Dokumente beschäftigen sichmit sehr unterschiedlichen Aspektenrund um das Thema Hygienic Design.Ein weiterer wichtiger Aspekt ist dieEntscheidung, ob trocken oder nasszu reinigen ist. Von Seitender Konstruktion stelltdie Nassreinigung einehöhere Beanspruchungan die Maschinen dar,vor allem durch mögli-ches Eindringen von Rei-nigungsflüssigkeit undder damit verbundenenverlängerten Abtrock-nungszeiten. Mit Blickauf die Konstruktion ei-ner Produktionsanlageunterscheiden sich dieMaßnahmen zur Steige-rung der Reinigungsfähigkeit mit Flüs-sigkeiten jedoch kaum von denen mittrockenen Substanzen. Abb. 2 auf derGuideline zeigt, dass Behälter, Trögeoder auch Maschinen Ausrundungenan den Ecken haben müssen, damitdiese reinigbar sind. Schon kleinsteSpalten und Fugen können sich zu ei-nem Problem auswachsen, wenn Pro-duktreste nicht zuverlässig entferntwerden können. Die Anzahl von Ver-bindungselementen (wie z.B. Schrau-ben), Dichtflächen, Öffnungen undBohrungen ist bei vielen Anlagengroß, so dass auch die Anzahl dermöglichen Kontaminationsquellendurch die vielen Anlagerungspunktemit großer Sorgfalt auf ein erträgli-ches Maß reduziert werden müssen.So beschreibt die EHEDG Guideline16 auch Kupplungen (Abb. 3) und diedort einzusetzenden Dichtungen, aufdie generell ein großes Augenmerk ge-legt werden muss.

Wichtig bei diesen Kupplungennach DIN 11864 ist, dass die Dichtun-gen durch einen metallischen An-schlag und eine Zentrierung, eine de-finierte Vorpressung haben und so-mit der Spalt immer gleich gut ver-schlossen wird.

Besondere Dichtungen, die sichauch auf Grund von thermischenEinflüssen definiert bewegen dürfen(ohne vom Produkt hinterwandert zuwerden), sind hier obligatorisch. DieNuten sind speziell geformt, damitdie Verbindung zwischen Dichtungund Kupplung nicht zu einem Pro-blem wird. Dies alles ist beispielweisebei der so genannten „Milchrohrver-schraubung“ (DIN 11851), oder auchmanchen Clampverbindungen, dieheute noch gängig sind, nicht ge-

währleistet. Deshalb ist z.B. dieMilchrohrverschraubung nicht alsleicht reinigbar, und schon garnichtals CIP-bar, einzustufen.

Diese Beispiele zeigen einen klei-nen Querschnitt der diffizilen undkomplexen konstruktionstech-nischen Arbeit des Maschinenbau-ingenieurs. Die hier nicht weiter be-handelte Norm DIN EN 14159 unddie EHEDG Dokumente geben Inte-ressierten dazu entsprechend Hilfe-stellung. Das alles macht die Kon-struktion von Pharmamaschinen zueiner ganz besonderen Herausforde-rung, der sich die Hersteller stellenmüssen, wenn Sie auf dem attrakti-ven Markt der Pharmaproduktion er-folgreich sein wollen.

FachliteraturDIN 11864DIN EN 14159Maschinenrichtlinie 2006/42/EGEHEDG Guideline 13



Abb. 2: Ecken müssen ausgerundet sein aus (Quelle: EHEDGGuideline 13).

Abb. 3: Hygienegerechte Kupplungen an Rohrleitung ausGuideline 16 der EHEDG nach DIN 11864.

ProjektmanagementRechtssicherheit für Pharma-Ingenieure: Teil 2

Daniel Wuhrmann und Philipp Reusch . Reusch Rechtsanwälte, Saarbrücken

Korrespondenz: Daniel Wuhrmann, Reusch Rechtsanwälte, Nell-Breuning-Allee 10, 66115 Saarbrücken;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDie komplexen und vielschichtigen Anforderungen bei der Durchführung von Projekten inder pharmazeutischen Industrie sind bereits Thema des ersten Teils dieser Beitragsreihegewesen. Dort sollten vor allem die Problemstellungen im Umgang mit Lieferanten dar-gestellt und Lösungsmöglichkeiten aufgezeigt werden. Im Kern drehte sich der ersteBeitrag um kaufvertragliche Fragestellungen; in diesem zweiten Teil sollen hingegenwerkvertragliche Fragestellungen im Vordergrund stehen, die oftmals den Schwerpunktbei Projekten in der pharmazeutischen Industrie bilden. In einem ersten Schritt werdendie Besonderheiten eines Werkvertrages gegenüber einem Kaufvertrag verdeutlicht.Zudem werden auch verschiedene rechtliche Möglichkeiten aufgezeigt, mittels dererdiese Besonderheiten vertraglich verändert werden können. Außerdem werden dieRegelung der Abnahme im gesetzlichen Sinne und die Umsetzung in Projekten mit denvielschichtigen Möglichkeiten von sogenannter „factory acceptance tests“ und „siteacceptance tests“ näher betrachtet. Im zweiten Schritt wird sodann auf einige der Beson-derheiten der „VOB/B“ eingegangen. Dieses Klauselwerk, welches den vollen Titel „All-gemeine Vertragsbedingungen für die Ausführung von Bauleistungen“ trägt, wird häufigzum Bestandteil von (Werk-)Verträgen gemacht und regelt das Miteinander der Parteienregelmäßig deutlich anders, als es die Vorschriften des BGB vorsehen. In einem drittenSchritt werden dann, analog zu der Systematik des ersten Teils, einige Fragestellungenvon Vertragspflichtverletzungen beleuchtet. In diesem Zusammenhang wird spezifischauf die Themen „Verzug“ sowie Abgrenzung „des Standes von Wissenschaft undTechnik“ zu dem „Stand der Technik“ und den „anerkannten Regeln der Technik“ alsGrundlage für die Mangelfreiheit eines Werkes eingegangen.

Werkverträge im Sinnedes BürgerlichenGesetzbuches (BGB)

Werkverträge unterscheiden sich vonKaufverträgen insbesondere dadurch,dass es dem Käufer im Kaufvertraggrundsätzlich nicht darauf ankommt,ob der Verkäufer das zu kaufendeProdukt tatsächlich selbst hergestellthat oder nur handelt. Im Werkvertragdagegen möchte der Besteller (alsoder Käufer im kaufvertraglichen Sin-ne) auch, dass der Werkunternehmerdas versprochene Werk selbst her-stellt. Der schöpferische Akt der Her-stellung ist somit maßgeblicher Be-standteil der vertraglichen Verbin-dung. Ob es sich bei diesem Werk

um eine neu herzustellende, eine zuändernde Sache oder um einen durchArbeits- oder Dienstleistung herbei-zuführenden Erfolg handelt, ist fürdie Einordnung als Werkvertrag imErgebnis irrelevant.

Regelmäßig wird man also in Pro-jekten, bei denen Lieferanten (Teil-)Gewerke erbringen, davon ausgehenkönnen, dass es sich hierbei umWerk-verträge handelt. Demnach kommenauch die Besonderheiten des Werk-vertragsrechts und nicht die des Kauf-vertragsrechts zur Anwendung. Gere-gelt sind diese in den §§ 631 ff BGB.Die Besonderheiten des Werkver-tragsrechts bestehen insbesonderedarin, dass eine Pflicht des Bestellerszur Abnahme des Werkes besteht.

Die Abnahme

Im Grundfall geht das Gesetz davonaus, dass die Abnahme vom Bestellervorzunehmen ist, wenn das Werkvertragsgemäß hergestellt wurde.Grundsätzlich kann die Abnahmealso nach fehlerfreier Vollendungdes Werkes verlangt werden, darfaber auch nicht wegen unwesentli-cher Mängel verweigert werden,§ 640 BGB. Der Begriff der „Unwe-sentlichkeit“ ist stets eng auszulegenund in jedem Einzelfall anhand derGesamtumstände zu prüfen. Nurwenn weder der Mangel selbst nochseine Beseitigung lästig sind, kannvon einer Unwesentlichkeit aus-gegangen werden.[1] Mängel sind


TechnoPharm 4, Nr. 1, 16–20 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)16 Wuhrmann und Reusch . Projektmanagement

insbesondere dann aber als wesentlich anzuse-hen, wenn sie auf die Gebrauchsfähigkeit oderdie Sicherheit des Werks Einfluss haben. Weiter-hin muss bei der Frage der Wesentlichkeit auf dieInteressen des Bestellers Rücksicht genommenwerden, insbesondere dann, wenn sie Gegenstandeiner Beschaffenheitsvereinbarung gewordensind. Wird etwa eine bestimmte Toleranz für dieGenauigkeit eines Werks vereinbart, so ist aucheine ganz geringfügige Überschreitung dieserGrenze als wesentlich anzusehen.[2] In der Praxistreten die größten Schwierigkeiten erfahrungs-gemäß oftmals in diesem Bereich auf, weswegendie Parteien bereits in den Vertragsverhandlun-gen versuchen, die wenig ausdifferenzierte Rege-lung des Bürgerlichen Gesetzbuches zur Ab-nahme zu verfeinern und auf das jeweilige Ge-schäft anzupassen. So ist es mittlerweile üblich,die Abnahme in verschiedene Teilschritte auf-zuspalten. Regelmäßig gehört hierzu mindestensdie Aufspaltung in eine Werksabnahme (sog.„factory acceptance test“ (FAT)) und eine Ab-nahme am Aufstellungsort (sog. „site acceptancetest“ (SAT)). Diese Unterscheidung in FAT undSAT ist insofern juristisch irrelevant, als es ledig-lich darauf ankommt, welchen Zeitpunkt die Par-teien denn als tatsächlich denjenigen verstehen,in dem die Verantwortung für die Anlage vomHersteller auf den Besteller/Betreiber übergeht.Daher kommt es also darauf an, was in den Ver-trägen insgesamt genau zwischen den Parteienausgehandelt wurde. Die vorgenannte Zweitei-lung der Abnahme in den factory acceptance testund den site acceptance test kann naturgemäßbeliebig weiter ausdifferenziert werden. Gewöhn-lich ist aus Sicht des Bestellers zu empfehlen, injedem Fall eine Abnahmephase am späteren Be-stimmungsort zu vereinbaren. Hierdurch stelltman sicher, dass es zumindest Rückschlüsse überden sicheren Betrieb im normalen, alltäglichenGebrauch gibt. Es ist dementsprechend sehr wohlmöglich, auch den site acceptance test noch ein-mal aufzuspalten und dem Lieferanten eine Vor-abnahme für die Teile des Gewerkes zu geben, dieoffensichtlich bei Anlieferung und Aufstellungprüfbar sind. Parallel hierzu verbleibt aber einezeitlich verlängerte Möglichkeit des Bestellers,die Anlage beziehungsweise das restliche Gewerkim normalen Kontext des Unternehmens zu tes-ten und erst danach die endgültige Abnahme aus-zulösen.

Für die Gestaltung einer solchen Staffelungbieten sich vorbereitete Protokolle in jeder Stufedes Abnahmeprozesses an, die vom Projektmana-gement des bestellenden Pharmaunternehmensbereitgestellt und ausschließlich verwendet wer-

Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2014-01\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\interpack-TP-2014-01_105x303.indd Zuletzt gesichert: 13.01.14 (01:04:56 Uhr)

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ProjektmanagementRechtssicherheit für Pharma-Ingenieure: Teil 2

Daniel Wuhrmann und Philipp Reusch . Reusch Rechtsanwälte, Saarbrücken

Korrespondenz: Daniel Wuhrmann, Reusch Rechtsanwälte, Nell-Breuning-Allee 10, 66115 Saarbrücken;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDie komplexen und vielschichtigen Anforderungen bei der Durchführung von Projekten inder pharmazeutischen Industrie sind bereits Thema des ersten Teils dieser Beitragsreihegewesen. Dort sollten vor allem die Problemstellungen im Umgang mit Lieferanten dar-gestellt und Lösungsmöglichkeiten aufgezeigt werden. Im Kern drehte sich der ersteBeitrag um kaufvertragliche Fragestellungen; in diesem zweiten Teil sollen hingegenwerkvertragliche Fragestellungen im Vordergrund stehen, die oftmals den Schwerpunktbei Projekten in der pharmazeutischen Industrie bilden. In einem ersten Schritt werdendie Besonderheiten eines Werkvertrages gegenüber einem Kaufvertrag verdeutlicht.Zudem werden auch verschiedene rechtliche Möglichkeiten aufgezeigt, mittels dererdiese Besonderheiten vertraglich verändert werden können. Außerdem werden dieRegelung der Abnahme im gesetzlichen Sinne und die Umsetzung in Projekten mit denvielschichtigen Möglichkeiten von sogenannter „factory acceptance tests“ und „siteacceptance tests“ näher betrachtet. Im zweiten Schritt wird sodann auf einige der Beson-derheiten der „VOB/B“ eingegangen. Dieses Klauselwerk, welches den vollen Titel „All-gemeine Vertragsbedingungen für die Ausführung von Bauleistungen“ trägt, wird häufigzum Bestandteil von (Werk-)Verträgen gemacht und regelt das Miteinander der Parteienregelmäßig deutlich anders, als es die Vorschriften des BGB vorsehen. In einem drittenSchritt werden dann, analog zu der Systematik des ersten Teils, einige Fragestellungenvon Vertragspflichtverletzungen beleuchtet. In diesem Zusammenhang wird spezifischauf die Themen „Verzug“ sowie Abgrenzung „des Standes von Wissenschaft undTechnik“ zu dem „Stand der Technik“ und den „anerkannten Regeln der Technik“ alsGrundlage für die Mangelfreiheit eines Werkes eingegangen.

Werkverträge im Sinnedes BürgerlichenGesetzbuches (BGB)

Werkverträge unterscheiden sich vonKaufverträgen insbesondere dadurch,dass es dem Käufer im Kaufvertraggrundsätzlich nicht darauf ankommt,ob der Verkäufer das zu kaufendeProdukt tatsächlich selbst hergestellthat oder nur handelt. Im Werkvertragdagegen möchte der Besteller (alsoder Käufer im kaufvertraglichen Sin-ne) auch, dass der Werkunternehmerdas versprochene Werk selbst her-stellt. Der schöpferische Akt der Her-stellung ist somit maßgeblicher Be-standteil der vertraglichen Verbin-dung. Ob es sich bei diesem Werk

um eine neu herzustellende, eine zuändernde Sache oder um einen durchArbeits- oder Dienstleistung herbei-zuführenden Erfolg handelt, ist fürdie Einordnung als Werkvertrag imErgebnis irrelevant.

Regelmäßig wird man also in Pro-jekten, bei denen Lieferanten (Teil-)Gewerke erbringen, davon ausgehenkönnen, dass es sich hierbei umWerk-verträge handelt. Demnach kommenauch die Besonderheiten des Werk-vertragsrechts und nicht die des Kauf-vertragsrechts zur Anwendung. Gere-gelt sind diese in den §§ 631 ff BGB.Die Besonderheiten des Werkver-tragsrechts bestehen insbesonderedarin, dass eine Pflicht des Bestellerszur Abnahme des Werkes besteht.

Die Abnahme

Im Grundfall geht das Gesetz davonaus, dass die Abnahme vom Bestellervorzunehmen ist, wenn das Werkvertragsgemäß hergestellt wurde.Grundsätzlich kann die Abnahmealso nach fehlerfreier Vollendungdes Werkes verlangt werden, darfaber auch nicht wegen unwesentli-cher Mängel verweigert werden,§ 640 BGB. Der Begriff der „Unwe-sentlichkeit“ ist stets eng auszulegenund in jedem Einzelfall anhand derGesamtumstände zu prüfen. Nurwenn weder der Mangel selbst nochseine Beseitigung lästig sind, kannvon einer Unwesentlichkeit aus-gegangen werden.[1] Mängel sind



den sollten. Problematisch im Sinnedes Werkvertragsrechts und der da-mit einhergehenden Abnahme ist,dass mit dem Zeitpunkt der Ab-nahme nicht nur die Gewährleis-tungsfrist beginnt und grundsätzlichdie Zahlung der Vergütung ansteht,sondern gleichzeitig die Beweislastfür die Mangelfreiheit beziehungs-weise Mangelhaftigkeit des Werkeswechselt. Bis zur Abnahme ist derWerkunternehmer verpflichtet nach-zuweisen, dass sein Werk mangelfreiist. Mit dem Zeitpunkt der endgülti-gen Abnahme wechselt diese Beweis-last und der Besteller ist nunmehrgezwungen nachzuweisen, dass dievon ihm abgenommene Anlage oderdas abgenommene Gewerk Mängelaufweist. Es bietet sich daher in je-dem Fall an, eine endgültige Ab-nahme erst nach ausführlichen Test-prozeduren vorzunehmen; die ent-sprechenden Verträge sollten dahersolche Tests und deren Abläufe vor-sehen. Im Gegenzug bietet es sich an,die Vergütung des Lieferanten anjede einzelne Stufe der Abnahme zuknüpfen. So ist der Lieferant nichtgezwungen, auf die letzten Rest-beträge seiner Vergütung zu warten,weil der Probebetrieb beim Bestellerandauert.

Das Recht zur Ersatzvor-nahme als Teil derMängelgewährleistungs-rechte

Im ersten Teil der Aufsatzreihe habenwir gesehen, dass im Kaufvertrags-recht das Recht des Käufers aufNacherfüllung gleichzeitig auch diePflicht ist, dem Verkäufer die Nach-erfüllung zu gewähren – ihm mithineine zweite Chance zur mangelfreienLeistung zu geben. Im Kaufrecht istes daher aufgrund des gesetzlichenRegelfalls ohne weiteres nicht mög-lich, den langsam arbeitenden Liefe-ranten durch eigene Reparatur zu er-setzen oder gar einen Dritten zu be-auftragen und dessen Kosten beimLieferanten anschließend zu regres-sieren. Anders dagegen das Werkver-tragsrecht: Im Werkvertragsrecht ist

es nach § 634 Nr. 2 BGB möglich,dass der Besteller nach Ablauf einerFrist zur Nacherfüllung den Mangelselbst beseitigen und Ersatz der dazuerforderlichen Aufwendungen ver-langen kann. Von besonderer Bedeu-tung ist dabei, dass der Besteller so-gar einen Anspruch auf Vorschussbezüglich der Aufwendungen verlan-gen kann, die bei der Selbstvornahmeanfallen werden, § 637 Abs. 3 BGB.Vor dem Hintergrund, dass regelmä-ßig nach der Abnahme die Ge-schäftsbeziehung zwischen den Par-teien bezüglich des Projektes been-det ist und die Lieferanten mögli-cherweise keinerlei planbare Kapazi-täten für die Behebung von Mängelnan einem eigentlich schon abge-schlossen gedachten Projekt haben,ist diese Möglichkeit der Selbstvor-nahme für den Besteller im Werkver-tragsrecht praktisch durchaus von ei-niger Relevanz. Wichtig ist hierbeiallerdings, dass das Projektmanage-ment des Bestellers den Lieferantenwegen eines Mangels an dem Werkzunächst wirksam zur Nacherfüllungauffordert und hierbei eine (ange-messene) Frist setzt. Die Angemes-senheit bestimmt sich immer nachden Gesamtumständen des Einzel-falls. Es muss in jedem Fall gewähr-leistet sein, dass ein ordentlich arbei-tender Unternehmer den Mangel inder Frist beseitigen könnte. Hierbeigenügt die Mitteilung des Mangel-symptoms. Es reicht daher, das Phä-nomen des Mangels zu beschreiben,ohne gleichzeitig die Ursache hierfürbenennen zu können. Aus der Nach-erfüllungsausforderung muss aller-dings das Verlangen des Käufersnach der Beseitigung dieses Män-gelphänomens eindeutig erkennbarsein. Ist die Frist unangemessen, soverlängert sie sich automatisch umdie erforderliche Zeitspanne und istdann insoweit wirksam. Nach frucht-losem Ablauf der Frist ist es dem Be-steller möglich, die Mangelbeseiti-gung selbst vorzunehmen oder durcheinen Dritten beseitigen lassen; derVerkäufer verliert nach dem Willendes Gesetzgebers dann und insoweitdas Recht zur Nacherfüllung.

Besonderheiten der VOB

In vielen Verträgen mit Lieferanten,auch in solchen der pharmazeuti-schen Industrie, finden sich oftmalsKlauseln, nach denen zusätzlich zuden vertraglichen und gesetzlichenRegelungen die Bedingungen derVOB gelten sollen. Erfahrungs-gemäß hat sich diese vertraglicheRegelung eingebürgert, obwohl diejeweils beteiligten Parteien oftmalsnicht vollumfänglich wissen, welcherechtlichen Auswirkungen damiteinhergehen. Die Abkürzung VOBleitet sich ursprünglich aus der Ver-dingungsordnung für Bauleistungenab und bedeutet heute Vergabe- undVertragsordnung für Bauleistungen.Dieses Klauselwerk ist eigentlich aufden Bauvertrag als Langzeitvertragzugeschnitten und soll die Interes-sen der beteiligten Parteien einesBauprojektes gleichermaßen undpraxisnah berücksichtigen. DieVOB gliedert sich in drei Teilberei-che auf:. Die VOB/Teil A enthält allgemeineBestimmungen für die Vergabe vonBauleistungen.

Im Regelfall besteht für private Auf-traggeber keine Verpflichtung zurAnwendung der VOB/A. Von derenGeltung kann deshalb nur ausgegan-gen werden, wenn dies ausdrücklichoder nach den Umständen völlig ein-deutig vereinbart worden ist odersich der private Auftraggeber einsei-tig der VOB/A unterworfen hat.. Die VOB/B enthalten Regelungenfür die Ausführung von Bauleis-tungen und sind die deutlich pra-xisnähere Vereinbarung.

. Teil C der VOB hält allgemeinetechnische Vertragsbedingungenfür Bauleistungen bereit, ins-besondere eine Vielzahl von Re-gelwerken für bestimmte Bau-bereiche, die jeweils auch mit DIN-Nummern versehen sind.

Im privatrechtlichen Bereich ist dieEinbeziehung der VOB/B der häu-figste Fall. Die Regelungen derVOB/B unterscheiden sich insbeson-dere im Bereich der Sachmangelhaf-tung, aber auch im Bereich des Ver-



zuges des Lieferanten von den Rege-lungen des Bürgerlichen Gesetz-buches. Als Mängelansprüche kom-men beim VOB-Bauvertrag aus-schließlich die folgenden Rechte desKäufers in Betracht:. Der Anspruch auf Mängelbeseiti-gung nach § 13 Abs. 5 S. 1 VOB/Bbeziehungsweise der Anspruch aufErsatzvornahme nach § 13 Abs. 5Nr. 2 VOB/B.

. Das Recht auf Minderung nach§ 13 Abs. 6 VOB/B.

. Das Recht auf Schadenersatz ge-mäß § 13 Abs. 7 VOB/B.

Grundsätzlich stellt die VOB denMängelbeseitigungsanspruch des Be-stellers gegenüber dem Lieferantenin den Vordergrund, zudem ist dieAufrechterhaltung der vertraglichenBeziehung auch im Mängelfall Zielder VOB/B. In erster Linie ist daherder Anspruch auf Mängelbeseitigungnach § 13 Abs. 5 S. 1 VOB/B vom Auf-traggeber durchzusetzen. Danebenkann der Auftraggeber außerdemSchadensersatz gemäß § 13 Abs. 7VOB/B vom Lieferanten verlangen.Das BGB hingegen sieht die Nach-erfüllung, die Selbstvornahme, dieMinderung, den Rücktritt sowie denSchadensersatz und den Ersatz ver-geblicher Aufwendungen vor, § 634BGB. Im Gegensatz zum BGB ist beider VOB/B das Rücktrittsrecht imFalle von Mängeln unerwähnt undgilt als ausgeschlossen. Zudem istim Gegensatz zum BGB das Rechtzur Minderung bei der VOB/B auf-grund der Anknüpfung an zusätz-liche Tatbestände nur in seltenenAusnahmen möglich. Der Lieferantsoll durch sein Nacherfüllungsrechtdie volle Vergütung erhalten können,ohne auf die Minderung verwiesenzu werden. Das Recht des Auftrag-gebers auf Schadensersatz ist nachder VOB/B gegenüber dem BGB ein-geschränkt: hat der Mangel am BauSchäden an Körper und Gesundheitzur Folge, zahlt der Lieferant, wenner den Mangel wenigstens fahrlässigverschuldet hat. Alle anderen Schä-den – z.B entgangenen Gewinn –muss er lediglich bei grober Fahrläs-sigkeit oder Vorsatz ersetzen. Außer-

dem gibt es in der VOB/B verschie-dene Möglichkeiten, wie die Scha-denersatzpflicht des Lieferanten wei-ter eingeschränkt werden kann.

Der Verzug

Neben der Schlechtleistung in Formder Herstellung eines mangelhaftenWerkes werden Gewerke vielfach zeit-lich verzögert; ob es sich hierbei umverspätete oder mangelhafte Vor-unternehmerleistungen handelt oderaber der Lieferant selbst Termine ver-schleppt, ist in der Sache letztlich un-erheblich. Konsequenz ist jedenfalls,dass vertraglich vereinbarte Termineund Fristen nicht eingehalten werden– hierzu zählen nicht nur Fristen zurFertigstellung, sondern auch solchezum Ausführungsbeginn. Sowohl dasBGB als auch die VOB/B geben demBesteller mehrere Rechtsbehelfe andie Hand, um mit diesem Zustandumzugehen. Nach den Vorgaben desBGB kann der Besteller im Falle desVerzugs das Objekt später abnehmenund sich den Schaden, den er durchden Verzug erlitten hat, vom Unter-nehmer ersetzen lassen. Er kann aberauch eine andere Firma mit dem Wei-terbau beauftragen und sich diesenVerzugsschaden ersetzen lassen; al-ternativ kann er auch vom Vertragzurücktreten. Nach der VOB/B hatder Besteller ebenfalls verschiedeneMöglichkeiten: Der Auftraggeberkann, unter Aufrechterhaltung desVertrages, vom Auftragnehmer denErsatz des durch die verschuldeteVerzögerung entstandenen Schadensverlangen. Zudem kann er nach er-folgloser Fristsetzung den Vertragkündigen, gegebenenfalls Ersatzvor-nahmemaßnahmen einleiten und da-rüber hinaus gleichzeitig Verzugs-schadensersatz geltend machen. So-weit die Voraussetzungen für die Kün-digung vorliegen und der Auftrag-geber als zusätzliche Voraussetzungan der weiteren Ausführung des Vor-habens aus Gründen, die zur Kündi-gung geführt haben, kein Interessemehr hat, kann der Besteller auchden sogenannten Nichterfüllungs-schaden beanspruchen. Denkbar

wäre diese Variante beispielsweisebei Leistungen, die an enge Terminegebunden sind und nach Ablauf die-ser Termine für den Besteller keinenSinn mehr machen würden. Die VOB/B schränkt die Rechte des Bestellersvor der Abnahme wie schon gesehendahingehend ein, dass ihm nur einKündigungsrecht zusteht; ein Rück-trittsrecht ist nicht vorgesehen. DieVOB/B regeln zudem wesentlich ge-nauer als das BGB, wann eine Ver-zögerung vorliegt und wann nicht. Vo-raussetzung für die vorgenannten An-sprüche ist stets: Der Unternehmerkommt in Verzug und ihm ist ein Ver-schulden hieran zur Last zu legen. Zu-dem ist es diesbezüglich wichtig zuwissen, dass die VOB/B besondere Re-gelungen hinsichtlich der Behin-derung und Unterbrechung der Aus-führung vorsieht und hiermit letztlichRisikosphären zuteilt. Dies kann dazuführen, dass Unterbrechungen undBehinderungen bestimmte Rechtsfol-gen zugunsten des Bestellers nichtauslösen, wenn die Gründe für dieVerzögerungen nicht aus der Sphäredes Auftragnehmers stammen und erdies angezeigt hat.

Mit Blick auf das voranstehend Er-läuterte ist daher nicht nur die Ent-scheidung ob der Einbeziehung derVOB/B von maßgeblicher Bedeu-tung, sondern auch stets die Verein-barung von Zeit- und Fristenplänenin den Verträgen.

Anerkannte Regeln derTechnik

Ausgangspunkt der nachfolgendenÜberlegungen ist eine Situation, inder das bestellende Pharma-Unter-nehmen feststellt, dass dasWerk nichtdem entspricht, was man sich bei Be-auftragung des Lieferanten vorgestellthat; zunächst also einmal völlig unju-ristisch die Situation, in der sich zweiParteien darüber streiten, ob ein her-gestelltes Werk, eine erbrachte Pro-jektleistung oder eine erbrachte Ent-wicklungsleistung vertragsgemäß ist.Juristisch betrachtet handelt es sichhierbei um die Frage, ob das Werksachmangelfrei ist. Für den Fall, dass

TechnoPharm 4, Nr. 1, 16–20 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 19Wuhrmann und Reusch . Projektmanagement

den sollten. Problematisch im Sinnedes Werkvertragsrechts und der da-mit einhergehenden Abnahme ist,dass mit dem Zeitpunkt der Ab-nahme nicht nur die Gewährleis-tungsfrist beginnt und grundsätzlichdie Zahlung der Vergütung ansteht,sondern gleichzeitig die Beweislastfür die Mangelfreiheit beziehungs-weise Mangelhaftigkeit des Werkeswechselt. Bis zur Abnahme ist derWerkunternehmer verpflichtet nach-zuweisen, dass sein Werk mangelfreiist. Mit dem Zeitpunkt der endgülti-gen Abnahme wechselt diese Beweis-last und der Besteller ist nunmehrgezwungen nachzuweisen, dass dievon ihm abgenommene Anlage oderdas abgenommene Gewerk Mängelaufweist. Es bietet sich daher in je-dem Fall an, eine endgültige Ab-nahme erst nach ausführlichen Test-prozeduren vorzunehmen; die ent-sprechenden Verträge sollten dahersolche Tests und deren Abläufe vor-sehen. Im Gegenzug bietet es sich an,die Vergütung des Lieferanten anjede einzelne Stufe der Abnahme zuknüpfen. So ist der Lieferant nichtgezwungen, auf die letzten Rest-beträge seiner Vergütung zu warten,weil der Probebetrieb beim Bestellerandauert.

Das Recht zur Ersatzvor-nahme als Teil derMängelgewährleistungs-rechte

Im ersten Teil der Aufsatzreihe habenwir gesehen, dass im Kaufvertrags-recht das Recht des Käufers aufNacherfüllung gleichzeitig auch diePflicht ist, dem Verkäufer die Nach-erfüllung zu gewähren – ihm mithineine zweite Chance zur mangelfreienLeistung zu geben. Im Kaufrecht istes daher aufgrund des gesetzlichenRegelfalls ohne weiteres nicht mög-lich, den langsam arbeitenden Liefe-ranten durch eigene Reparatur zu er-setzen oder gar einen Dritten zu be-auftragen und dessen Kosten beimLieferanten anschließend zu regres-sieren. Anders dagegen das Werkver-tragsrecht: Im Werkvertragsrecht ist

es nach § 634 Nr. 2 BGB möglich,dass der Besteller nach Ablauf einerFrist zur Nacherfüllung den Mangelselbst beseitigen und Ersatz der dazuerforderlichen Aufwendungen ver-langen kann. Von besonderer Bedeu-tung ist dabei, dass der Besteller so-gar einen Anspruch auf Vorschussbezüglich der Aufwendungen verlan-gen kann, die bei der Selbstvornahmeanfallen werden, § 637 Abs. 3 BGB.Vor dem Hintergrund, dass regelmä-ßig nach der Abnahme die Ge-schäftsbeziehung zwischen den Par-teien bezüglich des Projektes been-det ist und die Lieferanten mögli-cherweise keinerlei planbare Kapazi-täten für die Behebung von Mängelnan einem eigentlich schon abge-schlossen gedachten Projekt haben,ist diese Möglichkeit der Selbstvor-nahme für den Besteller im Werkver-tragsrecht praktisch durchaus von ei-niger Relevanz. Wichtig ist hierbeiallerdings, dass das Projektmanage-ment des Bestellers den Lieferantenwegen eines Mangels an dem Werkzunächst wirksam zur Nacherfüllungauffordert und hierbei eine (ange-messene) Frist setzt. Die Angemes-senheit bestimmt sich immer nachden Gesamtumständen des Einzel-falls. Es muss in jedem Fall gewähr-leistet sein, dass ein ordentlich arbei-tender Unternehmer den Mangel inder Frist beseitigen könnte. Hierbeigenügt die Mitteilung des Mangel-symptoms. Es reicht daher, das Phä-nomen des Mangels zu beschreiben,ohne gleichzeitig die Ursache hierfürbenennen zu können. Aus der Nach-erfüllungsausforderung muss aller-dings das Verlangen des Käufersnach der Beseitigung dieses Män-gelphänomens eindeutig erkennbarsein. Ist die Frist unangemessen, soverlängert sie sich automatisch umdie erforderliche Zeitspanne und istdann insoweit wirksam. Nach frucht-losem Ablauf der Frist ist es dem Be-steller möglich, die Mangelbeseiti-gung selbst vorzunehmen oder durcheinen Dritten beseitigen lassen; derVerkäufer verliert nach dem Willendes Gesetzgebers dann und insoweitdas Recht zur Nacherfüllung.

Besonderheiten der VOB

In vielen Verträgen mit Lieferanten,auch in solchen der pharmazeuti-schen Industrie, finden sich oftmalsKlauseln, nach denen zusätzlich zuden vertraglichen und gesetzlichenRegelungen die Bedingungen derVOB gelten sollen. Erfahrungs-gemäß hat sich diese vertraglicheRegelung eingebürgert, obwohl diejeweils beteiligten Parteien oftmalsnicht vollumfänglich wissen, welcherechtlichen Auswirkungen damiteinhergehen. Die Abkürzung VOBleitet sich ursprünglich aus der Ver-dingungsordnung für Bauleistungenab und bedeutet heute Vergabe- undVertragsordnung für Bauleistungen.Dieses Klauselwerk ist eigentlich aufden Bauvertrag als Langzeitvertragzugeschnitten und soll die Interes-sen der beteiligten Parteien einesBauprojektes gleichermaßen undpraxisnah berücksichtigen. DieVOB gliedert sich in drei Teilberei-che auf:. Die VOB/Teil A enthält allgemeineBestimmungen für die Vergabe vonBauleistungen.

Im Regelfall besteht für private Auf-traggeber keine Verpflichtung zurAnwendung der VOB/A. Von derenGeltung kann deshalb nur ausgegan-gen werden, wenn dies ausdrücklichoder nach den Umständen völlig ein-deutig vereinbart worden ist odersich der private Auftraggeber einsei-tig der VOB/A unterworfen hat.. Die VOB/B enthalten Regelungenfür die Ausführung von Bauleis-tungen und sind die deutlich pra-xisnähere Vereinbarung.

. Teil C der VOB hält allgemeinetechnische Vertragsbedingungenfür Bauleistungen bereit, ins-besondere eine Vielzahl von Re-gelwerken für bestimmte Bau-bereiche, die jeweils auch mit DIN-Nummern versehen sind.

Im privatrechtlichen Bereich ist dieEinbeziehung der VOB/B der häu-figste Fall. Die Regelungen derVOB/B unterscheiden sich insbeson-dere im Bereich der Sachmangelhaf-tung, aber auch im Bereich des Ver-



neben den Vorschriften des BGB auchdie der VOB/B zur Anwendung kom-men, haben wir die relevanten Vor-schriften aus beiden Regelungen inTabelle 1 nebeneinander dargestellt.Im Grunde gehen beide Regelungenvon einer identischen Prüfung einesSachmangels aus. In einem erstenSchritt wird immer verglichen, obder Ist-Zustand des Werkes einem ex-plizit vereinbarten Soll-Zustand ent-spricht. Je mehr die entsprechendenGewerke spezifiziert sind, desto ein-facher ist daher insoweit die Feststel-lung, ob es sich um einen Sachmangelhandelt oder nicht. Regelmäßig istaber gerade bei komplexeren Projek-ten eine genaue Spezifikation der ein-zelnen Gewerke und Leistungsmerk-male zum Zeitpunkt von Lasten- oderPflichtenheft und Vertragsschlussnicht möglich. Daher rühren auch sol-che Vertragsgestaltungen, in denender Lieferant zur Einhaltung von allenrelevanten Gesetzen und technischenRegeln vorverpflichtet wird. Bereitsein Blick in die Vorschrift des § 13

VOB/B zeigt, dass diese Regelung imVertrag eigentlich überflüssig ist, dazumindest bei der VOB/B die aner-kannten Regeln der Technik ohnehinrelevant sind. Aber auch im Bereichdes § 633 BGB ist über die Üblich-keitsklausel deutlich gemacht, dassdie Einhaltung von anerkannten Re-geln der Technik, also dem allgemeinals Minimum anerkannten Standard,zur Sachmangelfreiheit gehört. ImProjektmanagement kommt es daherzunächst darauf an, die jeweils imVertrag ausgehandelten Inhalte, Spe-zifikationen und Anforderungen andas Werk zu kennen. Im Rahmenvon Teilabnahmen sind diese Punktedann detailliert zu prüfen und abzu-handeln. Daneben ist bereits währenddes Baufortschritts die Planung undUmsetzung durch die beteiligten Pla-ner und Konstrukteure auf die Einhal-tung von technischen Standards zuprüfen. Während aber das BGB keineMöglichkeit bietet, den Lieferantenvor der Abnahme zu Korrekturen amWerk zu zwingen, sind die Regelungen

der VOB/B differenzierter. Nach § 4Abs. 7 VOB/B ist der Lieferant auchvor der Abnahme verpflichtet, Mängelauf Aufforderung des Auftraggeberszu beheben. Es handelt sich also nochum reine Vertragserfüllung. Wie obenschon dargestellt ist damit auch dieBeweislast betroffen. Ein ganz ent-scheidender Unterschied zwischenden Mängelansprüchen des Auftrag-gebers nach § 4 Abs. 7 VOB/B vor Ab-nahme und den Gewährleistungs-ansprüchen des Auftraggebers gem.§ 13 VOB/B nach Abnahme bestehtnämlich darin, dass der Auftragneh-mer vor Abnahme nachweisen muss,dass die von ihm erbrachten Leistun-gen ordnungsgemäß sind. Demgegen-über muss nach Abnahme der Auf-traggeber beweisen, dass der aufgetre-tene Mangel auf die Leistungen desAuftragnehmers zurückzuführen ist.Dieser Unterschied ist auch im Falleeines Prozesses von entscheidenderBedeutung. Es ist daher für die pro-jektbetreuenden Pharma-Ingenieurevon erheblicher Bedeutung, bereitsvor der Abnahme auftretende Mängelzu rügen und zur Beseitigung auf-zufordern, soweit die VOB/B verein-bart worden sind. Sie werden als Leserdieses und des vorangegangenen Ar-tikels erkannt haben, dass es für denprojektleitender Pharma-Ingenieurgilt, stets die Übersicht zu wahrenund oftmals sehr genau auf die Ein-haltung von Details zu achten. DieFolgen einer zu laschen Handhabekönnen, je nach Inhalt der Verträgesowie der in Bezug genommenen ge-setzlichen Vorgaben, fatal sein. Diebeiden Artikel sollen daher helfen,dem juristischen Laien ein Grundver-ständnis der Zusammenhänge auf-zubauen und besser entscheiden zukönnen, bevor es zu spät ist. Dennochkönnen wir nur empfehlen, im Zwei-felsfall die Unterstützung von juristi-schen Beratern zu beanspruchen.

Fachliteratur[1] Peters in NZBau 2000, 169ff.[2] Voit in Bamberger/Roth, Beck’scher On-

line Kommentar BGB, 28. Aufl., § 640 Rn.21 ff.



Tabelle 1

Vergleich BGB und VOB/B.

§ 13 VOB/BMängelansprüche

§ 633 BGBSach- und Rechtsmängel

1. Der Auftragnehmer hat dem Auf-traggeber seine Leistung zum Zeit-punkt der Abnahme frei vonSachmängeln zu verschaffen. DieLeistung ist zurzeit der Abnahme freivon Sachmängeln, wenn sie dievereinbarte Beschaffenheit hat undden anerkannten Regeln der Technikentspricht. Ist die Beschaffenheitnicht vereinbart, so ist die Leistungzurzeit der Abnahme frei vonSachmängeln,

1. Der Unternehmer hat dem Bestel-ler das Werk frei von Sachs-undRechtsmängeln zu verschaffen.

2. Das Werk ist frei von Sachmängeln,wenn es die vereinbarte Beschaffen-heit hat. Soweit die Beschaffenheitnicht vereinbart ist, ist das Werk freivon Sachmängeln,

1. Wenn sie sich für die nach demVertrag vorausgesetzte, sonst

1. Wenn es sich für die nach demVertrag vorausgesetzte, sonst

2. Für die gewöhnliche Verwendungeignet und eine Beschaffenheit auf-weist, die bei Werken der gleichenArt üblich ist und die der Auftrag-geber nach der Art der Leistungerwarten kann.

2. Für die gewöhnliche Verwendungeignet und eine Beschaffenheitaufweist, die bei Werken der gleichenArt üblich ist und die der Bestellernach der Art des Werkes erwartenkann.

Der Ultraleichtbauarm BioRobals flexible und sichereAutomatisierungslösungThomas Lens und Jan Röhlinger . BioRob GmbH, Darmstadt

Korrespondenz: Thomas Lens, BioRob GmbH, Robert-Bosch-Straße 7, 64293 Darmstadt;E-Mail: [email protected]

ZusammenfassungTrotz der Fortschritte in der Automatisierungs- und Handhabungstechnik in den vergan-genen Jahrzehnten gibt es heute noch eine Vielzahl von Arbeitsschritten in Produktionund Logistik, die nicht automatisiert sind. Gerade mittelständische Unternehmen stehenunter starkem Kostendruck im globalen Wettbewerb, scheuen aber oftmals dieAnschaffung von Automatisierungstechnik, weil diese für ihre Anforderungen meist zuunflexibel ist und weitere Kosten für Betrieb und Programmierung oder Investitionen inÜberwachungs- und Sicherheitstechnik zur Sicherstellung des Arbeitsschutzes nach sichzieht. Der BioRob-Roboterarm stellt eine neue Generation von Roboterarmen dar, die sichdurch herausragende Eigenschaften in den Bereichen Sicherheit, Flexibilität und Mobilitätvon den am Markt verfügbaren, konventionell starr angetriebenen Robotern absetzenkann. Ermöglicht wird dies durch die patentierten, elastischen BioRob-Seilantriebe, dieeine Verlagerung der Motoren zur Roboterbasis und damit eine extreme Leichtbauweisedes Roboterarms ermöglichen. Das Ergebnis ist ein extrem sicheres, mobiles, flexiblesund für die Mensch-Roboter-Kooperation geeignetes System, mit welchem Abläufe auto-matisierbar werden, die bisher aus Kostengründen oder aus Gründer des Arbeitsschutzesmit konventionell gebauten Robotersystemen nicht automatisiert werden konnten.Besonders für den Mittelstand könnten sichere und flexible Serviceroboter wie derBioRob-Am in den kommenden Jahren zu einem entscheidenden Hebel im nationalenund globalen Wettbewerb werden, um in produktiven oder logistischen Abläufen Kostenzu senken und die Produktivität bei gleichzeitig hoher Qualität zu steigern.

Einleitung

Bei vielen kleinen und mittleren Un-ternehmen (KMU) besteht ein hoherBedarf zur Verbesserung der Wett-bewerbssituation durch Erhöhungder Produktions- und Kosteneffi-zienz mit Hilfe von Automatisie-rungslösungen mit Robotern alsHandhabungsautomaten.

Viele produktive und logistischeAbläufe in mittelständigen Unter-nehmen sind bisher wenig bis garnicht automatisiert. Oft werden mo-notone Aufgaben wie einfaches Ein-sortieren noch von Menschen aus-geführt. Dabei kommt es aus ergono-mischen Gründen jedoch schnell zuErmüdungserscheinungen. Roboter-

arme sind wesentlich besser für solcheinfache Aufgaben geeignet als Men-schen und könnten dadurch das Per-sonal entlasten, das sich dann ver-stärkt kognitiv und motorisch an-spruchsvolleren Aufgaben widmenkann. Eine solche Aufgabenteilungsorgt für eine ideale Kombinationder Stärken vonMensch und Roboterund ermöglicht so eine Steigerungder Produktivität, eine konstantereFertigungsqualität und die Senkungvon Kosten. Gleichzeitig wird dasPersonal ergonomisch entlastet.

Eine Automatisierung mit dieserAufgabenteilung führt aber dazu,dass sich die Arbeitsräume vonMensch und Roboter überlappen.

Bei der direkten Kooperation, bei-spielsweise wenn der RoboterarmTeile heranreicht, die der mensch-lichen Arbeiter anschließend zusam-menfügt, kann es zum direkten Kon-takt kommen. Marktübliche, konven-tionell gebaute Roboter mit starrenund schweren Gliedern sind für sol-che Szenarien nicht geeignet. Aus Si-cherheitsgründen müssen sie entwe-der komplett abgeschottet oder mitaufwendiger und teurer Sicherheits-technik überwacht werden, welchesie abschaltet falls ein Mensch inden Arbeitsbereich des Roboters tritt[1]. Zudem sind sie oft zu unflexibel,zu groß oder zu teuer für diese Artvon Anwendungen. Aus diesem

Automation

TechnoPharm 4, Nr. 1, 21–25 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 21Lens und Röhlinger . Ultraleichtbauarm BioRob als Automatisierungslösung

neben den Vorschriften des BGB auchdie der VOB/B zur Anwendung kom-men, haben wir die relevanten Vor-schriften aus beiden Regelungen inTabelle 1 nebeneinander dargestellt.Im Grunde gehen beide Regelungenvon einer identischen Prüfung einesSachmangels aus. In einem erstenSchritt wird immer verglichen, obder Ist-Zustand des Werkes einem ex-plizit vereinbarten Soll-Zustand ent-spricht. Je mehr die entsprechendenGewerke spezifiziert sind, desto ein-facher ist daher insoweit die Feststel-lung, ob es sich um einen Sachmangelhandelt oder nicht. Regelmäßig istaber gerade bei komplexeren Projek-ten eine genaue Spezifikation der ein-zelnen Gewerke und Leistungsmerk-male zum Zeitpunkt von Lasten- oderPflichtenheft und Vertragsschlussnicht möglich. Daher rühren auch sol-che Vertragsgestaltungen, in denender Lieferant zur Einhaltung von allenrelevanten Gesetzen und technischenRegeln vorverpflichtet wird. Bereitsein Blick in die Vorschrift des § 13

VOB/B zeigt, dass diese Regelung imVertrag eigentlich überflüssig ist, dazumindest bei der VOB/B die aner-kannten Regeln der Technik ohnehinrelevant sind. Aber auch im Bereichdes § 633 BGB ist über die Üblich-keitsklausel deutlich gemacht, dassdie Einhaltung von anerkannten Re-geln der Technik, also dem allgemeinals Minimum anerkannten Standard,zur Sachmangelfreiheit gehört. ImProjektmanagement kommt es daherzunächst darauf an, die jeweils imVertrag ausgehandelten Inhalte, Spe-zifikationen und Anforderungen andas Werk zu kennen. Im Rahmenvon Teilabnahmen sind diese Punktedann detailliert zu prüfen und abzu-handeln. Daneben ist bereits währenddes Baufortschritts die Planung undUmsetzung durch die beteiligten Pla-ner und Konstrukteure auf die Einhal-tung von technischen Standards zuprüfen. Während aber das BGB keineMöglichkeit bietet, den Lieferantenvor der Abnahme zu Korrekturen amWerk zu zwingen, sind die Regelungen

der VOB/B differenzierter. Nach § 4Abs. 7 VOB/B ist der Lieferant auchvor der Abnahme verpflichtet, Mängelauf Aufforderung des Auftraggeberszu beheben. Es handelt sich also nochum reine Vertragserfüllung. Wie obenschon dargestellt ist damit auch dieBeweislast betroffen. Ein ganz ent-scheidender Unterschied zwischenden Mängelansprüchen des Auftrag-gebers nach § 4 Abs. 7 VOB/B vor Ab-nahme und den Gewährleistungs-ansprüchen des Auftraggebers gem.§ 13 VOB/B nach Abnahme bestehtnämlich darin, dass der Auftragneh-mer vor Abnahme nachweisen muss,dass die von ihm erbrachten Leistun-gen ordnungsgemäß sind. Demgegen-über muss nach Abnahme der Auf-traggeber beweisen, dass der aufgetre-tene Mangel auf die Leistungen desAuftragnehmers zurückzuführen ist.Dieser Unterschied ist auch im Falleeines Prozesses von entscheidenderBedeutung. Es ist daher für die pro-jektbetreuenden Pharma-Ingenieurevon erheblicher Bedeutung, bereitsvor der Abnahme auftretende Mängelzu rügen und zur Beseitigung auf-zufordern, soweit die VOB/B verein-bart worden sind. Sie werden als Leserdieses und des vorangegangenen Ar-tikels erkannt haben, dass es für denprojektleitender Pharma-Ingenieurgilt, stets die Übersicht zu wahrenund oftmals sehr genau auf die Ein-haltung von Details zu achten. DieFolgen einer zu laschen Handhabekönnen, je nach Inhalt der Verträgesowie der in Bezug genommenen ge-setzlichen Vorgaben, fatal sein. Diebeiden Artikel sollen daher helfen,dem juristischen Laien ein Grundver-ständnis der Zusammenhänge auf-zubauen und besser entscheiden zukönnen, bevor es zu spät ist. Dennochkönnen wir nur empfehlen, im Zwei-felsfall die Unterstützung von juristi-schen Beratern zu beanspruchen.

Fachliteratur[1] Peters in NZBau 2000, 169ff.[2] Voit in Bamberger/Roth, Beck’scher On-

line Kommentar BGB, 28. Aufl., § 640 Rn.21 ff.



Tabelle 1

Vergleich BGB und VOB/B.

§ 13 VOB/BMängelansprüche

§ 633 BGBSach- und Rechtsmängel

1. Der Auftragnehmer hat dem Auf-traggeber seine Leistung zum Zeit-punkt der Abnahme frei vonSachmängeln zu verschaffen. DieLeistung ist zurzeit der Abnahme freivon Sachmängeln, wenn sie dievereinbarte Beschaffenheit hat undden anerkannten Regeln der Technikentspricht. Ist die Beschaffenheitnicht vereinbart, so ist die Leistungzurzeit der Abnahme frei vonSachmängeln,

1. Der Unternehmer hat dem Bestel-ler das Werk frei von Sachs-undRechtsmängeln zu verschaffen.

2. Das Werk ist frei von Sachmängeln,wenn es die vereinbarte Beschaffen-heit hat. Soweit die Beschaffenheitnicht vereinbart ist, ist das Werk freivon Sachmängeln,

1. Wenn sie sich für die nach demVertrag vorausgesetzte, sonst

1. Wenn es sich für die nach demVertrag vorausgesetzte, sonst

2. Für die gewöhnliche Verwendungeignet und eine Beschaffenheit auf-weist, die bei Werken der gleichenArt üblich ist und die der Auftrag-geber nach der Art der Leistungerwarten kann.

2. Für die gewöhnliche Verwendungeignet und eine Beschaffenheitaufweist, die bei Werken der gleichenArt üblich ist und die der Bestellernach der Art des Werkes erwartenkann.

Grund wird intensiv an neuen Ser-vicerobotern geforscht, welche sicherim Bereich des Menschen agierenkönnen.

Dieser Artikel stellt den elastischangetriebenen Ultraleichtbau-Robo-terarm BioRob vor, der speziell fürdie flexible, intuitive und kosten-günstige Automatisierung mitMensch-Roboter-Kooperation ent-wickelt wurde. Im nachfolgenden Ab-schnitt werden die wichtigsten An-forderungen an die flexible und si-chere Automatisierung diskutiertund Abschnitt 3 gibt einen kurzenÜberblick über den Stand der Tech-nik für die flexible Automatisierung.Abschnitt 4 und 5 geben jeweils ei-nen Überblick über die Technologieund die daraus resultierenden Eigen-schaften der BioRob-Arme, die sichstark von konventionell gebauten Ro-boterarmen unterscheiden. In Ab-schnitt 6 werden abschließend mög-liche Anwendungen für sichereLeichtbauroboter aufgezeigt.

Anforderungen an dieflexible und sichereAutomatisierung

In Produktion und Logistik zeichnetsich seit einigen Jahren ein Trend abzu. kleineren Losgrößen,. größerer Produktvielfalt,. höherer Produktkomplexität,. gestiegenen Anforderungen an dieFertigungsgüte,

. und hohem Kosten- und Zeitdruck.Gerade im Mittelstand weisen vieleAbläufe häufig wechselndeProduktionsbedingungen auf. Da-raus ergeben sich vielfältige Anforde-rungen an Automatisierungslösun-gen. Besonders wichtig sind einehohe Flexibilität durch kurze Ein-richtungszeiten und eine intuitiveBedienung auch durch nicht speziellausgebildetes Fachpersonal umschnell auf geänderte Produktions-bedingungen und Kundenwünschereagieren zu können. Für einen mög-lichst kostengünstigen Einsatz sinddie Möglichkeit des flexiblen Wech-sels von Einsatzort und -umgebung

bei moderaten Kosten für Installa-tion und Betrieb der Automatisie-rungslösung nötig.

Kleinere Unternehmen verfügenüber wenig Platz und eine wenigstrukturierte Produktionsumgebung.Hier sollen die Automatisierungs-lösungen im Idealfall platzsparendin die bestehende Umgebung inte-griert werden und in der direktenNähe des Menschen arbeiten kön-nen. In vielen Anwendungen brauchtdas Personal auch einen schnellenZugriff in den Prozess, um Stichpro-ben zur Qualitätssicherung entneh-men oder schnelle Korrekturen vor-nehmen zu können. Ein Servicerobo-ter kann daher nicht aufwendig abge-schottet werden und muss im direk-ten Umfeld des Menschen agieren,um einen wirtschaftlichen Betriebzu ermöglich. Eine hohe, intrinsischeKollisionssicherheit ist in diesem Fallzwingend.

Die Anforderungen:. kurze Einrichtungszeiten. hohe Flexibilität. intuitive Bedienung auchdurch nicht speziell ausgebil-detes Personal

. platzsparend

. hohe intrinsische Sicherheits-eigenschaften

. hohe Taktraten auch in derdirekten Nähe des Menschen

. kostengünstig in Anschaffungund Betrieb.

Diese Anforderungsliste kann nichtdurch hochspezialisierte Maschinenerfüllt werden, da diese nur für einenbestimmten Anwendungsfall mit lan-ger Laufzeit kosteneffektiv arbeiten,sondern verlangt hingegen nachleichtgewichtige, sichere und kos-tengünstige Roboterarmen als flexi-bel und universeller einsetzbareHandhabungsautomaten.

Stand der Technik

Automaten für Bestückung und Pick-and-Place-Aufgaben sind speziell füreine bestimmte Produktgruppe miteinem festgelegten Fertigungsablaufentwickelte Geräte, die nur bei sehrhohen Stückzahlen und gleichblei-

benden Produktionsanforderungenrentabel sind.

Roboterarme dagegen sind flexib-ler und vielseitiger, da sie komplexereVerarbeitungsschritte mit nahezu be-liebiger Position und Orientierung er-lauben. Diese Flexibilität und Genera-lisierung werden allerdings mit einerhöheren Komplexität der Mechanik,Sensorik und Steuerung erkauft.

Für viele Anwendungen in mittel-ständischen Unternehmen ist derEinsatz eines Industrieroboters mitniedriger Traglast ausreichend [2,3]. Falls diese Roboterarme zudemohne Sicherheitseinhausung in derdirekten Nähe des Menschen einge-setzt werden sollen, muss die Leis-tung des Systems wie in der Sicher-heitsnorm [1] beschrieben begrenztwerden. Diese Leistungsbegrenzungkann entweder von der Steuerungs-software [4] übernommen oderschon im mechanischen Design [5]berücksichtigt werden.

Bei konventioneller Bauweise be-sitzen Roboter für niedrige Traglastenallerdings immer noch ein sehr hohesEigengewicht und eine im Vergleichmit dem menschlichen Arm ungüns-tige Massenverteilung. Die Drosse-lung der Leistung aus Sicherheits-gründen führt bei konventionellerBauweise daher zu einer starken Ver-ringerung der maximalen Traglastund Geschwindigkeit, was den effek-tiven Einsatz in der Nähe des Men-schen stark einschränkt. Da Roboter-arme für einen effektiven Einsatz inder Nähe des Menschen sowohlschnell als auch sehr sicher sein müs-sen, werden neue Konzepte benötigt,da konventionelle aufgebaute Robo-terarme die beiden sich widerspre-chenden Anforderungen Sicherheitund Geschwindigkeit für viele Auf-gabenstellungen nicht ausreichendin Einklang bringen können.

Der nächste Abschnitt beschreibteinen solchen neuartigen Ansatz mitelastischen Seilantrieben. Die Tech-nologie erlaubt es, die Eigenmasseund die – für die Sicherheit nochwichtigere – bewegte Masse einesRoboterarms drastisch zu verringern.Zudem erhält der Roboterarm durch

Automation

TechnoPharm 4, Nr. 1, 21–25 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)22 Lens und Röhlinger . Ultraleichtbauarm BioRob als Automatisierungslösung

die Antriebe eine verzögerungsfreieNachgiebigkeit im Kontaktfall.

BioRob-Technologie

EntwicklungsgeschichteDer BioRob-Arm gründet sich auf einim Jahre 1997 von Bernhard Möhlpatentierten neuen Typus von Robo-terarmen mit antagonistischem,serienelastischem Antriebskonzeptinspiriert vom elastischen Muskel-Sehnen-Apparat [6]. Das mecha-nische Antriebskonzept des Robotersbricht mit dem Paradigma der klas-sischen Robotik, das eine rigoroseMinimierung der Elastizitäten imAntriebsstrang anstrebt.

Die Leitlinien bei der Entwicklungdes Roboterarms waren ein hohesVerhältnis von Traglast zu Eigen-wicht bei einer am menschlichenArm orientierten Reichweite, hoherSicherheit bei Kollisionen undenergiesparender Steuerung.

Biologische Inspiration undBionischer AnsatzBei konventionellen Robotersyste-men wird seit Jahrzehnten versucht,mechanische Elastizität soweit mög-lich konstruktiv zu eliminieren, dadies positionsgenaue Steuerung undRegelung erheblich erschweren kann.Nachgiebigkeit und Elastizität sindaber wesentliche Konstruktions-merkmale biologischer Arme, dietrotz leichtgewichtiger Struktur

mehr als ihr Eigenge-wicht schnell und genautransportieren können.

Abbildung 2 zeigt aufder linken Seite das Zu-sammenziehen des Ago-nisten (Bizeps) und diegleichzeitige Dehnungdes Antagonisten (Tri-zeps). Die Abbildungrechts daneben skizziertvereinfacht das Prinzipdes elastischen BioRob-Antriebs, das die elastischen Eigen-schaften der Muskeln auf eine tech-nische Lösung mit einem über elas-tische Seilzüge am Gelenk gekoppel-ten Elektromotor entsteht.

Bei der Entwicklung des BioRob-Arms wurde weitestgehend auf be-stehende, bewährte und robusteKomponenten zurückgegriffen. Elek-tromotoren wurden aufgrund ihrerguten Robustheit und Regelbarkeitanderen Aktuatortechnologien vor-gezogen. Künstlichen Pneumatik-muskeln beispielsweise zeichnensich zwar einerseits durch ein sehrgeringes Gewicht aus, aber haben an-dererseits einen starkeingeschränkten Bewe-gungs- und Kraftbereich,eine nur mäßige Regel-barkeit, bedingen denEinsatz eines starkenund lauten Kompressorsund sind dadurch wenigfür den mobilen Einsatzgeeignet.

Die elastischen undleichtgewichtigen Eigen-schaften der Muskelnwurden in der tech-nischen Lösung durchSeilen mit integriertenelastischen Elementen umgesetzt.Während biologische Muskeln nurKräfte beim Zusammenziehen erzeu-gen können und damit immer als an-tagonistische Gruppe anzutreffensind, kann ein Elektromotor in beideDrehrichtungen Drehmomente auf-bringen.

Unter Ausnutzung dieser bidirek-tionalen Drehweise des Elektro-motors kann auf einen zweiten Mo-

tor verzichtet werden. Dadurch isteine aktive mechanische Erhöhungder Gelenksteifigkeit im Gegensatzzum biologischen Vorbild allerdingsnicht möglich. Dieses Verhalten kannaber auch virtuell durch Regelungnachgebildet werden. Die wichtigsteEigenschaft des menschlichen Arms,die inhärente und verzögerungsfreieNachgiebigkeit im Kontaktfall istschon mit einem elastisch gekoppel-ten Motor gewährleistet [7].

Die Verlagerung der Motoren ausdem Gelenk zur Basis ermöglicht wiebei der menschlichen Knochenstruk-tur eine extreme Leichtbauweise. Ab-bildung 3 verdeutlicht wie die Plat-

zierung der Motoren für Gelenk dreiund vier auf der Rückseite des zwei-ten Gelenks die Leichtbauweisedurch Ausbalancieren des Eigenge-wichts des Roboters noch unter-stützt.

Eigenschaften

Tabelle 1 fasst die wichtigsten Kenn-daten des BioRob-Arms zusammen.


Abbildung 1: Der Ultraleichtbauroboter Bio-Rob-X4-Roboterarm bei einer einfachenHandhabungsaufgabe (Quelle alle: BioRobGmbH).

Abbildung 2: Menschlicher Muskel (rechts) und vereinfachtesPrinzip des BioRob-Arms (links).

Abbildung 3: Innenleben eines BioRob-X4-Roboterarms mitvier elastisch angetriebenen Gelenken. Die Gelenkwinkel q1bisq4 deuten die Lage und Drehrichtung der vier Gelenke an.

Grund wird intensiv an neuen Ser-vicerobotern geforscht, welche sicherim Bereich des Menschen agierenkönnen.

Dieser Artikel stellt den elastischangetriebenen Ultraleichtbau-Robo-terarm BioRob vor, der speziell fürdie flexible, intuitive und kosten-günstige Automatisierung mitMensch-Roboter-Kooperation ent-wickelt wurde. Im nachfolgenden Ab-schnitt werden die wichtigsten An-forderungen an die flexible und si-chere Automatisierung diskutiertund Abschnitt 3 gibt einen kurzenÜberblick über den Stand der Tech-nik für die flexible Automatisierung.Abschnitt 4 und 5 geben jeweils ei-nen Überblick über die Technologieund die daraus resultierenden Eigen-schaften der BioRob-Arme, die sichstark von konventionell gebauten Ro-boterarmen unterscheiden. In Ab-schnitt 6 werden abschließend mög-liche Anwendungen für sichereLeichtbauroboter aufgezeigt.

Anforderungen an dieflexible und sichereAutomatisierung

In Produktion und Logistik zeichnetsich seit einigen Jahren ein Trend abzu. kleineren Losgrößen,. größerer Produktvielfalt,. höherer Produktkomplexität,. gestiegenen Anforderungen an dieFertigungsgüte,

. und hohem Kosten- und Zeitdruck.Gerade im Mittelstand weisen vieleAbläufe häufig wechselndeProduktionsbedingungen auf. Da-raus ergeben sich vielfältige Anforde-rungen an Automatisierungslösun-gen. Besonders wichtig sind einehohe Flexibilität durch kurze Ein-richtungszeiten und eine intuitiveBedienung auch durch nicht speziellausgebildetes Fachpersonal umschnell auf geänderte Produktions-bedingungen und Kundenwünschereagieren zu können. Für einen mög-lichst kostengünstigen Einsatz sinddie Möglichkeit des flexiblen Wech-sels von Einsatzort und -umgebung

bei moderaten Kosten für Installa-tion und Betrieb der Automatisie-rungslösung nötig.

Kleinere Unternehmen verfügenüber wenig Platz und eine wenigstrukturierte Produktionsumgebung.Hier sollen die Automatisierungs-lösungen im Idealfall platzsparendin die bestehende Umgebung inte-griert werden und in der direktenNähe des Menschen arbeiten kön-nen. In vielen Anwendungen brauchtdas Personal auch einen schnellenZugriff in den Prozess, um Stichpro-ben zur Qualitätssicherung entneh-men oder schnelle Korrekturen vor-nehmen zu können. Ein Servicerobo-ter kann daher nicht aufwendig abge-schottet werden und muss im direk-ten Umfeld des Menschen agieren,um einen wirtschaftlichen Betriebzu ermöglich. Eine hohe, intrinsischeKollisionssicherheit ist in diesem Fallzwingend.

Die Anforderungen:. kurze Einrichtungszeiten. hohe Flexibilität. intuitive Bedienung auchdurch nicht speziell ausgebil-detes Personal

. platzsparend

. hohe intrinsische Sicherheits-eigenschaften

. hohe Taktraten auch in derdirekten Nähe des Menschen

. kostengünstig in Anschaffungund Betrieb.

Diese Anforderungsliste kann nichtdurch hochspezialisierte Maschinenerfüllt werden, da diese nur für einenbestimmten Anwendungsfall mit lan-ger Laufzeit kosteneffektiv arbeiten,sondern verlangt hingegen nachleichtgewichtige, sichere und kos-tengünstige Roboterarmen als flexi-bel und universeller einsetzbareHandhabungsautomaten.

Stand der Technik

Automaten für Bestückung und Pick-and-Place-Aufgaben sind speziell füreine bestimmte Produktgruppe miteinem festgelegten Fertigungsablaufentwickelte Geräte, die nur bei sehrhohen Stückzahlen und gleichblei-

benden Produktionsanforderungenrentabel sind.

Roboterarme dagegen sind flexib-ler und vielseitiger, da sie komplexereVerarbeitungsschritte mit nahezu be-liebiger Position und Orientierung er-lauben. Diese Flexibilität und Genera-lisierung werden allerdings mit einerhöheren Komplexität der Mechanik,Sensorik und Steuerung erkauft.

Für viele Anwendungen in mittel-ständischen Unternehmen ist derEinsatz eines Industrieroboters mitniedriger Traglast ausreichend [2,3]. Falls diese Roboterarme zudemohne Sicherheitseinhausung in derdirekten Nähe des Menschen einge-setzt werden sollen, muss die Leis-tung des Systems wie in der Sicher-heitsnorm [1] beschrieben begrenztwerden. Diese Leistungsbegrenzungkann entweder von der Steuerungs-software [4] übernommen oderschon im mechanischen Design [5]berücksichtigt werden.

Bei konventioneller Bauweise be-sitzen Roboter für niedrige Traglastenallerdings immer noch ein sehr hohesEigengewicht und eine im Vergleichmit dem menschlichen Arm ungüns-tige Massenverteilung. Die Drosse-lung der Leistung aus Sicherheits-gründen führt bei konventionellerBauweise daher zu einer starken Ver-ringerung der maximalen Traglastund Geschwindigkeit, was den effek-tiven Einsatz in der Nähe des Men-schen stark einschränkt. Da Roboter-arme für einen effektiven Einsatz inder Nähe des Menschen sowohlschnell als auch sehr sicher sein müs-sen, werden neue Konzepte benötigt,da konventionelle aufgebaute Robo-terarme die beiden sich widerspre-chenden Anforderungen Sicherheitund Geschwindigkeit für viele Auf-gabenstellungen nicht ausreichendin Einklang bringen können.

Der nächste Abschnitt beschreibteinen solchen neuartigen Ansatz mitelastischen Seilantrieben. Die Tech-nologie erlaubt es, die Eigenmasseund die – für die Sicherheit nochwichtigere – bewegte Masse einesRoboterarms drastisch zu verringern.Zudem erhält der Roboterarm durch

Automation


Im Nachfolgenden werden die sichdaraus ergebenden Eigenschaftendes Roboterarms erläutert.

Ultraleichtbau

Die Masse des Roboters beträgt jenach Ausstattung und Anzahl derFreiheitsgrade 4 bis 5 kg, was nurein Bruchteil der Masse von konven-tionell gebauten Robotern darstellt.Dabei ist das Gewicht der Leistungs-elektronik bereits enthalten, welchesin den Datenblättern von Industrie-robotern meist nicht oder nur ge-trennt aufgeführt wird und einennicht unerheblichen Anteil am Ge-samtgewicht des Roboters ausmacht.

Sicherheit undGeschwindigkeit

Noch wichtiger als das geringe Ge-samtgewicht ist die im Vergleich zukonventionell gebauten Industriero-boterarmen sehr geringe bewegteMasse, da alle Motoren in der Näheder Basis verbaut sind.

Bei einem Kontakt mit der Umge-bung wirkt nicht die Gesamtmasse,sondern die gefühlte, effektive Massedes Roboters am Kontaktpunkt. Die

Konzentration derMasse an der Basisführt beim Bio-Rob-Arm zu einersignifikanten Re-duzierung diesereffektiven Masse.Positiv wirkt sichebenfalls die elas-tische Aktuatorikaus, die mit Hilfeder eingebautenFedern die Ge-lenke dynamischvon den Motorenentkoppelt. Beistarr gebauten Ro-botern dagegenwirkt im Kontakt-fall zusätzlich zurhohen effektivenMasse der Gelenkeauch die effektiveMotorträgheit, die

bei hoher Getriebeübersetzung inder gleichen Größenordnung wiedie effektiven Masse der Gelenke lie-gen kann.

Studien konnten zeigen, dass dieeffektive Masse durch die BioRob-Technologie die um mehr als 90 %reduziert werden kann [8]. Je nachAusrichtung des Roboterarms be-trägt diese beim viergelenkigen Bio-Rob-Arm aus Abbildung 3 beim Kon-takt am Endeffektor zwischen 100und 400 g.

Die geringe bewegte Masse er-laubt zudem extrem hohe Gelenk-geschwindigkeiten. Der Roboterarmkann je nach Ausführung und Anzahlder Gelenke bis 6 m/s Endeffektor-geschwindigkeit erreichen. Wird erdabei nicht in Kopfbereich bewegt,so dass Kollisionen mit sensiblen Tei-len des Kopfes ausgeschlossen wer-den können, kann der Arm auch beiHöchstgeschwindigkeit in der Nähedes Menschen bewegt werden, ohneein Sicherheitsrisiko darzustellen.

Wichtige Faktoren bei der Sicher-heitsbewertung sind außerdem nochdie Geometrie und die Steifigkeit dermöglichen Kontaktfläche. Beim Bio-Rob-Arm wurden daher alle Kantenabgerundet und es wurde beim me-

chanischen Design darauf geachtet,dass keine Finger eingequetscht wer-den können. Die Basis mit demHauptteil der Elektronik und die Mo-toren werden durch ein Plastik-gehäuse geschützt. Den restlichen,bewegten Teil des Arms schützt einnachgiebiges Textilgewebe.

Traglast

Die maximale Traglast wurde beimEntwurf des Roboterarms auf 2 kgangesetzt, die nominelle Traglastauf 500 g. Eine höhere Last ist prin-zipiell möglich, für Aufgaben mitMensch-Roboter-Kooperation aus Si-cherheitsgründen allerdings meistnicht sinnvoll. Bei größeren Lastenmuss die Anwendung stärker auf Si-cherheit überwacht werden, so dasskein Vorteil für leichtgewichtige Ser-viceroboter gegenüber Industriero-botern mit konventioneller Bauweisemehr besteht.

Verbrauch und Mobilität

Da der Roboterarm durch die Plat-zierung der Motormassen als Gegen-gewicht zum Arm hauptsächlich nurnoch die Nutzlast und nicht sein ei-genes Gewicht tragen muss, redu-ziert sich der Leistungsaufnahmeauf etwa ein Zehntel eines konventio-nellen Industrieroboters mit ver-gleichbarer Traglast und Reichweite.Der Roboter kann dadurch als hoch-mobile Anwendung mit einer Batte-rie über eine erheblich längere Lauf-zeit versorgt werden. Anwendungenund Potential Klassische Anwendun-gen für Industrieroboter beinhalteneine hohe Traglast und Genauigkeitund werden völlig abgeschottet vommenschlichen Personal in einerstreng durchstrukturierten Umge-bung automatisiert. Der vorgestellteRoboterarm wurde dagegen für An-wendungen mit hohen Sicherheits-und Flexibilitätsanforderungen ent-wickelt. Die besonderen Eigenschaf-ten des Arms erlauben eine Auto-matisierung von Anwendungen, diesich mit bisher am Markt verfüg-baren Lösungen nicht oder nur unter

Automation


Tabelle 1

Kenn- und Leistungsdaten des BioRob-X4-Roboterarms.

Kenngröße BioRob-X4

Gesamtmasseinkl. Leistungselektronik

4.1 kg

elastische BioRob-Seilantriebein den Gelenk

1 bis 4

Effektive Masse am Endeffektor 100 – 400 g

Verbrauch für eine typischePick-and-Place-Aufgabe

20 W

Maximale Traglast 2 kg

Nominelle Traglast 500 g

MaximaleGelenkgeschwindigkeit

200 º/s

MaximaleEndeffektorgeschwindigkeit

bis zu 6 m/s

hohem finanziellen und technischemAufwand automatisieren ließen.

Ein Einsatzschwerpunkt liegt zu-dem auf die flexible Automatisierungin Zusammenspiel mit vorhandenemPersonal, um die Vorteile vonMensch und Maschine voll aus-schöpfen zu können. Abbildung 4

zeigt die intuitive, handgeführte Pro-grammierung des Roboters bei einerPick-and-Place-Anwendung. DieseArt der Programmierung spart einer-seits Zeit und lässt sich andererseitsauch von nicht speziell ausgebilde-tem Personal durchführen. Aufgrundder geringen Masse des Systems sindhohe Geschwindigkeiten und Taktra-ten mit gleichzeitig hohen Sicher-heitseigenschaften möglich. Das Sys-tem kann daher auch für schnelleAufgaben in direkter Nähe des Men-

schen oder für Kontaktaufgaben ein-gesetzt werden. Die im Vergleich zukonventionellen Handhabungssyste-men niedrigen Kosten für den Be-trieb des Roboterarms ergeben sichaus der niedrigen Leistungsaufnah-me, die schnelle Einrichtung unddie Anpassung des Roboterarms angeänderte Produktionsbedingungendurch das Stammpersonal.

Aufgrund der niedrigen Betriebs-kosten und der hohen Taktgeschwin-digkeiten auch in unstrukturierterUmgebung und in mit Menschen ge-teilten Arbeitsplätzen amortisiertsich der Roboterarm daher sehr vielschneller als herkömmliche Hand-habungssysteme.

Fazit

Die in diesem Artikel vorgestelltenBioRob-Roboterarme stellen eineneuartige Generation von ultraleicht-gewichtigen Roboterarmen mit elas-tischem Seilantrieb dar, die speziellfür den Einsatz in der direkten Nähedes Menschen und in unstrukturier-ten Umgebungen entwickelt wurden.

Durch intuitive, handgeführteProgrammierung auch durch nichtspeziell geschultes Personal und diehohen mobilen Eigenschaften desRoboterarms aufgrund geringemVerbrauch und niedrigem Gesamt-gewicht von nur 5 kg ermöglichtder Roboterarm eine schnelle Auf-stellung, Einrichtung und Anpassungan geänderte Produktionsbedingun-gen innerhalb weniger Minuten. Dieultraleichte Konstruktion und dieelastischen Antriebe führen zu eineminhärent sicheren Design des Robo-terarms, wodurch auf Sicherheitsein-hausung und aufwändige Schutzvor-richtungen wie Zäune, Kameras undAbstandssensoren verzichtet werdenkann. Der Roboterarm kann in derdirekten Umgebung des Menscheneingesetzt werden und muss auf-grund seiner hohen Sicherheitseigen-

schaften nicht in der Geschwindig-keit gedrosselt werden, wodurchhohe Taktraten und eine hohe Pro-duktivität auch in unstrukturiertenUmgebungen möglich sind.

Dadurch können Anwendungenautomatisiert werden, bei denen diesaus Kostengründen oder aus Grün-den des Arbeitsschutzes mit bisherverfügbaren Lösungen nicht möglichwar. Gerade bei der flexiblen Produk-tion und in kleinen und mittlerenUnternehmen können so die Produk-tivität gesteigert, die Produktions-kosten gesenkt und dadurch dieWettbewerbsfähigkeit auf dem starkumkämpften globalen Markt ge-stärkt werden.

Fachliteratur[1] DIN EN ISO 10218-1:2009, Industrierobo-

ter – Sicherheitsanforderungen – Teil 1:Roboter, 2009

[2] Stäubli Robotics, „Roboter für niedrigeTraglasten”, online: www.staubli.com/de/robotik/roboterarme/niedrige-traglasten/(25.02.2013)

[3] KUKA Roboter GmbH, „Kleinrobotik”,online: www.kuka-robotics.com/germany/de/products/industrial_robots/small_robots/(25.02.2013)

[4] Universal Robots ApS, „Collaborative Ro-bot Solutions”, online: www.universal-robots.com/GB/Products.aspx (25.02.2013)

[5] Neuronics AG, „Katana – IntelligentePersonalroboter (IPR)”, online: www.neuronics.ch/cms_de/web/index.php?id=201&s=produkte(25.02.2013)

[6] B. Möhl, “Bionic robot arm with compli-ant actuators”, in Proceedings of SPIE –Sensor Fusion and Decentralized Control inRobotic Systems III, 2000, vol. 4196, pp. 82–85.

[7] T. Lens, O. von Stryk, „Investigation ofSafety in Human-Robot-Interaction for aSeries Elastic, Tendon-Driven RobotArm”, in Proceedings of the InternationalConference on Intelligent Robots and Sys-tems (IROS), pp. 4309--4314, 2012

[8] T. Lens, A. Karguth, O. von Stryk, „SafetyProperties and Collision Behavior of Ro-botic Arms with Elastic Tendon Actuati-on”, in Proceedings of the German Confe-rence on Robotics (ROBOTIK), 2012


Abbildung 4: Extrem schnelle Einrichtung(oben) und intuitive Programmierung desRoboterarms (mittig und unten).

Im Nachfolgenden werden die sichdaraus ergebenden Eigenschaftendes Roboterarms erläutert.

Ultraleichtbau

Die Masse des Roboters beträgt jenach Ausstattung und Anzahl derFreiheitsgrade 4 bis 5 kg, was nurein Bruchteil der Masse von konven-tionell gebauten Robotern darstellt.Dabei ist das Gewicht der Leistungs-elektronik bereits enthalten, welchesin den Datenblättern von Industrie-robotern meist nicht oder nur ge-trennt aufgeführt wird und einennicht unerheblichen Anteil am Ge-samtgewicht des Roboters ausmacht.

Sicherheit undGeschwindigkeit

Noch wichtiger als das geringe Ge-samtgewicht ist die im Vergleich zukonventionell gebauten Industriero-boterarmen sehr geringe bewegteMasse, da alle Motoren in der Näheder Basis verbaut sind.

Bei einem Kontakt mit der Umge-bung wirkt nicht die Gesamtmasse,sondern die gefühlte, effektive Massedes Roboters am Kontaktpunkt. Die

Konzentration derMasse an der Basisführt beim Bio-Rob-Arm zu einersignifikanten Re-duzierung diesereffektiven Masse.Positiv wirkt sichebenfalls die elas-tische Aktuatorikaus, die mit Hilfeder eingebautenFedern die Ge-lenke dynamischvon den Motorenentkoppelt. Beistarr gebauten Ro-botern dagegenwirkt im Kontakt-fall zusätzlich zurhohen effektivenMasse der Gelenkeauch die effektiveMotorträgheit, die

bei hoher Getriebeübersetzung inder gleichen Größenordnung wiedie effektiven Masse der Gelenke lie-gen kann.

Studien konnten zeigen, dass dieeffektive Masse durch die BioRob-Technologie die um mehr als 90 %reduziert werden kann [8]. Je nachAusrichtung des Roboterarms be-trägt diese beim viergelenkigen Bio-Rob-Arm aus Abbildung 3 beim Kon-takt am Endeffektor zwischen 100und 400 g.

Die geringe bewegte Masse er-laubt zudem extrem hohe Gelenk-geschwindigkeiten. Der Roboterarmkann je nach Ausführung und Anzahlder Gelenke bis 6 m/s Endeffektor-geschwindigkeit erreichen. Wird erdabei nicht in Kopfbereich bewegt,so dass Kollisionen mit sensiblen Tei-len des Kopfes ausgeschlossen wer-den können, kann der Arm auch beiHöchstgeschwindigkeit in der Nähedes Menschen bewegt werden, ohneein Sicherheitsrisiko darzustellen.

Wichtige Faktoren bei der Sicher-heitsbewertung sind außerdem nochdie Geometrie und die Steifigkeit dermöglichen Kontaktfläche. Beim Bio-Rob-Arm wurden daher alle Kantenabgerundet und es wurde beim me-

chanischen Design darauf geachtet,dass keine Finger eingequetscht wer-den können. Die Basis mit demHauptteil der Elektronik und die Mo-toren werden durch ein Plastik-gehäuse geschützt. Den restlichen,bewegten Teil des Arms schützt einnachgiebiges Textilgewebe.

Traglast

Die maximale Traglast wurde beimEntwurf des Roboterarms auf 2 kgangesetzt, die nominelle Traglastauf 500 g. Eine höhere Last ist prin-zipiell möglich, für Aufgaben mitMensch-Roboter-Kooperation aus Si-cherheitsgründen allerdings meistnicht sinnvoll. Bei größeren Lastenmuss die Anwendung stärker auf Si-cherheit überwacht werden, so dasskein Vorteil für leichtgewichtige Ser-viceroboter gegenüber Industriero-botern mit konventioneller Bauweisemehr besteht.

Verbrauch und Mobilität

Da der Roboterarm durch die Plat-zierung der Motormassen als Gegen-gewicht zum Arm hauptsächlich nurnoch die Nutzlast und nicht sein ei-genes Gewicht tragen muss, redu-ziert sich der Leistungsaufnahmeauf etwa ein Zehntel eines konventio-nellen Industrieroboters mit ver-gleichbarer Traglast und Reichweite.Der Roboter kann dadurch als hoch-mobile Anwendung mit einer Batte-rie über eine erheblich längere Lauf-zeit versorgt werden. Anwendungenund Potential Klassische Anwendun-gen für Industrieroboter beinhalteneine hohe Traglast und Genauigkeitund werden völlig abgeschottet vommenschlichen Personal in einerstreng durchstrukturierten Umge-bung automatisiert. Der vorgestellteRoboterarm wurde dagegen für An-wendungen mit hohen Sicherheits-und Flexibilitätsanforderungen ent-wickelt. Die besonderen Eigenschaf-ten des Arms erlauben eine Auto-matisierung von Anwendungen, diesich mit bisher am Markt verfüg-baren Lösungen nicht oder nur unter

Automation


Tabelle 1

Kenn- und Leistungsdaten des BioRob-X4-Roboterarms.

Kenngröße BioRob-X4

Gesamtmasseinkl. Leistungselektronik

4.1 kg

elastische BioRob-Seilantriebein den Gelenk

1 bis 4

Effektive Masse am Endeffektor 100 – 400 g

Verbrauch für eine typischePick-and-Place-Aufgabe

20 W

Maximale Traglast 2 kg

Nominelle Traglast 500 g

MaximaleGelenkgeschwindigkeit

200 º/s

MaximaleEndeffektorgeschwindigkeit

bis zu 6 m/s

Sterilisation von Filtergehäusen undHEPA-Filtern durch H2O2-BegasungDr. Peter Hausch, Claus Schweinheim . Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme,Dresden

Korrespondenz: Dr.-Ing. Peter Hausch, Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme, Blasewitzer Strasse 80,01307 Dresden, e-mail: [email protected]

ZusammenfassungHochsicherheitslaboratorien und Tierhaltungsanlagen der Klassen BSL3 und BSL4 müssengemäß Gentechnikgesetz speziellen Anforderungen an die Sterilisation gerecht werden.Ziel ist es, Personal und Umwelt gegen Austritt von Viren und anderen lebensbedroh-lichen Krankheitserregern biologisch wirksam zu sichern. Zunehmend werden in Hoch-sicherheitslaboratorien chemische Sterilisationsverfahren auf der Basis von Wasserstoff-peroxid angewandt. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob dieses Verfahrenauch für Filtergehäuse mit HEPA-Filtern hinreichend geeignet ist.Ein Filtergehäuse hat im Inneren eine sehr komplexe Kubatur. Das Gehäuse besteht ausvielen Teilbereichen mit Einbauten, Antriebsmechanismen, Anschlussstutzen, Nischensowie Filterelementen mit Dichtsitz. Um eine Sterilisation innerhalb des Filtergehäuses zugarantieren, muss das sterilisierende Gas bis an jede, auch noch so schwer zugänglicheStelle strömen. Dafür ist ein geeigneter Nachweis zu erbringen.Der vorliegende Artikel soll dem Leser einen kurzen Einblick über die neueste ingenieur-technische Lösung für ein biologisch wirksames H2O2-Begasungsverfahren für ein Filter-gehäuse mit eingebauten Filterelementen geben.

1. H2O2-Begasung vonFiltergehäusen undHEPA-Filtern

Das Robert-Koch-Institut (RKI) plantdie Errichtung eines Hauptgebäudes(Haus 6) mit Hochsicherheitslabora-torien der Klassen BSL 3 und 4 undeiner Tierhaltung mit Erregern derKlasse BSL 3. Im Zuge des Betriebeswurde durch die Genehmigungs-behörde gefordert, dass im Rahmender geltenden gesetzlichen Bestim-mungen auch alle Teile des Filter-gehäuses, die mit kontaminierterLuft sowohl während des Betriebesals auch im Havariefall in Berührungkommen, biologisch wirksam sterili-siert werden müssen. Dies soll beimRKI durch eine H2O2-Begasung erfol-gen. Als Hauptgründe dafür sind zunennen:. Hohe Sterilitätssicherheit für tem-peraturempfindliche Stoffe undMaterialien

Prozesstechnik

TechnoPharm 4, Nr. 1, 26–31 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)26 Hausch und Schweinheim . Sterilisation von Filtergehäusen

Autoren

Dr.-Ing. Peter Hausch

Dr.-Ing. Peter Hauschwurde 1962 in Mei-ßen/Sachsen gebo-ren. Nach erfolgrei-chem Abschluss sei-nes Studiums „Kern-kraftwerke und Anla-gen“ an der TUOdessa/UdSSR imJahr 1987 wirkte er alsAssistent der TUDresden in der For-schung für „Ange-

wandte Kernphysik“. 1998 wurde er Geschäftsfüh-rer von Brandi Consult und IG Höpfner. Hauscharbeite später an vielen Projekten der Lüftungs-technik in Kernkraftwerken. Seit 2003 ist er Tech-nischer Manager im Bereich LüftungstechnischeSonderlösungen für Russland und Osteuropa sowiein der Entwicklung von Filteranlagen für BSL3/4-Laboren bei der Caverion Deutschland GmbH,Krantz Filter- und Absperrsysteme (ehem. YIT).

Claus Schweinheim

Claus Schweinheimwurde am 29.09.1971in Euskirchen gebo-ren. Er schloss 1998sein Studium alsDipl.-Ing. (FH) inAachen ab und be-gann anschließendals Projektleiter beiKRANTZ TKT –Niederlassung Kraft-werks- und Umwelt-technik in Aachen.

Verschiedene Übernahmen und Fusionen des Un-ternehmens führten zum heutigen ArbeitgeberCaverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- undAbsperrsysteme (ehem. YIT). Seit 2002 leitet HerrSchweinheim den Bereich Absperr- und Filtersys-teme mit der zugehörigen Fertigung in Mallersdorf.Schweinheim war bzw. ist als Projektverantwort-licher in zahlreichen hochsensiblen Projekten imBereich Filtertechnik tätig. Dazu zählen unter an-derem der Rückbau des Forschungsreaktors Merlinin Jülich, die Abfallbehandlungsanlage für nuklea-ren Abfall in Chernobyl, sowie alle vier inDeutschland existierenden Labore der höchstenSicherheitsstufe BSL- 4.Seit 2013 ist Herr Schweinheim Geschäfts-bereichsleiter und Prokurist für den FachbereichKrantz Filter- und Absperrsysteme.

. Wirksame Sterilisation von elek-trischen Geräten [1]

. Effektive mikrobiologische Wirk-samkeit

. Kurze Verfahrenszeit

. Validierbarkeit

. Geringe Umweltbelastung sowie

. Wirtschaftlichkeit des Verfahrens.Krantz Filter- und Absperrsysteme,entwickelte für das RKI ein geeig-netes Validierungsverfahren zur bio-logisch wirksamen H2O2-Begasungeines Filtergehäuses mit H14-Filter-elementen unter Einsatzbedingun-gen.

2. Equipment –Anforderungen

Das H2O2-Begasungsverfahren fürFiltergehäuse mit dem dazu notwen-digen Filterequipment wurde bereitsin den letzten Jahren entwickelt undunter Beachtung technischer und si-

cherheitsrelevanter Vorgaben seitensdes RKI für einen konkreten Einsatzin den geplanten Hochsicherheits-laboratorien optimiert. Alle Vor-untersuchungen fanden im Innovati-onszentrum von Krantz in Aachenstatt und dienten dem unmittelbarenNachweis, dass die H2O2-Begasungdes Filtergehäuses biologisch wirk-sam ist. Dabei wurden die Bega-sungskonzentration sowie die Bega-sungsdauer für unbeladene und be-ladene Filterelemente stetig verbes-sert. Der Versuchsraum für die Un-tersuchungen genügte den Mindest-anforderungen nach DIN EN 1822:. L × B × H: (> 10 × 5 × 4) m,. Temperatur: (23+- 5)°C ,. Rel. Luftfeuchte: (50 +-15)%.Zum Messequipment gehörten u. a.:. Filtergehäuse mit Ventilator-Ein-heit (2500 × 800 × 700) mm.

. HEPA-Filterelemente H14 auswasserfester Glasfaser entspre-

chend DIN EN 1822 (beladen, un-beladen)

. H2O2-Gasverteiler („Oktopus“)

. H2O2-Generator (Fa. PEA und Steris)

. Haupt- und Bypassleitungen

. Ventilator auf der Abströmseitemit Frequenzregler zur Einstellungdes Volumenstroms von 800 m3/hzum Entgasen nach Versuchsende

. Dichtsitzprüfgerät

. Messung der eingebrachten undangesaugten H2O2-Konzentration(Messgeräte des Fabrikats: Dräger)

. Sensoren für die computer-gestützte Aufzeichnung aller rele-vanten Parameter, wie etwa Tem-peratur im Raum, Temperatur imGehäuse, Luftdruck im Laborraum,Relative Feuchte Raum, RelativeFeuchte Gehäuse, H2O2-Konzen-tration Nähe Zuströmöffnung,H2O2-Konzentration im mittlerenFiltergehäusesegment, H2O2-Kon-zentration Nähe Absaugöffnung.

TechnoPharm 4, Nr. 1, 26–31 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 27Hausch und Schweinheim . Sterilisation von Filtergehäusen

Abb. 1: Prinzipschema zum Versuchsaufbau, H2O2-Begasung des Filtergehäuses (Quelle: Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme).

Sterilisation von Filtergehäusen undHEPA-Filtern durch H2O2-BegasungDr. Peter Hausch, Claus Schweinheim . Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme,Dresden

Korrespondenz: Dr.-Ing. Peter Hausch, Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme, Blasewitzer Strasse 80,01307 Dresden, e-mail: [email protected]

ZusammenfassungHochsicherheitslaboratorien und Tierhaltungsanlagen der Klassen BSL3 und BSL4 müssengemäß Gentechnikgesetz speziellen Anforderungen an die Sterilisation gerecht werden.Ziel ist es, Personal und Umwelt gegen Austritt von Viren und anderen lebensbedroh-lichen Krankheitserregern biologisch wirksam zu sichern. Zunehmend werden in Hoch-sicherheitslaboratorien chemische Sterilisationsverfahren auf der Basis von Wasserstoff-peroxid angewandt. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob dieses Verfahrenauch für Filtergehäuse mit HEPA-Filtern hinreichend geeignet ist.Ein Filtergehäuse hat im Inneren eine sehr komplexe Kubatur. Das Gehäuse besteht ausvielen Teilbereichen mit Einbauten, Antriebsmechanismen, Anschlussstutzen, Nischensowie Filterelementen mit Dichtsitz. Um eine Sterilisation innerhalb des Filtergehäuses zugarantieren, muss das sterilisierende Gas bis an jede, auch noch so schwer zugänglicheStelle strömen. Dafür ist ein geeigneter Nachweis zu erbringen.Der vorliegende Artikel soll dem Leser einen kurzen Einblick über die neueste ingenieur-technische Lösung für ein biologisch wirksames H2O2-Begasungsverfahren für ein Filter-gehäuse mit eingebauten Filterelementen geben.

1. H2O2-Begasung vonFiltergehäusen undHEPA-Filtern

Das Robert-Koch-Institut (RKI) plantdie Errichtung eines Hauptgebäudes(Haus 6) mit Hochsicherheitslabora-torien der Klassen BSL 3 und 4 undeiner Tierhaltung mit Erregern derKlasse BSL 3. Im Zuge des Betriebeswurde durch die Genehmigungs-behörde gefordert, dass im Rahmender geltenden gesetzlichen Bestim-mungen auch alle Teile des Filter-gehäuses, die mit kontaminierterLuft sowohl während des Betriebesals auch im Havariefall in Berührungkommen, biologisch wirksam sterili-siert werden müssen. Dies soll beimRKI durch eine H2O2-Begasung erfol-gen. Als Hauptgründe dafür sind zunennen:. Hohe Sterilitätssicherheit für tem-peraturempfindliche Stoffe undMaterialien

Prozesstechnik


Autoren

Dr.-Ing. Peter Hausch

Dr.-Ing. Peter Hauschwurde 1962 in Mei-ßen/Sachsen gebo-ren. Nach erfolgrei-chem Abschluss sei-nes Studiums „Kern-kraftwerke und Anla-gen“ an der TUOdessa/UdSSR imJahr 1987 wirkte er alsAssistent der TUDresden in der For-schung für „Ange-

wandte Kernphysik“. 1998 wurde er Geschäftsfüh-rer von Brandi Consult und IG Höpfner. Hauscharbeite später an vielen Projekten der Lüftungs-technik in Kernkraftwerken. Seit 2003 ist er Tech-nischer Manager im Bereich LüftungstechnischeSonderlösungen für Russland und Osteuropa sowiein der Entwicklung von Filteranlagen für BSL3/4-Laboren bei der Caverion Deutschland GmbH,Krantz Filter- und Absperrsysteme (ehem. YIT).

Claus Schweinheim

Claus Schweinheimwurde am 29.09.1971in Euskirchen gebo-ren. Er schloss 1998sein Studium alsDipl.-Ing. (FH) inAachen ab und be-gann anschließendals Projektleiter beiKRANTZ TKT –Niederlassung Kraft-werks- und Umwelt-technik in Aachen.

Verschiedene Übernahmen und Fusionen des Un-ternehmens führten zum heutigen ArbeitgeberCaverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- undAbsperrsysteme (ehem. YIT). Seit 2002 leitet HerrSchweinheim den Bereich Absperr- und Filtersys-teme mit der zugehörigen Fertigung in Mallersdorf.Schweinheim war bzw. ist als Projektverantwort-licher in zahlreichen hochsensiblen Projekten imBereich Filtertechnik tätig. Dazu zählen unter an-derem der Rückbau des Forschungsreaktors Merlinin Jülich, die Abfallbehandlungsanlage für nuklea-ren Abfall in Chernobyl, sowie alle vier inDeutschland existierenden Labore der höchstenSicherheitsstufe BSL- 4.Seit 2013 ist Herr Schweinheim Geschäfts-bereichsleiter und Prokurist für den FachbereichKrantz Filter- und Absperrsysteme.

Nach ca. 1h Begasung wurde eineH2O2-Konzentration von ca.500 ppm erreicht und gehalten.Zudem Chemo-Indikatoren (Her-steller: GKE Steri-Record) Bio-In-dikatoren (gke-Steri-Record® Bio-indikatoren, 6ste log-Stufe, Sporendes „Geobacillus stearothermo-philus“ auf Papierträgern).

Als maßgebende Anforderungen andie Versuchsdurchführung habensich ergeben:. Gleichmäßige Verteilung von H2O2

im Filtergehäuse. Beständigkeit der im Filtergehäuseeingesetzten Materialiengegenüber H2O2 (Hierzuwurden gesonderte Ma-terialuntersuchungendurchgeführt)

. H2O2-Resistenz allerSensoren für Messungder Temperatur und rel.Feuchte

. Verschraubungen ausEdelstahl für Anschlussvon drei H2O2-Sensorenvor und hinter jeder Fil-terstufe

. Geschweißtes Filter-gehäuse in einer spalt-freien Ausführung derInnenteile

. Sichere Abgabe vonH2O2-Rückständen insFreie nach Versuchsende(kein Grenzwert für H2O2

in TA-Luft). Einhaltung der Arbeits-schutzmaßnahmen imSinne der TRGS 522

3. Versuchsaufbau-und Versuchsdurch-führung

Der Versuchsstand mit einervollständigen H2O2 -Bega-sung der Filteranlage wurdein Anlehnung an DIN EN12128 konzipiert und für dasRKI modifiziert. Neu ist dieBegasung des Filtergehäusesüber 19 Anschlüsse (davondrei Hauptanschlüsse) mit si-multaner Messung der H2O2-Konzentration jeweils vor

und nach jeder Filterstufe. Das Prin-zipschema zum Versuchs-aufbau für die H2O2-Bega-sung eines Filtergehäusesist in Abb. 1 dargestellt. DerH2O2-Generator (Abb. 3) be-ginnt den Begasungsprozesszunächst mit einer Reduzie-rung der Luftfeuchte im Fil-tergehäuse. Im Anschluss in-jiziert der Generator in ei-nen getrockneten Gasstrom(rel. Feuchte 25 %) für dieDekontamination eine aus-reichenden Menge von

35 %-igem H2O2.Das Luft-H2O2-Gasgemisch wirddann über den s.g. „Okto-pus“ (s. Abb. 2) an alle Ge-häuseanschlüsse über zweiHaupt- (fett dargestellt)und weitere 16 Bypasslei-tungen geführt. Erst durchden H2O2-Verteiler mit deninsgesamt 18 Gasanschluss-leitungen konnte eineGleichverteilung des H2O2

-Gases im Filtergehäuse si-chergestellt und somit alleAbschlussstutzen, Nischenund Einbauteile im Innerndes Filtergehäuses erreichtwerden (s. Abb. 1 und 3).Kontrolliert wurde die H2O2

Konzentration vor und hin-ter jeder Filterstufe. Überdie dritte Hauptleitung er-folgte die H2O2-Rückfüh-rung aus dem Filtergehäuseüber den s.g. „Oktopus“

zum Generator (s. Abb.1 und 2). DerNachweis einer sicheren Sterilisationdurch die Begasung (Reduzierung derAnzahl der Bakterien um Faktor 106 =sechste log-Stufe) erfolgte mit Hilfevon Indikatoren. Die Indikatoren wur-den nach einem mit dem Auftrag-geber abgestimmten Belegungsplan(s. Abb. 4) sowie zusätzlich an schwerzugänglichen Stellen im Innern desFiltergehäuses angebracht:. Chemo-Indikatoren zur Bestim-mung der Gasverteilung im Filter-gehäuse

. Bio-Indikatoren, hier Sporenstrei-fen mit „Geobacillus stearothermo-

philus“, auf Papierträger zumNachweis der erfolgreichen Sterili-sation, um den Eigenschaften desFiltermaterials weitgehend zu ent-sprechen.

Die Auswertung der Bio-Indikatorenführte ein entsprechend zertifiziertesBio-Laboratorium in Köln durch. DieInkubationszeit betrug bei 55-60 °C 7Tage.

3.1. Ergebnisse der VorversucheDie Vorversuche dienten der Verifi-zierung folgender Parameter:

1. Festlegung der Begasungskon-zentration und Konzentrations-dauer zur biologisch wirksamenSterilisation des gesamten innerenFiltergehäuses für unbeladene undbeladene Filterelemente. Die H2O2-Konzentration ist iterativ im Rah-men der Versuche ermittelt wor-den.

Prozesstechnik


Abb. 2: „Oktopus“ (H2O2-Verteiler) (Quelle: CaverionDeutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme).

Abb. 3: Begasung der Filteranlage mit Filterstufen 1 und 2über Haupt- und Bypass-Anschlüsse. (Quelle: CaverionDeutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme).

Abb. 5:Caso-Boullion(Quelle: CaverionDeutschlandGmbH, KrantzFilter- und Ab-sperrsysteme).

2. Nachweis der gleichmäßigenH2O2-Verteilung mittels Chemo-Indi-katoren.

3. Bestimmung der Begasungs-dauer bei angepressten und gelöstenFilterelementen. Erklärung:

Ist das Filterelement angepresst,kann das Sterilisationsmittel nur un-genügend in die Zwischenbereichezwischen Filterelementund Filtergehäuse strömen.Das Filterelement wurdedeshalb während der Bega-sung mechanisch um we-nige mm zurückgezogen.

4. Nachweis der Neutra-lisation einer möglichenRestkonzentration vonH2O2 auf dem Papierträgerdes Bio-Indikators durchVerwendung einer Nähr-lösung ohne „Katalase“ (s.Abb. 5).

Für die Caso-Boullionwurde nach Angaben desBiolabors das Nährmediumder Fa. Helpha mit einemZusatz von 1000 EinheitenKatalase LOT 11668153 Fa.Roche) verwendet.

3.2. HauptversucheNach Optimierung aller Be-gasungsparameter im Rah-men der Vorversuche mitHilfe der verwendeten In-dikatoren wurden dannalle Hauptversuche wiefolgt durchgeführt:1. 20 min Einbringen der

28 Bio-Indikatoren nachBelegungsplan (s.Abb. 4)

2. 10 min Vorbereitungender Filteranlage vorStart des Begasungspro-gramms

3. 15 min Konditionierung. 10 Minuten Entfeuch-tung – Verringerungder relativen Feuch-tigkeit auf den vorherfestgesetzten Wert(rel. Feuchte ca. 25 %)

. 5 Minuten Begasung – Aufbauder Konzentration

4. 120 min Begasung (Aufrecht-erhaltung der benötigten H2O2-Konzentration) bei einer Dosie-rung von ca. 4 g/min. 40 Minuten Begasung des Ge-häuses mit angepressten Filter-elementen

. 80 Minuten Begasung des Ge-häuses mit gelösten Filterele-menten

5. 60 min Reduzierung der H2O2-Konzentration im Filtergehäusedurch Katalysator im Generator

6. 30 min Spülen des Filtergehäusesmit Lüftungsanlage

Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2014-01\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\PEA-TP-2014-01_146x213.indd Zuletzt gesichert: 24.01.14 (07:21:10 Uhr)

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Nach ca. 1h Begasung wurde eineH2O2-Konzentration von ca.500 ppm erreicht und gehalten.Zudem Chemo-Indikatoren (Her-steller: GKE Steri-Record) Bio-In-dikatoren (gke-Steri-Record® Bio-indikatoren, 6ste log-Stufe, Sporendes „Geobacillus stearothermo-philus“ auf Papierträgern).

Als maßgebende Anforderungen andie Versuchsdurchführung habensich ergeben:. Gleichmäßige Verteilung von H2O2

im Filtergehäuse. Beständigkeit der im Filtergehäuseeingesetzten Materialiengegenüber H2O2 (Hierzuwurden gesonderte Ma-terialuntersuchungendurchgeführt)

. H2O2-Resistenz allerSensoren für Messungder Temperatur und rel.Feuchte

. Verschraubungen ausEdelstahl für Anschlussvon drei H2O2-Sensorenvor und hinter jeder Fil-terstufe

. Geschweißtes Filter-gehäuse in einer spalt-freien Ausführung derInnenteile

. Sichere Abgabe vonH2O2-Rückständen insFreie nach Versuchsende(kein Grenzwert für H2O2

in TA-Luft). Einhaltung der Arbeits-schutzmaßnahmen imSinne der TRGS 522

3. Versuchsaufbau-und Versuchsdurch-führung

Der Versuchsstand mit einervollständigen H2O2 -Bega-sung der Filteranlage wurdein Anlehnung an DIN EN12128 konzipiert und für dasRKI modifiziert. Neu ist dieBegasung des Filtergehäusesüber 19 Anschlüsse (davondrei Hauptanschlüsse) mit si-multaner Messung der H2O2-Konzentration jeweils vor

und nach jeder Filterstufe. Das Prin-zipschema zum Versuchs-aufbau für die H2O2-Bega-sung eines Filtergehäusesist in Abb. 1 dargestellt. DerH2O2-Generator (Abb. 3) be-ginnt den Begasungsprozesszunächst mit einer Reduzie-rung der Luftfeuchte im Fil-tergehäuse. Im Anschluss in-jiziert der Generator in ei-nen getrockneten Gasstrom(rel. Feuchte 25 %) für dieDekontamination eine aus-reichenden Menge von

35 %-igem H2O2.Das Luft-H2O2-Gasgemisch wirddann über den s.g. „Okto-pus“ (s. Abb. 2) an alle Ge-häuseanschlüsse über zweiHaupt- (fett dargestellt)und weitere 16 Bypasslei-tungen geführt. Erst durchden H2O2-Verteiler mit deninsgesamt 18 Gasanschluss-leitungen konnte eineGleichverteilung des H2O2

-Gases im Filtergehäuse si-chergestellt und somit alleAbschlussstutzen, Nischenund Einbauteile im Innerndes Filtergehäuses erreichtwerden (s. Abb. 1 und 3).Kontrolliert wurde die H2O2

Konzentration vor und hin-ter jeder Filterstufe. Überdie dritte Hauptleitung er-folgte die H2O2-Rückfüh-rung aus dem Filtergehäuseüber den s.g. „Oktopus“

zum Generator (s. Abb.1 und 2). DerNachweis einer sicheren Sterilisationdurch die Begasung (Reduzierung derAnzahl der Bakterien um Faktor 106 =sechste log-Stufe) erfolgte mit Hilfevon Indikatoren. Die Indikatoren wur-den nach einem mit dem Auftrag-geber abgestimmten Belegungsplan(s. Abb. 4) sowie zusätzlich an schwerzugänglichen Stellen im Innern desFiltergehäuses angebracht:. Chemo-Indikatoren zur Bestim-mung der Gasverteilung im Filter-gehäuse

. Bio-Indikatoren, hier Sporenstrei-fen mit „Geobacillus stearothermo-

philus“, auf Papierträger zumNachweis der erfolgreichen Sterili-sation, um den Eigenschaften desFiltermaterials weitgehend zu ent-sprechen.

Die Auswertung der Bio-Indikatorenführte ein entsprechend zertifiziertesBio-Laboratorium in Köln durch. DieInkubationszeit betrug bei 55-60 °C 7Tage.

3.1. Ergebnisse der VorversucheDie Vorversuche dienten der Verifi-zierung folgender Parameter:

1. Festlegung der Begasungskon-zentration und Konzentrations-dauer zur biologisch wirksamenSterilisation des gesamten innerenFiltergehäuses für unbeladene undbeladene Filterelemente. Die H2O2-Konzentration ist iterativ im Rah-men der Versuche ermittelt wor-den.

Prozesstechnik


Abb. 2: „Oktopus“ (H2O2-Verteiler) (Quelle: CaverionDeutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme).

Abb. 3: Begasung der Filteranlage mit Filterstufen 1 und 2über Haupt- und Bypass-Anschlüsse. (Quelle: CaverionDeutschland GmbH, Krantz Filter- und Absperrsysteme).

Abb. 5:Caso-Boullion(Quelle: CaverionDeutschlandGmbH, KrantzFilter- und Ab-sperrsysteme).

7. 30 min Einbringender Indikatoren inNährlösung

Anschließend wurdendie Nährlösungen mitBio-Indikatoren in einBio-Laboratorium nachKöln zur Auswertung ge-bracht. Gesamtzeit derH2O2-Begasung: 4:45 min.

Beim Begasungsver-such wurden immerbeide Filterstufen voll-ständig durchströmt.Die Validierung der Be-gasung erfolgte in:. drei Versuchen mitunbeladenen Filter-elementen

. drei Versuchen mitbeladenen Filterele-menten.

In der Praxis will man er-reichen, dass die einge-stellten Begasungs-parameter für jeden Beladungsfall nacheiner bestimmten Nutzungsdauer derFilter gleichermaßen wirksam sind.

Für die Beladung wurden beideFilterstufen mit Kunststaub gemäßHerstellerempfehlung beaufschlagt(80 % des Druckverlustes, bei demein Filterwechsel vorgesehen ist, d. h.,bei Δp= ca. 550 Pa).. Die Validierung ist erfolgreich,wenn bei allen drei Versuchenkeine einzige Indikation der Bak-terien „Geobacillus stearothermo-philus“ in der Caso-Boullion bei60 °C nach einer Inkubationszeitvon 7 Tagen zu verzeichnen ist.

4. Ergebnisse der„H2O2-Begasung“

Das Filtergehäuse mit Filterelementenwurde in 2 x 3 Hauptversuchen im an-gepressten Zustand 40 Minuten langbegast. Danach erfolgte über eine zeit-abhängige Steuerung die Beaufschla-gung der pneumatischen Zylinder derAnpressvorrichtung mit Druckluft, sodass alle Filterelemente automatischvom Anpressrahmen (Dichtung) gelöstwurden. Die Begasung im gelösten Zu-stand betrug weitere 80 Minuten.

Über jeden Validierungsprozesswurde ein Validierungsprotokoll er-stellt. Ein Auszug der Ergebnisseder einzelnen Hauptversuche ist Ta-belle 1 zu entnehmen. Die Prüfbe-

richte des zertifizierten Laboratori-ums in Köln zur Inkubation der 28begasten Bio-Indikatoren bestätigtenden Erfolg der jeweils drei hinter-einander durchgeführten H2O2-Bega-sungsversuche.

Fazit

Für den für das RKI geplanten Fil-teranlagentyp wurde die qualitativeEignung des H2O2-Begasungsver-fahrens unter Einsatzbedingungendurch jeweils drei hintereinanderdurchgeführte Versuche an belade-nen und unbeladenen Filterele-menten mit positivem Ergebnisnachgewiesen (Validierung). Eshat sich bestätigt, dass die Sterili-sation des komplexen, inneren Fil-tergehäuses mit HEPA-Filterele-menten auch an strömungstech-nisch schwer zugänglichen Stellenbiologisch hinreichend wirksam ist.Die wichtigsten Voraussetzungendafür waren:. Wirksame Gleichverteilung desH2O2-Gases im Filtergehäuse durchVerwendung eines neu entwickeltenH2O2-Verteilsystems („Oktopus“ +Anschlussverteilleitungen)

Prozesstechnik


Tabelle 1

Hauptversuch 1,unbeladen, 09.08.2011.

Indikatortyp GKE Steri-Record

Anzahl derIndikatoren gemäßRKI (s. Abb. 5)

28

Anzahl der zusätzli-chen Indikatoren

0

Anzahl derPositivkontrollen

1

Dosierung H2O2 4 g/min

Begasungszeit Filterangepresst

40 min

Begasungszeit Filtergelöst

80 min

Resultat alle Bio-In-dikatorensteril

Abb. 4: Belegungsplan Indikatoren im Filtergehäuse (Quelle: Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- undAbsperrsysteme).

. Begasung der Filterelemente imangepressten und gelösten Zu-stand, damit das Gas auch in dieZwischenbereiche zwischen Filter-element und Filtergehäuse gelangt.

. Trocknung des Filtergehäuses vorder Begasung auf eine niedrigereRest-Feuchtigkeit. Damit erhöhtesich die Aufnahmefähigkeit derTrägerluft für das H2O2. Eine hö-here H2O2-Konzentration verkürztden Begasungsprozess, d. h., dieHauptbegasungsphase betrug le-diglich 2 h. Dabei wurden nur 600 gH2O2 verbraucht.

. Nachweis der Beständigkeit der imFiltergehäuse eingesetzten Mate-rialien gegenüber H2O2.

Das oben beschriebene Verfahren zurLuftfilterung einschließlich Filterele-mentwechsel in Hochsicherheits-laboratorien BSL 3 und 4, in denenmit biologischen Arbeitsstoffen um-gegangen und in denen mit gentech-nisch veränderten Organismen gear-beitet wird, ist nachweislich zuver-lässig anwendbar. Es bietet ausrei-chend Schutz des Bedienpersonalsgegen Gefährdung durch biologischeArbeitsstoffe bei der Arbeit undschützt sie sowie die Umwelt wirk-sam vor lebensgefährlichen Mikroor-ganismen.

Erster Anwender für diese neuebiologisch wirksame H2O2-Bega-sungstechnologie für Filtergehäusemit HEPA-Filterelementen ist dasRobert-Koch-Institut.

Fachliteratur[1] Jahnke M, Lauth G. Biodekontamination

eines großvolumigen Abfüllraumes mitWasserstoffperoxid. Pharm Ind 1996; 11:1037–1042.

[2] TRGS 522[3] DIN EN 12128[4] DIN EN 1822

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CAS_PI7401_10041_92x270_4c.indd 1 09.01.2012 14:48:20

7. 30 min Einbringender Indikatoren inNährlösung

Anschließend wurdendie Nährlösungen mitBio-Indikatoren in einBio-Laboratorium nachKöln zur Auswertung ge-bracht. Gesamtzeit derH2O2-Begasung: 4:45 min.

Beim Begasungsver-such wurden immerbeide Filterstufen voll-ständig durchströmt.Die Validierung der Be-gasung erfolgte in:. drei Versuchen mitunbeladenen Filter-elementen

. drei Versuchen mitbeladenen Filterele-menten.

In der Praxis will man er-reichen, dass die einge-stellten Begasungs-parameter für jeden Beladungsfall nacheiner bestimmten Nutzungsdauer derFilter gleichermaßen wirksam sind.

Für die Beladung wurden beideFilterstufen mit Kunststaub gemäßHerstellerempfehlung beaufschlagt(80 % des Druckverlustes, bei demein Filterwechsel vorgesehen ist, d. h.,bei Δp= ca. 550 Pa).. Die Validierung ist erfolgreich,wenn bei allen drei Versuchenkeine einzige Indikation der Bak-terien „Geobacillus stearothermo-philus“ in der Caso-Boullion bei60 °C nach einer Inkubationszeitvon 7 Tagen zu verzeichnen ist.

4. Ergebnisse der„H2O2-Begasung“

Das Filtergehäuse mit Filterelementenwurde in 2 x 3 Hauptversuchen im an-gepressten Zustand 40 Minuten langbegast. Danach erfolgte über eine zeit-abhängige Steuerung die Beaufschla-gung der pneumatischen Zylinder derAnpressvorrichtung mit Druckluft, sodass alle Filterelemente automatischvom Anpressrahmen (Dichtung) gelöstwurden. Die Begasung im gelösten Zu-stand betrug weitere 80 Minuten.

Über jeden Validierungsprozesswurde ein Validierungsprotokoll er-stellt. Ein Auszug der Ergebnisseder einzelnen Hauptversuche ist Ta-belle 1 zu entnehmen. Die Prüfbe-

richte des zertifizierten Laboratori-ums in Köln zur Inkubation der 28begasten Bio-Indikatoren bestätigtenden Erfolg der jeweils drei hinter-einander durchgeführten H2O2-Bega-sungsversuche.

Fazit

Für den für das RKI geplanten Fil-teranlagentyp wurde die qualitativeEignung des H2O2-Begasungsver-fahrens unter Einsatzbedingungendurch jeweils drei hintereinanderdurchgeführte Versuche an belade-nen und unbeladenen Filterele-menten mit positivem Ergebnisnachgewiesen (Validierung). Eshat sich bestätigt, dass die Sterili-sation des komplexen, inneren Fil-tergehäuses mit HEPA-Filterele-menten auch an strömungstech-nisch schwer zugänglichen Stellenbiologisch hinreichend wirksam ist.Die wichtigsten Voraussetzungendafür waren:. Wirksame Gleichverteilung desH2O2-Gases im Filtergehäuse durchVerwendung eines neu entwickeltenH2O2-Verteilsystems („Oktopus“ +Anschlussverteilleitungen)

Prozesstechnik


Tabelle 1

Hauptversuch 1,unbeladen, 09.08.2011.

Indikatortyp GKE Steri-Record

Anzahl derIndikatoren gemäßRKI (s. Abb. 5)

28

Anzahl der zusätzli-chen Indikatoren

0

Anzahl derPositivkontrollen

1

Dosierung H2O2 4 g/min

Begasungszeit Filterangepresst

40 min

Begasungszeit Filtergelöst

80 min

Resultat alle Bio-In-dikatorensteril

Abb. 4: Belegungsplan Indikatoren im Filtergehäuse (Quelle: Caverion Deutschland GmbH, Krantz Filter- undAbsperrsysteme).

Energieeffizienz imstrategischen FokusPraktische Hilfestellungen zum Aufbau eines Energiemanagements

Konrad Steinmetz . FELTEN Group GmbH, Serrig

Korrespondenz: Konrad Steinmetz, FELTEN Group GmbH, In den Dörrwiesen 3, 54455 Serrig;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDer Beitrag wirft einerseits einen Blick auf die gegenwärtigen Vorgehensweisen und Pla-nungshürden beim Energiemanagement der Produktionsunternehmen. Darin wird auf-grund der Ergebnisse einer aktuellen Vergleichsstudie festgestellt, dass nach einerursprünglich sehr engagierten Themenfokussierung das Thema aktuell wieder etwaspragmatischer diskutiert wird. Dies ändert jedoch nichts daran, dass die strategischeGewichtung des Energiemanagements eine ähnliche Bedeutung erlangt hat wie die Zielezur Steigerung der Wirtschaftlichkeit in der Produktion.Ein weiterer Schwerpunkt widmet sich dem konkreten Weg hin zu einem praktikablenEnergiemanagement: Ein wesentlicher Aspekt dabei besteht darin, die Grundlagen füreine kontinuierliche Optimierung der Energieeffizienz zu schaffen. Methodischer Kerndafür sind umfangreiche Datenanalysen und Auswertungen, aus denen sich differenziertVerbrauchsentwicklungen und mögliche Steuerungsbedarfe bei den energierelevantenProzessen und Systemen ableiten lassen.Dieser Praxisbezug wird durch weitere Inhalte des Beitrags ergänzt, indem Thesen zurweiteren Entwicklung des Energiemanagements als Orientierungshilfe für die strategi-schen Planungen der Unternehmen dargestellt werden. Zudem werden konkrete Tipps fürdie Praxis des Energiemanagements gegeben, die sowohl den Planungsprozess als auchdie damit verbundenen organisatorischen Bedingungen berücksichtigen.

Einleitung

Vergleichsweise innerhalb kurzerZeit ist das Thema Energiemanage-ment in den Mittelpunkt der Auf-merksamkeit von Produktionsunter-nehmen gerade auch der Pharma-und Chemieindustrie gelangt. Denndie konstant steigenden Energiekos-ten erzeugen einen großen Hand-lungsbedarf. Dieser Beitrag gibt kon-zeptionelle Tipps für die Planungund Durchführung eines Energiema-nagementsystems.

Die Energiewende in der Produk-tion der Fertigungsunternehmen istoffenbar etwas ins Stocken geraten.Nach einer Vergleichsstudie der FEL-TEN Group hat dieses Thema zwarwie im letzten Jahr eine vordere Po-

sition im Ranking der strategischenPrioritäten erreicht, durchgestartetbei der Umsetzung einer energieeffi-zienteren Produktion sind die Fir-men trotzdem noch nicht. So hatdas Energiemanagement inzwischenfür 61 Prozent der Unternehmen einehohe strategische Bedeutung, es liegtdamit nur knapp hinter dem Ziel ei-ner höheren wirtschaftlichen Effi-zienz in der Produktion. Die Wertefür diese beiden Planungsprioritätenhaben gegenüber 2012 leicht zuge-legt, während den Unternehmen dieProduktionsqualität im Vergleichzum Vorjahr seltener Sorgen zu be-reiten scheint und sich ihr deshalbweniger Unternehmen vornehmlichwidmen wollen. Dies gilt jedochnicht für die Prozessoptimierung,

sie steht im Gegenteil sogar für deut-lich mehr Firmen im Fokus: Hattenihr vor Jahresfrist 51 Prozent einegroße strategische Bedeutung bei-gemessen, so sind es inzwischen60 Prozent der über 200 befragtenFertigungsunternehmen, die hier ei-nen großen Handlungsbedarf sehen.

Interessant ist in diesem Zusam-menhang, dass bei der Frage nachden besonderen Herausforderungenbei der Ausrichtung auf eine energie-effiziente Produktion die Gestaltungenergieschonender Produktionspro-zesse ebenfalls zu den priorisiertenAspekten gehört. Sie sind inzwischenfür zwei Drittel der Firmen relevant,10 Prozent mehr als im letzten Jahr.

Dies stellt jedoch keine Überra-schung dar. Denn entgegen der weit

Prozesstechnik

TechnoPharm 4, Nr. 1, 32–35 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)32 Steinmetz . Energieeffizienz im strategischen Fokus

verbreiteten Meinung lassen sichnicht nur beim Energiebedarf derProduktionsstätten nachhaltige Ein-sparungen erzeugen, sondern ebensoin Prozessen. Schließlich wirken sichStörfaktoren in den Prozessen, die zuNacharbeit oder erhöhtem Aus-schuss führen, zwangsläufig auch ne-gativ auf die Energiebilanz aus. Glei-ches gilt für Prozesse, die nicht effi-zient gestaltet sind und somit pro-zessuale Umwege oder Doppelarbeiterzeugen.

Allerdings zeigt die Erhebung,dass der Weg hin zu einer energiere-duzierten Produktion noch weitereHürden als die Prozessgestaltung zuüberwinden hat. Die größte Heraus-forderung stellt dabei nach Auskunftvon 70 Prozent der befragten Unter-nehmen ähnlich wie in der Ver-gleichsstudie vor einem Jahr der Auf-bau eines operativen Systems für dasEnergiemanagement dar. Auch dieEntwicklung der strategischen Aus-richtung wird mit 64 Prozent von vie-len Unternehmen als eine wesentli-che Schwierigkeit genannt, ebensodie Bereitstellung der notwendigenInvestitionsmittel für die Projektie-rung des Green Production-Ansatzes.

Thesen zur EntwicklungdesEnergiemanagements

Allerdings sind erst in jedem fünftenFall diesbezüglich erste operativeVorhaben im Energiemanagementdurchgeführt worden, ein Drittel be-findet sich nach eigenen Aussagenderzeit in der Planung für konkreteMaßnahmen. Doch die Hälfte derFertigungsunternehmen hat nochnicht endgültig zu einer verbindli-chen Strategie für eine energiescho-nende Produktion gefunden odersich noch gar keine Gedanken dazugemacht. Damit herrscht ein ähnli-cher Status wie vor einem Jahr. Dochdie gegenwärtige Zurückhaltung än-dert wenig daran, dass die Unterneh-men dieses Thema nicht nur auf dieAgenda, sondern auch umsetzenwerden. Folgende Entwicklungensind beim Energiemanagement inder Produktion zu erwarten:

1. Die Fokussierung auf ener-gieschonende Maßnahmen wirdsich sehr sprunghaft entwickeln:Die Energiekosten steigen bereits seitgeraumer Zeit deutlich kräftiger als diePersonalkosten. Anders als zu Zeitenfrüherer Strategien, als Unternehmenzur Kostenreduzierung ihre Produk-tion teilweise in Billiglohnländer ver-lagert haben, bleibt im Falle der Ener-giekosten wegen des weltweit relativähnlichen Preisniveaus ein solcherAusweg versperrt. Stattdessen ist fürdie Unternehmen praktisch aller Fer-tigungsbranchen ein unausweichlicherund zudem dringender Handlungs-zwang entstanden, sich des ThemasEnergiesparen konkret anzunehmen.Ein beträchtlicher Teil der Produkti-onsbetriebe hat diese Notwendigkei-ten auch tatsächlich bereits erkannt,allerdings hinken die konkreten Maß-nahmen für eine Verbesserung derEnergieeffizienz noch den generellenAbsichten etwas hinterher.

2. Energieeffizienz wird dieProduktionseffizienz als strate-gisches Thema überholen:Fokussierten sich jahrelang die stra-tegischen Ziele im Produktions-management vor allem auf eine Stei-gerung der Produktivität und Wirt-schaftlichkeit, so zwingen die unaus-weichlich steigenden Energiekostenzu einem deutlichen Umdenken inRichtung Energieeffizienz. Dies zeigtsich auch bereits im Markt, wo inetwa zwei Dritteln aller Vertriebs-gespräche inzwischen das Energie-management eine zentrale Bedeu-tung hat. Dies ist zwar nicht immergleichbedeutend mit einer konkretenEntscheidung, auch tatsächlich inentsprechende Lösungen zu investie-ren, es beschreibt aber die gegenwär-tigen Präferenzen sehr gut.

3. Es werden nicht nur dietechnischen Systeme, sondernebenso die Produktionsprozessein den Mittelpunkt rücken:Störfaktoren in den Prozessen, diezur Nacharbeit oder erhöhtem Aus-schuss führen, wirken sich zwangs-läufig auch negativ auf die Energie-

bilanz aus. Das gleiche gilt für Pro-zesse, die nicht effizient gestaltet sindund somit prozessuale Umwege oderDoppelarbeit erzeugen. In der aktuel-len Diskussion finden die überschlankere und damit effizientere Ab-läufe in der Produktion zu erreichen-den Effekte zwar noch nicht die not-wendige Beachtung, dieser Aspektwird jedoch zunehmend an Bedeu-tung gewinnen und die Prozessopti-mierung zu einem festen Bestandteildes Energiemanagements machen.

4. Es muss eine sinnvolle Balancezwischen Energieeffizienz undProduktivität gefunden werden:Beim Energiemanagement aus-schließlich eine Minderung des Ener-gieverbrauchs initiieren zu wollen,wäre eine verkürzte Betrachtungder Anforderungen in der Praxis.Denn der Energieverbrauch und dieProduktionseffizienz stehen in einemengen Verhältnis. So hat es beispiels-weise wenig Sinn, sich nur auf einemöglichst starke Reduzierung derEnergiekosten zu fokussieren, wenndadurch negative Effekte auf die Pro-duktivität erzeugt werden. Vielmehrgilt es hierbei, eine sinnvolle Balancezu schaffen. Dies erreichen die Ener-giemanagementsysteme nicht allein,sondern sie benötigen dafür ergän-zend MES- (Manufacturing Exe-cution System) und TPM- (Total Pro-ductive Management) Systeme.

5. Die Unternehmen werdensich nur schrittweise derSenkung des Energiever-brauchs widmen und Big Bang-Lösungen vermeiden:Komplexe Systeme für das Energie-management erfordern einen erheb-lichen Planungs-, Organisations- undInvestitionsaufwand. Solche umfas-senden Umstrukturierungen werdendie meisten Unternehmen vermeidenwollen, sondern stattdessen sukzes-sive Maßnahmen realisieren. Zu denersten Schritten wird dabei gehören,die Voraussetzungen für ein Energie-datenmanagement zu schaffen, weiles die entscheidende Grundlage füralle Planungen zur Verbesserung der

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Energieeffizienz imstrategischen FokusPraktische Hilfestellungen zum Aufbau eines Energiemanagements

Konrad Steinmetz . FELTEN Group GmbH, Serrig

Korrespondenz: Konrad Steinmetz, FELTEN Group GmbH, In den Dörrwiesen 3, 54455 Serrig;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDer Beitrag wirft einerseits einen Blick auf die gegenwärtigen Vorgehensweisen und Pla-nungshürden beim Energiemanagement der Produktionsunternehmen. Darin wird auf-grund der Ergebnisse einer aktuellen Vergleichsstudie festgestellt, dass nach einerursprünglich sehr engagierten Themenfokussierung das Thema aktuell wieder etwaspragmatischer diskutiert wird. Dies ändert jedoch nichts daran, dass die strategischeGewichtung des Energiemanagements eine ähnliche Bedeutung erlangt hat wie die Zielezur Steigerung der Wirtschaftlichkeit in der Produktion.Ein weiterer Schwerpunkt widmet sich dem konkreten Weg hin zu einem praktikablenEnergiemanagement: Ein wesentlicher Aspekt dabei besteht darin, die Grundlagen füreine kontinuierliche Optimierung der Energieeffizienz zu schaffen. Methodischer Kerndafür sind umfangreiche Datenanalysen und Auswertungen, aus denen sich differenziertVerbrauchsentwicklungen und mögliche Steuerungsbedarfe bei den energierelevantenProzessen und Systemen ableiten lassen.Dieser Praxisbezug wird durch weitere Inhalte des Beitrags ergänzt, indem Thesen zurweiteren Entwicklung des Energiemanagements als Orientierungshilfe für die strategi-schen Planungen der Unternehmen dargestellt werden. Zudem werden konkrete Tipps fürdie Praxis des Energiemanagements gegeben, die sowohl den Planungsprozess als auchdie damit verbundenen organisatorischen Bedingungen berücksichtigen.

Einleitung

Vergleichsweise innerhalb kurzerZeit ist das Thema Energiemanage-ment in den Mittelpunkt der Auf-merksamkeit von Produktionsunter-nehmen gerade auch der Pharma-und Chemieindustrie gelangt. Denndie konstant steigenden Energiekos-ten erzeugen einen großen Hand-lungsbedarf. Dieser Beitrag gibt kon-zeptionelle Tipps für die Planungund Durchführung eines Energiema-nagementsystems.

Die Energiewende in der Produk-tion der Fertigungsunternehmen istoffenbar etwas ins Stocken geraten.Nach einer Vergleichsstudie der FEL-TEN Group hat dieses Thema zwarwie im letzten Jahr eine vordere Po-

sition im Ranking der strategischenPrioritäten erreicht, durchgestartetbei der Umsetzung einer energieeffi-zienteren Produktion sind die Fir-men trotzdem noch nicht. So hatdas Energiemanagement inzwischenfür 61 Prozent der Unternehmen einehohe strategische Bedeutung, es liegtdamit nur knapp hinter dem Ziel ei-ner höheren wirtschaftlichen Effi-zienz in der Produktion. Die Wertefür diese beiden Planungsprioritätenhaben gegenüber 2012 leicht zuge-legt, während den Unternehmen dieProduktionsqualität im Vergleichzum Vorjahr seltener Sorgen zu be-reiten scheint und sich ihr deshalbweniger Unternehmen vornehmlichwidmen wollen. Dies gilt jedochnicht für die Prozessoptimierung,

sie steht im Gegenteil sogar für deut-lich mehr Firmen im Fokus: Hattenihr vor Jahresfrist 51 Prozent einegroße strategische Bedeutung bei-gemessen, so sind es inzwischen60 Prozent der über 200 befragtenFertigungsunternehmen, die hier ei-nen großen Handlungsbedarf sehen.

Interessant ist in diesem Zusam-menhang, dass bei der Frage nachden besonderen Herausforderungenbei der Ausrichtung auf eine energie-effiziente Produktion die Gestaltungenergieschonender Produktionspro-zesse ebenfalls zu den priorisiertenAspekten gehört. Sie sind inzwischenfür zwei Drittel der Firmen relevant,10 Prozent mehr als im letzten Jahr.

Dies stellt jedoch keine Überra-schung dar. Denn entgegen der weit

Prozesstechnik


Energieeffizienz darstellt. Ebenso istes in der frühen Phase notwendig, einMaßnahmenmanagement zu imple-mentieren, mit dem sich die Opti-mierungsprozesse automatisierenlassen. Dies bedeutet, dass nach derDurchführung von Initiativen zurVerbrauchsreduzierung erneut dieEnergiedaten ermittelt werden. Füh-ren die gestarteten Maßnahmennicht vollständig zu befriedigendenResultaten, werden nach dem Prin-zip des Regelkreises automatischweitere Verbesserungsschritte einge-leitet, bis die gewünschte Energieef-fizienz erreicht wurde.

Der Weg zum Energie-managementsystem

Eine zukunftssichere Basis für einenachhaltig günstige Energieeffizienzin der Produktion ist ein betriebli-ches Energiemanagementsystem(EnMS). Es darf jedoch nicht nurauf die Hauptprozesse der Produk-tion ausgerichtet werden, da zweiDrittel der Energie in Nebenprozes-sen verbraucht wird. Aus diesemGrund dürfen sie in den Planungenund Maßnahmen nicht als sekundärbetrachtet werden.

Gegenwärtig liegt die DIN EN16001 als europäische Lösung fürein solches Energiemanagementsys-tem vor, es wird aber weltweit durchden einheitlichen globalen Energie-Standard ISO 50001 abgelöst. Sie be-schäftigen sich beispielsweise mitdem Einfluss der Energiekosten beider Ermittlung der Stückkosten(Cost-per Unit), dem Lastspitzenma-nagement und der flexiblen Anpas-sung an zukünftige Anforderungenhinsichtlich der Energieeffizienz.

Diese Standards zum Energiema-nagement folgen methodisch demPDCA (Plan, Do, Check, Act)-Kreis-lauf, analog anderer bekannter Ma-nagementsysteme wie etwa der DINEN ISO 9001. Dieser PDCA-Regelkreisbietet die Grundlage für eine kontinu-ierliche Verbesserung der energierele-vanten Prozesse und Systeme. Er han-delt sich dabei um ein dynamischesModell, mit dessen Hilfe der aktuelle

Energieverbrauch immer wieder be-wertet und optimiert werden kannund schrittweise Kosten gesenkt wer-den können. Im Bedarfsfall müssenentsprechende Korrekturmaßnah-men vorgenommen werden.

Dafür werden im Rahmen desPDCA-Regelkreises in der Phase„Plan“ einerseits die relevanten Para-meter wie Verbrauchswerte, Ver-brauchsstrukturen und Kosten ana-lysiert sowie konkrete Energiezieleund die dazu gehörenden Kennzah-len definiert. Andererseits sind dieVerantwortlichkeiten festzulegenund das konkrete Maßnahmenpro-gramm zu erarbeiten.

Daraus abgeleitet erfolgt die kon-krete Realisierung des EnMS ein-schließlich der Entwicklung von Pro-zessen zu dessen zielorientierter Kon-trolle. Hinzu kommen Schulungenund die Initiierung von Aktivitätenzur aktiven Mitwirkung von Mitarbei-tern und Führungskräften. Wurde dieImplementierung abgeschlossen undist das Energiemanagementsystem inBetrieb gegangen, bedarf es einer kon-tinuierlichen Überwachung und Do-kumentation der relevanten Energie-verbräuche und Energiefaktoren. Dieserfolgt in der dritten Phase (Check).Dabei werden auch die relevanten ge-setzlichen Vorschriften und Compli-ance-Anforderungen einbezogen.Sinnvoll ist zudem, einen Kennzah-len-basierten Vergleich zwischen ver-schiedenen Betriebsstätten oder Pro-duktionslinien vorzunehmen.

Die letzte Phase schließlich wid-met sich dem Kontinuierlichen Ver-besserungsprozess (KVP). Hierfürwerden differenzierte Bewertungender Entwicklung sowie Analysen dermöglichen Zielabweichungen bei denEnergiedaten vorgenommen. Darausabgeleitet erfolgt eine Planung kon-kreter Optimierungsmaßnahmen.Nachdem sie durchgeführt wurden,wird erneut analysiert, welche Dis-krepanzen noch zwischen dem er-reichten Status und den Zielanforde-rungen bestehen. Bei Bedarf wird derKVP dann mit zusätzlichen Maßnah-men zur weiteren Verbesserung derEnergiedaten durchgeführt.

Rahmenbedingungen desEnergiemanagements

Die Einführung und der Betrieb einesEnergiemanagementsystems stelltalles andere als eine triviale Angele-genheit dar, weil dessen Erfolg vonvielfältigen Rahmenbedingungenund Einflussgrößen abhängig ist.Deshalb bietet es sich an, die Funk-tion eines Energiemanagers ein-zuführen, weil allein durch diese Po-sitionierung das Thema intern dienotwendige Gewichtung bekommt.Gleichzeitig ist darüber einfachereine systematische bzw. abge-stimmte und damit erfolgreichereStrategierealisierung möglich.

Ebenso darf nicht auf klar defi-nierte Ziele verzichtet werden, diesich in Kennzahlen manifestieren.Sie sind im Energiemanagement dasentscheidende Steuerungsinstru-ment, weil sie den Grad der Zielerrei-chung darstellen und die Optimie-rungspotenziale bewerten helfen.Deshalb sollten die strategischenZiele als Kennzahlen darstellbar seinund dürfen nicht allgemein gehaltenwerden, sondern müssen sehr kon-kret fassbar sein. Dies setzt aber wie-derum voraus, dass dafür auch Mess-größen definiert sind. Durch einBenchmark mit vergleichbaren Un-ternehmen werden zudem hilfreicheAnsatzpunkte für die Zielausrichtungdes eigenen Energiemanagements er-zeugt. Denn Maßstäbe, die allein aufBasis der internen Sicht definiertwerden, können deutlich in die Irreführen. Branchenverbände bietenvielfach hilfreiche Vergleichswerte.

Zudem ist eine Integration der Re-ports zum Energiemanagement indas betriebliche Controlling hilfreich,weil darüber auch gegenüber demTop-Management eine notwendigeTransparenz beim kontinuierlichenStatus der Energiekennzahlen ge-schaffen wird. Dies ist unbedingt not-wendig, damit die Geschäftsleitungim Bedarfsfall strategischen Einflussnehmen kann. Überhaupt muss derKommunikation über alle Ebenendes Unternehmens eine erfolgskriti-sche Bedeutung beigemessen wer-

Prozesstechnik


den. Ein aktive Teilnahme auf breite-rer Front benötigt ständig neue Mo-tivationsimpulse. Sie lassen sich u. a.durch eine kontinuierliche Kom-munikation der Energiekennzahlenund Verbrauchswerte in ihren Ent-wicklungen erreichen. Hilfreich wäreauch eine eigene Plattform im Intra-net zu den gesamten Informationenzum Energiemanagement.

Aktives Energie-Management mit PILOT[green]

Das Unternehmen hat mit „PILOTgreen“ eine Lösung für das Energie-management für Produktionsunter-nehmen in der Pharma- und Chemie-industrie entwickelt. Sie dient nichtnur der durchgängigen Analyse desEnergieverbrauchs und der CO2-Bi-lanz, sondern gleichzeitig könnendie Verbrauchswerte über ein intelli-gentes Maßnahmenmanagementsystematisch optimiert werden.

Die Lösung berücksichtigt die be-sonderen Anforderungen dieserBranchen und beruht konzeptionellauf dem Produkt „PILOT TPM“, einerLösung der nächsten Generation zurErmittlung von Betriebs- und Pro-zessdaten. „PILOT green“ wurdevom Grundgedanken her so kon-zipiert, dass es nicht nur gegenüberherkömmlichen Lösungen ein deut-lich effizienteres Produktionsmana-gement gewährleistet, sonderngleichzeitig optional weitere zukünf-tig relevante Anforderungen wie bei-spielsweise die CO2-minderndeEmissionssteuerung und die Sen-kung der Energiekosten unterstütztsowie ein einheitliches Reporting –beispielsweise auch zur Nachweisdo-kumentation der Energieverbräucheals Basis für Steuerrückzahlungen –vornimmt. Dadurch entstehen keinezusätzlichen Investitionen für dietechnische Infrastruktur zur Ermitt-lung der relevanten Daten und Iden-tifikation von Energiefressern.

Der prinzipielle Systemaufbau derLösung sieht den Applikationsserversowie den I/O-Server vor. Der I/O-Server akquiriert automatisch die

Energiedaten, Zähl- und Verbrauchs-werte oder weitere Statusinformatio-nen aus den unterlagerten Systemenund bereitet diese Daten für die Wei-terverarbeitung vor. Der Applikati-onsserver ist der zentrale Server. Hierlaufen alle Daten zusammen, außer-dem sind dort alle Software-Kom-ponenten installiert, die für den Be-trieb des EnMS notwendig sind. Dabeiwerden der Applikations- und I/O-Server als getrennte Systeme betrie-ben. Es ist jedoch auch möglich, beideFunktionen auf einem System zu ver-einen. Eine solche Struktur hat denVorteil, dass die Produktion unabhän-gig vom Office-Bereich arbeiten kann.

Im konkreten Betrieb können mitHilfe der Energiedaten-Importfunk-tion die Verbrauchsdaten aus ande-ren Systemen automatisch oder ma-nuell in das EnMS über Datenfor-mate wie TXT, ASCII, XLS, CSV oderXML importiert werden. Die impor-tierten Daten werden umgewandeltund stehen anschließend allen ande-ren Funktionen vollständig zur Ver-fügung. Über einen Konfiguratorwird festgelegt, wie und in welcheForm die importierten Daten umge-wandelt werden sollen.

Indem die Green Production-Lö-sung durch Business Intelligence-Me-thoden ergänzt wird, besteht eine kom-fortable Basis für Analysen und Aus-wertungen. So ist es möglich, die Ener-gie- und Verbrauchsdaten mit Hilfe vonTrendkurven, Balkendiagrammen oderDatenlinien zu ermitteln und dar-zustellen. Gleichzeitig werden Werk-zeuge wie konfigurierbare Statistiken,Diagramme und Tabellendarstellungenzur Verfügung gestellt, die einenschnellen Überblick über die Gesamt-situation bieten oder einen Einstieg ineine Detailanalyse ermöglichen. Zu-dem können die aufgezeichnetenMesswerte verschiedener Energiever-braucher mit unterschiedlichen Ein-heiten in einer Trend-Präsentation zu-sammengestellt werden, um Lastpro-file darstellen und vergleichen zu kön-nen. Mittels Gegenüberstellung ver-schiedener Trendkurven zu verschie-denen Zeitpunkten werden hilfreicheVorher-/Nachher-Analysen möglich.

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Energieeffizienz darstellt. Ebenso istes in der frühen Phase notwendig, einMaßnahmenmanagement zu imple-mentieren, mit dem sich die Opti-mierungsprozesse automatisierenlassen. Dies bedeutet, dass nach derDurchführung von Initiativen zurVerbrauchsreduzierung erneut dieEnergiedaten ermittelt werden. Füh-ren die gestarteten Maßnahmennicht vollständig zu befriedigendenResultaten, werden nach dem Prin-zip des Regelkreises automatischweitere Verbesserungsschritte einge-leitet, bis die gewünschte Energieef-fizienz erreicht wurde.

Der Weg zum Energie-managementsystem

Eine zukunftssichere Basis für einenachhaltig günstige Energieeffizienzin der Produktion ist ein betriebli-ches Energiemanagementsystem(EnMS). Es darf jedoch nicht nurauf die Hauptprozesse der Produk-tion ausgerichtet werden, da zweiDrittel der Energie in Nebenprozes-sen verbraucht wird. Aus diesemGrund dürfen sie in den Planungenund Maßnahmen nicht als sekundärbetrachtet werden.

Gegenwärtig liegt die DIN EN16001 als europäische Lösung fürein solches Energiemanagementsys-tem vor, es wird aber weltweit durchden einheitlichen globalen Energie-Standard ISO 50001 abgelöst. Sie be-schäftigen sich beispielsweise mitdem Einfluss der Energiekosten beider Ermittlung der Stückkosten(Cost-per Unit), dem Lastspitzenma-nagement und der flexiblen Anpas-sung an zukünftige Anforderungenhinsichtlich der Energieeffizienz.

Diese Standards zum Energiema-nagement folgen methodisch demPDCA (Plan, Do, Check, Act)-Kreis-lauf, analog anderer bekannter Ma-nagementsysteme wie etwa der DINEN ISO 9001. Dieser PDCA-Regelkreisbietet die Grundlage für eine kontinu-ierliche Verbesserung der energierele-vanten Prozesse und Systeme. Er han-delt sich dabei um ein dynamischesModell, mit dessen Hilfe der aktuelle

Energieverbrauch immer wieder be-wertet und optimiert werden kannund schrittweise Kosten gesenkt wer-den können. Im Bedarfsfall müssenentsprechende Korrekturmaßnah-men vorgenommen werden.

Dafür werden im Rahmen desPDCA-Regelkreises in der Phase„Plan“ einerseits die relevanten Para-meter wie Verbrauchswerte, Ver-brauchsstrukturen und Kosten ana-lysiert sowie konkrete Energiezieleund die dazu gehörenden Kennzah-len definiert. Andererseits sind dieVerantwortlichkeiten festzulegenund das konkrete Maßnahmenpro-gramm zu erarbeiten.

Daraus abgeleitet erfolgt die kon-krete Realisierung des EnMS ein-schließlich der Entwicklung von Pro-zessen zu dessen zielorientierter Kon-trolle. Hinzu kommen Schulungenund die Initiierung von Aktivitätenzur aktiven Mitwirkung von Mitarbei-tern und Führungskräften. Wurde dieImplementierung abgeschlossen undist das Energiemanagementsystem inBetrieb gegangen, bedarf es einer kon-tinuierlichen Überwachung und Do-kumentation der relevanten Energie-verbräuche und Energiefaktoren. Dieserfolgt in der dritten Phase (Check).Dabei werden auch die relevanten ge-setzlichen Vorschriften und Compli-ance-Anforderungen einbezogen.Sinnvoll ist zudem, einen Kennzah-len-basierten Vergleich zwischen ver-schiedenen Betriebsstätten oder Pro-duktionslinien vorzunehmen.

Die letzte Phase schließlich wid-met sich dem Kontinuierlichen Ver-besserungsprozess (KVP). Hierfürwerden differenzierte Bewertungender Entwicklung sowie Analysen dermöglichen Zielabweichungen bei denEnergiedaten vorgenommen. Darausabgeleitet erfolgt eine Planung kon-kreter Optimierungsmaßnahmen.Nachdem sie durchgeführt wurden,wird erneut analysiert, welche Dis-krepanzen noch zwischen dem er-reichten Status und den Zielanforde-rungen bestehen. Bei Bedarf wird derKVP dann mit zusätzlichen Maßnah-men zur weiteren Verbesserung derEnergiedaten durchgeführt.

Rahmenbedingungen desEnergiemanagements

Die Einführung und der Betrieb einesEnergiemanagementsystems stelltalles andere als eine triviale Angele-genheit dar, weil dessen Erfolg vonvielfältigen Rahmenbedingungenund Einflussgrößen abhängig ist.Deshalb bietet es sich an, die Funk-tion eines Energiemanagers ein-zuführen, weil allein durch diese Po-sitionierung das Thema intern dienotwendige Gewichtung bekommt.Gleichzeitig ist darüber einfachereine systematische bzw. abge-stimmte und damit erfolgreichereStrategierealisierung möglich.

Ebenso darf nicht auf klar defi-nierte Ziele verzichtet werden, diesich in Kennzahlen manifestieren.Sie sind im Energiemanagement dasentscheidende Steuerungsinstru-ment, weil sie den Grad der Zielerrei-chung darstellen und die Optimie-rungspotenziale bewerten helfen.Deshalb sollten die strategischenZiele als Kennzahlen darstellbar seinund dürfen nicht allgemein gehaltenwerden, sondern müssen sehr kon-kret fassbar sein. Dies setzt aber wie-derum voraus, dass dafür auch Mess-größen definiert sind. Durch einBenchmark mit vergleichbaren Un-ternehmen werden zudem hilfreicheAnsatzpunkte für die Zielausrichtungdes eigenen Energiemanagements er-zeugt. Denn Maßstäbe, die allein aufBasis der internen Sicht definiertwerden, können deutlich in die Irreführen. Branchenverbände bietenvielfach hilfreiche Vergleichswerte.

Zudem ist eine Integration der Re-ports zum Energiemanagement indas betriebliche Controlling hilfreich,weil darüber auch gegenüber demTop-Management eine notwendigeTransparenz beim kontinuierlichenStatus der Energiekennzahlen ge-schaffen wird. Dies ist unbedingt not-wendig, damit die Geschäftsleitungim Bedarfsfall strategischen Einflussnehmen kann. Überhaupt muss derKommunikation über alle Ebenendes Unternehmens eine erfolgskriti-sche Bedeutung beigemessen wer-

Prozesstechnik


PharmazeutischeSchmelzextrusions-Prozesse (HME)Optimierung mithilfe simultaner Rheometrie und Polarisationsmikroskopie

Fritz Soergel, Dirk Hauch, Matthias Jährling, Katharina Paulsen,Astrid Weber-Kleemann . Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, DeutschlandThorsten Cech, Andreas Gryczke . BASF SE, Ludwigshafen, DeutschlandStefan Schmölzer . NETZSCH-Gerätebau GmbH, Selb, DeutschlandDamir Zecevic . Boehringer-Ingelheim, Biberach, Deutschland

Korrespondenz: Fritz Soergel, Thermo Fisher Scientific, Dieselstr. 4, 76227 Karlsruhe; e-mail: [email protected]

ZusammenfassungZweck: Einerseits ein effizientes Screening-Werkzeug für die Formulierungsentwicklungpharmazeutischer Schmelzextrusion (HME – Hot Melt Extrusion) bereitzustellen undandererseits rheologische Parameter für die Prozessentwicklung und -optimierung sowiefür Modellierungsberechnungen für Compoundierung und Extrusion verfügbar zumachen.Methoden: Rheometrie und Polarisationsmikroskopie bis 300 ˚C mit präzise definiertenAufheiz- und Abkühlgeschwindigkeiten, Temperaturprofilen und Schergeschwindigkeitensowie Oszillationsmesssungen.Ergebnisse: Diese kombinierte analytische Methode erfordert nur ein kleines Probenvo-lumen und liefert effizient signifikante und gut korrelierte rheologische Daten und polari-sationsmikroskopische Bilder, die es erlauben, die Bildung und Stabilität amorpher festerLösungen oder amorpher oder kristalliner Dispersionen zu untersuchen. Darüber hinausliefern die rheologischen Daten Parameter für die Extruderdimensionierung und -ver-arbeitbarkeit sowie für Simulationsberechnungen des pharmazeutischen HME-Prozesses.

Einleitung

Die gleichzeitige Erfassung rheologi-scher Daten und mikroskopischerBilder ist bereits ein anerkanntesForschungswerkzeug für eine Vielfaltvon Anwendungen in Industrieberei-chen wie z.B. Lebensmittel, Petro-chemie und Kosmetik. Diese kom-binierte Messmethode wird zur Un-tersuchung von Prozessen wie z.B.Emulgierung, Koaleszenz, Schaum-bildung und Kristallisation sowiezur Ermittlung der Anzahl, der Mor-phologie und der Größenverteilungvon Kristallen verwendet [1, 2].

FormulierungsentwicklungIn jüngster Zeit steht die pharmazeu-tische Industrie vermehrt der He-

rausforderung gegenüber, kristalline,d.h. schlecht lösliche und somit auchschlecht bioverfügbare Wirkstoffe zuformulieren. Für eine erfolgreicheFormulierungs- und Prozessentwick-lung sind eine geschickte Kombina-tion von Lösungsvermittlern (in derRegel Polymere) und innovativerHerstelltechnologien (z.B. HME) aus-schlaggebend. Essentieller Teil derEntwicklung ist es, die richtigen Lö-sungsvermittler sowie Prozess-parameter für die Verarbeitung zufinden, um schließlich eine Darrei-chungsform mit hoher Bioverfügbar-keit, ausreichender Stabilität sowieden geforderten Wirkstofffreiset-zungsprofilen zu erzielen [3].

Um letztlich eine stabile Darrei-chungsform zu erreichen, ist das Ziel

der Forschung und Entwicklung, denaktiven pharmazeutischen Inhalts-stoff (API) so zu formulieren, dasseine geeignete Kombination von Po-lymeren oder Wachsen (als Lösungs-vermittler), Weichmachern und Ad-ditiven (für bessere Verarbeitbarkeit)gefunden wird, die zu einer amor-phen festen Lösung führt, die überdie Laufzeit des Arzneimittels keineRekristallisation aufweist. [3–6].

In der Vergangenheit mussten ver-schiedene Messungen parallel zuei-nander durchgeführt werden, wiezum Beispiel Messungen mit einemMikroskop mit Heiztisch mit Auf-heiz- und Abkühlfunktion (zum Er-mitteln von Kristallen und ihremSchmelz- und Rekristallisationsver-halten) oder einer Kofler-Heizbank

Prozesstechnik

TechnoPharm 4, Nr. 1, 36–44 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)36 Soergel et al. . Pharmazeutische Schmelzextrusions-Prozesse (HME)

(Metallplatte mit einem definiertenTemperaturgradienten zum subjekti-ven Ermitteln von Erweichungs- undSchmelzbereichen). UmfassendereAnalysemethoden sind die dyna-mische Differenzkalorimetrie (DSC– Differential Scanning Calorimetry;ermittelt Glasübergänge, Schmelz-und Kristallisationstemperaturen so-wie Schmelz- und Kristallisations-enthalpien) und die Thermogravime-trische Analyse (TGA; ermittelt Was-sergehalt und thermische Zerset-zung) [3, 6]. Für die Optimierungvon HME-Formulierungen und -Pro-zessen ist ein Screening-Werkzeugsehr nützlich, das konsistente Infor-mationen über die Kristallinität inAbhängigkeit von der Temperaturund gleichzeitig relevante Parameterfür die Verarbeitbarkeit liefert, wiez.B. Erweichungs-, Schmelz- undZersetzungstemperatur und die In-formation, wie sich die Viskositätmit der Temperatur und Scher-geschwindigkeit ändert.

Prozessentwicklung, -opti-mierung und -modellierungVergleicht man das Rheometer-ba-sierte Screening mit dem mithilfe ei-nes kleinen Extruders, so bietet dasRheometer aufgrund seines viel klei-neren Probenvolumens (1 ml oderweniger) einen viel höheren Durch-

satz. Hinzu kommen deutlich kür-zere Zeiten für Beladung/Zuführungund Reinigung. Andererseits erfolgtdie Energiezufuhr in einem Rheo-meter bei Oszillationsmessungendurch Wärmeenergie, wohingegenin einem Extruder die Energie in ers-ter Linie mechanisch durch Sche-rung über die Schnecken eingetragenwird.

Mit simultaner Rheometrie undPolarisationsmikroskopie ist es mög-lich, das Schmelzverhalten von Kris-tallen im Heizlauf zu untersuchenund zu prüfen, ob im Kühllauf eineunerwünschte Rekristallisation er-folgt, sowie geeignete Temperatur-parameter für die Compoundierungund Extrusion abzuleiten.

Neben Temperaturverläufen kön-nen bei verschiedenen Temperaturengemessene Frequenzverläufe mitHilfe von Zeit-Temperatur-Super-position (TTS) zu einer so genannten„Masterkurve“ überlagert werden [7–9]. Es können Masterkurven für ver-schiedene relevante Temperaturenerstellt werden, die die jeweilige Be-ziehung zwischen Viskositätskurveund Verarbeitungsschergeschwindig-keiten (Abb. 1) für die Prozessent-wicklung und -optimierung sowiedie Extruderdimensionierung liefern– abhängig von der Temperaturtole-ranz der Materialien und den Extru-

dereigenschaften wie z.B. Drehmo-ment- und Schergeschwindigkeits-bereich. Daher dient das Rheometerals „Extruder-Vorstufe“ für die einzel-nen Komponenten ebenso wie fürMischungen mit verschiedenenKomponenten und Konzentrationenvon Polymeren, APIs, Weichmachernund Additiven [10].

Masterkurven liefern darüber hi-naus rheologische Daten für Prozess-simulationsberechnungen [6, 9]. DieProzesssimulation ist eine aner-kannte Methode zum Entwickelnvon Spritzgussformen und Fluss-kanälen und reduziert dabei sowohldie Entwicklungszeit als auch dieKosten beträchtlich. Eine HME-Pro-zesssimulation kann helfen, geeig-nete Extruderkonfigurationen undVerarbeitungsparameter zu ermit-teln, und somit den Materialver-brauch und die arbeitsintensive Ent-wicklungszeit reduzieren, die durchVersuch und Irrtum verursacht wür-den. Abb. 1 zeigt die Viskositätskurveeines technischen Polymers (LLDPE– Linear Low-Density Polyethylene)bei 220 °C sowie typische Scher-geschwindigkeitsbereiche für Ver-arbeitungstechnologien (schwarz)und einen typischen Viskositäts-/Schergeschwindigkeits-Bereich fürCompoundierung und Extrusion(grau). Die Viskositätsdaten wurdenmithilfe von Oszillationsrheometrie(blau; Thermo Scientific HAAKEMARS) und Extrusionskapillarrheo-metrie mit einem Drehmoment-Rheometer (HAAKE PolyLab) erfasst,das mit einer Schlitzkapillardüse(rot) oder einer Rundkapillardüse(grün) ausgestattet war. Gemäß derempirischen Cox-Merz-Relation kön-nen, wie in Abb. 1 gezeigt, die kom-plexe dynamische Schwingungsvis-kosität |η*| als Funktion der Winkel-frequenz ω (blau) und die dyna-mische Viskosität η als Funktionder Schergeschwindigkeit γ̇ (rotund grün) für nicht gefüllte Polymer-schmelzen und Polymerlösungenüberlagert werden. Das ist derGrund, warum in Oszillation gemes-sene Daten dazu verwendet werdenkönnen, die Verarbeitbarkeit in Com-

TechnoPharm 4, Nr. 1, 36–44 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 37Soergel et al. . Pharmazeutische Schmelzextrusions-Prozesse (HME)

Abb. 1: Viskositätskurve von LLDPE, typische Schergeschwindigkeitsbereiche in der Polymerver-arbeitung (schwarz) und Beispiel für den Arbeitsbereich eines Extruders (grau) (Quelle alle:Thermo Fisher Scientific).

PharmazeutischeSchmelzextrusions-Prozesse (HME)Optimierung mithilfe simultaner Rheometrie und Polarisationsmikroskopie

Fritz Soergel, Dirk Hauch, Matthias Jährling, Katharina Paulsen,Astrid Weber-Kleemann . Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, DeutschlandThorsten Cech, Andreas Gryczke . BASF SE, Ludwigshafen, DeutschlandStefan Schmölzer . NETZSCH-Gerätebau GmbH, Selb, DeutschlandDamir Zecevic . Boehringer-Ingelheim, Biberach, Deutschland

Korrespondenz: Fritz Soergel, Thermo Fisher Scientific, Dieselstr. 4, 76227 Karlsruhe; e-mail: [email protected]

ZusammenfassungZweck: Einerseits ein effizientes Screening-Werkzeug für die Formulierungsentwicklungpharmazeutischer Schmelzextrusion (HME – Hot Melt Extrusion) bereitzustellen undandererseits rheologische Parameter für die Prozessentwicklung und -optimierung sowiefür Modellierungsberechnungen für Compoundierung und Extrusion verfügbar zumachen.Methoden: Rheometrie und Polarisationsmikroskopie bis 300 ˚C mit präzise definiertenAufheiz- und Abkühlgeschwindigkeiten, Temperaturprofilen und Schergeschwindigkeitensowie Oszillationsmesssungen.Ergebnisse: Diese kombinierte analytische Methode erfordert nur ein kleines Probenvo-lumen und liefert effizient signifikante und gut korrelierte rheologische Daten und polari-sationsmikroskopische Bilder, die es erlauben, die Bildung und Stabilität amorpher festerLösungen oder amorpher oder kristalliner Dispersionen zu untersuchen. Darüber hinausliefern die rheologischen Daten Parameter für die Extruderdimensionierung und -ver-arbeitbarkeit sowie für Simulationsberechnungen des pharmazeutischen HME-Prozesses.

Einleitung

Die gleichzeitige Erfassung rheologi-scher Daten und mikroskopischerBilder ist bereits ein anerkanntesForschungswerkzeug für eine Vielfaltvon Anwendungen in Industrieberei-chen wie z.B. Lebensmittel, Petro-chemie und Kosmetik. Diese kom-binierte Messmethode wird zur Un-tersuchung von Prozessen wie z.B.Emulgierung, Koaleszenz, Schaum-bildung und Kristallisation sowiezur Ermittlung der Anzahl, der Mor-phologie und der Größenverteilungvon Kristallen verwendet [1, 2].

FormulierungsentwicklungIn jüngster Zeit steht die pharmazeu-tische Industrie vermehrt der He-

rausforderung gegenüber, kristalline,d.h. schlecht lösliche und somit auchschlecht bioverfügbare Wirkstoffe zuformulieren. Für eine erfolgreicheFormulierungs- und Prozessentwick-lung sind eine geschickte Kombina-tion von Lösungsvermittlern (in derRegel Polymere) und innovativerHerstelltechnologien (z.B. HME) aus-schlaggebend. Essentieller Teil derEntwicklung ist es, die richtigen Lö-sungsvermittler sowie Prozess-parameter für die Verarbeitung zufinden, um schließlich eine Darrei-chungsform mit hoher Bioverfügbar-keit, ausreichender Stabilität sowieden geforderten Wirkstofffreiset-zungsprofilen zu erzielen [3].

Um letztlich eine stabile Darrei-chungsform zu erreichen, ist das Ziel

der Forschung und Entwicklung, denaktiven pharmazeutischen Inhalts-stoff (API) so zu formulieren, dasseine geeignete Kombination von Po-lymeren oder Wachsen (als Lösungs-vermittler), Weichmachern und Ad-ditiven (für bessere Verarbeitbarkeit)gefunden wird, die zu einer amor-phen festen Lösung führt, die überdie Laufzeit des Arzneimittels keineRekristallisation aufweist. [3–6].

In der Vergangenheit mussten ver-schiedene Messungen parallel zuei-nander durchgeführt werden, wiezum Beispiel Messungen mit einemMikroskop mit Heiztisch mit Auf-heiz- und Abkühlfunktion (zum Er-mitteln von Kristallen und ihremSchmelz- und Rekristallisationsver-halten) oder einer Kofler-Heizbank

Prozesstechnik


poundierung und Extrusion vorher-zusagen [9].

Materialien

Für die vorliegende Untersuchungwurden als Modellsysteme Soluplus®

(BASF [4]) als Polymer sowie Ibupro-fen (BASF, ACROS) und Theophyllin(BASF) als APIs gewählt. Alle Probenlagen in Pulverform vor.

Eine wichtige Voraussetzung fürHME-Untersuchungen/-Optimierungist, dass alle Arten von Proben ausallen Verarbeitungsschritten, d. h.Pulver-, Extrudat- und Spritzgusspro-ben, charakterisiert werden können,und zwar sowohl reine Komponentenals auch Mischungen [6].

Methoden

Geräte zur Thermischen Analyse(DSC und TGA) und Materialcharak-terisierung wurden eingesetzt, umden Workflow bei der HME-Formu-lierungs- und Prozessentwicklung/-optimierung zu untersuchen und zubeschleunigen. Die Herstellung vonProbenscheiben und -plättchen er-folgte mit einer kleinen Spritzguss-maschine. Ein Rheometer mit tem-peraturkontrolliertem Polarisations-mikroskop (Abb. 2) sowie mitDMTA-Festkörperklammern (Abb. 4)diente als Screening-Werkzeug undals „Extruder-Vorstufe“ und lieferteInformationen über Verarbeitungs-parameter und die Extruderdimen-sionierung. Für ein einfaches Scale-up ist eine Serie paralleler Doppel-schneckenextruder (z.B. 11 mm-,16 mm- und 24 mm) hilfreich, die(für eine intelligente Skalierbarkeit)alle denselben Satz dimensionsloserGrößenverhältnisse haben. Beachtetwerden muss dann bei jedem Scale-up-Schritt im Wesentlichen die je-weilige thermische Masse des Extru-ders [6, 10].

DSC und TGADie Glasübergangstemperaturenwurden mit einem Dynamischen Dif-ferenzkalorimeter (DSC) charakteri-siert. Für die Messungen (Abbn. 9

und 10) wurde eine DSC mit auto-matischem Probengeber (NETZSCHDSC 204 F1 Phoenix®) verwendet so-wie Aluminiumtiegel mit durchsto-chenem Deckel. Mit dieser Methodekonnten sowohl die Pulverproben alsauch die Spritzgussproben leicht vor-bereitet und untersucht werden. Miteinem Thermogravimetrischen Ana-lysator (TGA) wurde der Wasser-gehalt bestimmt.

Rheometrie und Polarisations-mikroskopieFür die Untersuchung von Pulver, Ex-trudat und Spritzgussscheibenwurde ein Rheometer mit tempera-turgeregeltem Polarisationsmikro-skop (HAAKE MARS Rheometer mitRheoScope Modul, Abb. 2), elektri-scher Haube (TM-EL-H),5x- oder 20x-Objektiv,Kaltlichtquelle und20 mm oder 35 mm-Plat-tenrotor mit polierterOberfläche verwendet.Die Auflösung mit dem20x-Objektiv beträgt1μm, und der Tempera-turbereich reicht bis300 °C. Für eine leis-tungsfähige und gut kon-trollierte Gegenkühlungwurde ein Kühlther-mostat verwendet, des-sen Badtemperatur auf 10 bis 20 Kunterhalb der minimalen Messtem-peratur eingestellt wurde. Die Durch-flussmenge der Badflüssigkeit wurdeautomatisch über die kontinuierlicheinstellbaren Ventile im Rheometergeregelt. Bei Temperaturen unter-halb der Umgebungstemperaturkann das Objektiv durch Spülen mittrockenem Gas (mit geringer Fließ-rate) beschlagfrei gehalten werden.

Polarisationsfilter (Ein/Aus undWinkeleinstellung), Objektiv (radialePosition und Fokussierung) sowieKamerasteuerung (Kontrast, Hellig-keit, Gammawert und manuelle oderautomatische Integrationszeit) wer-den alle über ein einziges Fensterder Software (HAAKE RheoWin) ein-gestellt und gesteuert, die es darüberhinaus ermöglicht, verschiedene

Sätze von Einstellungen zu speichernund innerhalb eines Messjobs zu la-den: Zum Beispiel können währendeines Kühllaufs zuerst Bilder derSchmelze ohne Polarisationsfilterbei höheren Temperaturen auf-gezeichnet werden, um verschiedeneArten von Partikeln voneinander zuunterscheiden, und danach Bildermit gekreuzten Polarisationsfiltern,um das Kristallwachstum zu erfas-sen. Das Objektiv kann auch danngewechselt werden, wenn die Probeim Messspalt platziert ist.

DMTAZur Dynamisch-Mechanisch-Ther-mischen Analyse (DMTA) von Glas-übergängen wurde ein Rheometermit Temperierkammer (HAAKE

MARS mit CTC-Messkammer) undDMTA-Festkörperklammern (Abb. 4)verwendet – die Deformation erfolgtdabei im hoch auflösenden Torsions-modus (reine Scherung).

Compoundierung und ExtrusionZum Aufschmelzen wurden die Pul-verproben (Soluplus® und Theophyl-lin) einem Doppelschnecken-Mess-extruder mit geringem Volumen(Thermo Scientific HAAKE MiniLab)zugeführt, unter Verwendung desRückflusskanals compoundiert und(nach der Umstellung des pneuma-tisch betätigten Dreiwegeventils) alsStrang extrudiert (Abb. 3). DasHAAKE MiniLab kann mit gegenläu-figen konischen Doppelschneckenzum Fördern (mit sehr gut definier-ter Verweilzeit) oder mit gleichläufi-

Prozesstechnik


Abb. 2: HAAKE RheoScope Modul: Schematische Darstellung(links: Seitenansicht, rechts: Rückansicht).

gen konischen Doppelschneckenzum optimierten Mischen (hier imEinsatz) verwendet werden. Teil desRückflusskanals ist eine (relativ brei-te) Schlitzkapillardüse mit zweiDrucksensoren, welche Viskositäts-messungen im Schergeschwindig-keitsbereich von 1 bis 1001/s ermög-lichen.

SpritzgießenDas extrudierte Probenmaterial(hier: Soluplus® und Theophyllin)wurde mittels eines Adapters direktin den temperaturgeregelten Proben-behälter einer Minispritzguss-maschine (Thermo Scientific HAAKEMiniJet) gefördert, die (mit verschie-denen Spritzgussformen) für dasSpritzgießen von Probenscheibenoder DMTA-Probenplättchen ver-wendet wurde.

Pulver (gemahlen)Die Ausgangsmaterialien lagen inPulverform vor. Mithilfe eines Spa-tels wurde daraus auf dem unterenTeil einer Platte/Platte-Messgeo-metrie eine scheibenförmige Pulver-schicht (hier: Ibuprofen Enantiomerund Racemat sowie Mischungen ausSoluplus® und Theophyllin) geformt(Durchmesser: 35 mm, Dicke: unge-fähr 2 mm). Mit Hilfe der Normal-kraft-Kontrollfunktion des HAAKEMARS Rheometers wurde die Pulver-probe mit der Platte/Platte-Messgeo-metrie mit einer Normalkraft von 30bis 40 N beaufschlagt, um die Partikel

miteinander zu verzahnen, damit beider Beladungstemperatur ein Ampli-tudenverlauf und ein Frequenzver-lauf mit dem Pulver aufgenommenwerden konnten.

Der Amplitudenverlauf zeigte denLinear Viskoelastischen Bereich(LVB; |η*| = konst.) für das Pulverund erlaubte es, einen geeigneten De-formationsamplitudenbereich (ty-pisch: 0,01 – 0,1 %) für die nachfol-genden Messungen zu ermitteln: Beieiner zu kleinen Schwingungsampli-tude wäre das Signal-Rausch-Verhält-nis ungenügend gewesen, bei einerzu großen Amplitude wäre das Pul-ver aus dem Probenspalt befördertworden.

Die Heizrampe zeigte das Erwei-chungs- und Schmelzverhalten derPulverprobe (Messbeispiel: Abb. 5).Nach dem Aufschmelzen der Probe,war der Probenspalt unterfüllt unddie Füllung musste optimiert wer-den, indem der Spalt weiter geschlos-sen wurde. Danach konnte der Heiz-lauf abgeschlossen und anschließendein Kühllauf durchgeführt werden(Messbeispiel: Abb. 7).

Falls Aufheizkurven benötigt wer-den oder das Schmelzverhalten vonKristallen untersucht werden soll(Abbn. 5 und 6), können sowohl Ex-trudat- als auch Spritzgussprobengemahlen und danach wie oben be-schrieben verwendet werden.

Extrudat (Pellets, Strang)Während ein Pulver bei Raumtem-peratur beladen und gemessen wer-den kann, erfordert die Beladung mitExtrudatproben das Aufschmelzender Extrudatstücke, um eine voll-ständige mechanische Kopplung zwi-schen der Messgeometrie und derProbe sowie die richtige Füllung desMessspalts zu erreichen.

Pellets oder Strangstücke wurdenbei einer Temperatur oberhalb derSchmelztemperatur der Probe aufdem unteren Teil einer Platte/Plat-te-Messgeometrie platziert.

Während die Probe aufschmolz,wurde der obere Teil der Messgeo-metrie Schritt für Schritt abgesenkt.Zum Schluss wurde der Probenrandmit einem speziellen Schneidwerk-zeug zylinderförmig zugeschnitten[11]. Um eine ideale Spaltfüllung(leicht tonnenförmig) zu erreichen,wurde dann der Probenspalt um 5bis 10 % geschlossen. Nach der Equi-librierzeit (Temperaturgleichgewichtund Relaxation der Makromoleküle)wurden ein Amplitudenverlauf undein Frequenzverlauf der Schmelzesowie eine Abkühlrampe gemessen.

Spritzgussscheiben und-plättchenBei höheren Temperaturen könnenim Spritzgussverfahren hergestellteScheiben (hier: Soluplus® und Theo-phyllin) im Vergleich zu Extrudat-stücken schneller und einfacher in


Abb. 3: Das HAAKE MiniLab kann mit gegen-läufigen oder gleichläufigen konischen Dop-pelschnecken (Mitte) verwendet werden undverfügt über ein Dreiwegeventil (rechts), einenRückflusskanal mit einer Schlitzkapillare mitzwei Drucksensoren zur Viskositätsmessung(oben) und einen Extrusionskanal (rechts un-ten).

Abb. 4: Selbstzentrierende und selbstnachspannende DMTA-Festkörperklammern mit Feder-mechanismus (links) und in einer CTC-Messkammer mit einer rechteckigen Spritzgussplättchen-Probe (rechts).

poundierung und Extrusion vorher-zusagen [9].

Materialien

Für die vorliegende Untersuchungwurden als Modellsysteme Soluplus®

(BASF [4]) als Polymer sowie Ibupro-fen (BASF, ACROS) und Theophyllin(BASF) als APIs gewählt. Alle Probenlagen in Pulverform vor.

Eine wichtige Voraussetzung fürHME-Untersuchungen/-Optimierungist, dass alle Arten von Proben ausallen Verarbeitungsschritten, d. h.Pulver-, Extrudat- und Spritzgusspro-ben, charakterisiert werden können,und zwar sowohl reine Komponentenals auch Mischungen [6].

Methoden

Geräte zur Thermischen Analyse(DSC und TGA) und Materialcharak-terisierung wurden eingesetzt, umden Workflow bei der HME-Formu-lierungs- und Prozessentwicklung/-optimierung zu untersuchen und zubeschleunigen. Die Herstellung vonProbenscheiben und -plättchen er-folgte mit einer kleinen Spritzguss-maschine. Ein Rheometer mit tem-peraturkontrolliertem Polarisations-mikroskop (Abb. 2) sowie mitDMTA-Festkörperklammern (Abb. 4)diente als Screening-Werkzeug undals „Extruder-Vorstufe“ und lieferteInformationen über Verarbeitungs-parameter und die Extruderdimen-sionierung. Für ein einfaches Scale-up ist eine Serie paralleler Doppel-schneckenextruder (z.B. 11 mm-,16 mm- und 24 mm) hilfreich, die(für eine intelligente Skalierbarkeit)alle denselben Satz dimensionsloserGrößenverhältnisse haben. Beachtetwerden muss dann bei jedem Scale-up-Schritt im Wesentlichen die je-weilige thermische Masse des Extru-ders [6, 10].

DSC und TGADie Glasübergangstemperaturenwurden mit einem Dynamischen Dif-ferenzkalorimeter (DSC) charakteri-siert. Für die Messungen (Abbn. 9

und 10) wurde eine DSC mit auto-matischem Probengeber (NETZSCHDSC 204 F1 Phoenix®) verwendet so-wie Aluminiumtiegel mit durchsto-chenem Deckel. Mit dieser Methodekonnten sowohl die Pulverproben alsauch die Spritzgussproben leicht vor-bereitet und untersucht werden. Miteinem Thermogravimetrischen Ana-lysator (TGA) wurde der Wasser-gehalt bestimmt.

Rheometrie und Polarisations-mikroskopieFür die Untersuchung von Pulver, Ex-trudat und Spritzgussscheibenwurde ein Rheometer mit tempera-turgeregeltem Polarisationsmikro-skop (HAAKE MARS Rheometer mitRheoScope Modul, Abb. 2), elektri-scher Haube (TM-EL-H),5x- oder 20x-Objektiv,Kaltlichtquelle und20 mm oder 35 mm-Plat-tenrotor mit polierterOberfläche verwendet.Die Auflösung mit dem20x-Objektiv beträgt1μm, und der Tempera-turbereich reicht bis300 °C. Für eine leis-tungsfähige und gut kon-trollierte Gegenkühlungwurde ein Kühlther-mostat verwendet, des-sen Badtemperatur auf 10 bis 20 Kunterhalb der minimalen Messtem-peratur eingestellt wurde. Die Durch-flussmenge der Badflüssigkeit wurdeautomatisch über die kontinuierlicheinstellbaren Ventile im Rheometergeregelt. Bei Temperaturen unter-halb der Umgebungstemperaturkann das Objektiv durch Spülen mittrockenem Gas (mit geringer Fließ-rate) beschlagfrei gehalten werden.

Polarisationsfilter (Ein/Aus undWinkeleinstellung), Objektiv (radialePosition und Fokussierung) sowieKamerasteuerung (Kontrast, Hellig-keit, Gammawert und manuelle oderautomatische Integrationszeit) wer-den alle über ein einziges Fensterder Software (HAAKE RheoWin) ein-gestellt und gesteuert, die es darüberhinaus ermöglicht, verschiedene

Sätze von Einstellungen zu speichernund innerhalb eines Messjobs zu la-den: Zum Beispiel können währendeines Kühllaufs zuerst Bilder derSchmelze ohne Polarisationsfilterbei höheren Temperaturen auf-gezeichnet werden, um verschiedeneArten von Partikeln voneinander zuunterscheiden, und danach Bildermit gekreuzten Polarisationsfiltern,um das Kristallwachstum zu erfas-sen. Das Objektiv kann auch danngewechselt werden, wenn die Probeim Messspalt platziert ist.

DMTAZur Dynamisch-Mechanisch-Ther-mischen Analyse (DMTA) von Glas-übergängen wurde ein Rheometermit Temperierkammer (HAAKE

MARS mit CTC-Messkammer) undDMTA-Festkörperklammern (Abb. 4)verwendet – die Deformation erfolgtdabei im hoch auflösenden Torsions-modus (reine Scherung).

Compoundierung und ExtrusionZum Aufschmelzen wurden die Pul-verproben (Soluplus® und Theophyl-lin) einem Doppelschnecken-Mess-extruder mit geringem Volumen(Thermo Scientific HAAKE MiniLab)zugeführt, unter Verwendung desRückflusskanals compoundiert und(nach der Umstellung des pneuma-tisch betätigten Dreiwegeventils) alsStrang extrudiert (Abb. 3). DasHAAKE MiniLab kann mit gegenläu-figen konischen Doppelschneckenzum Fördern (mit sehr gut definier-ter Verweilzeit) oder mit gleichläufi-

Prozesstechnik


Abb. 2: HAAKE RheoScope Modul: Schematische Darstellung(links: Seitenansicht, rechts: Rückansicht).

einer Platte/Platte-Messgeometrieplatziert werden, was zu einer deut-lichen Verbesserung der Vollständig-keit und Reproduzierbarkeit derSpaltfüllung (und somit auch derrheologischen Daten) führt. Mögli-che Restspannungen aus der schnel-len Abkühlung beim Spritzgießen re-laxieren durch das Aufschmelzen.

Rechteckige Spritzgussplättchen(hier: Soluplus® und Theophyllin)können im glasartigen und gummi-artigen Zustand mit DMTA-Festkör-perklammern [12, 13] in der CTC-Messkammer (Abb. 4) des HAAKEMARS Rheometers gemessen wer-den, um z.B. die Auswirkung von Be-standteilen und von Verarbeitungs-parametern (wie z.B. Schneckenkon-figuration, Füllgrad, Verweilzeit,Temperatur und Schergeschwindig-keit) auf die Glasübergangseigen-schaften zu untersuchen [14].

Die Vorteile der selbstzentrieren-den und selbstnachspannendenDMTA-Festkörperklammern mit Fe-dermechanismus liegen in einerschnelleren Beladung (eine Anpas-sung von Abstandshalterstücken andie Probendicke ist nicht erforder-lich) und besseren Reproduzierbar-keit (selbstzentrierend). Zudem ent-fällt das Öffnen der Messkammer beider niedrigsten Temperatur zumNachspannen der Festkörperklam-mern (selbstnachspannend) mit al-len damit verbundenen Problemenvon Feuchtigkeitsniederschlag undEisbildung auf dem Probenhalterund der Messachse.

Ergebnisse

Ibuprofen – Enantiomer undRacematReines Ibuprofen-Pulver (Enantio-mer oder Racemat) wurde bei Raum-temperatur in eine 35 mm-Platte/Platte-Messgeometrie geladen undmit einer Normalkraft von mehreren10 N gepresst. Nach einem Amplitu-denverlauf wurde ein Heizlauf mit1 K/min gemessen, wobei die ther-mische Ausdehnung der Messein-richtung automatisch kompensiert

wurde (ThermoGap-Funktion derHAAKE RheoWin Software).

Wenn das Ibuprofenpulverschmilzt, ändern sich sowohl seinekomplexe dynamische Viskosität|η*| als auch sein Speichermodul G’(elastische Eigenschaften) über un-gefähr 7 Größenordnungen, was sichbeträchtlich auf die Verarbeitbarkeitauswirkt (Abb. 5). Die Schmelztem-peratur wird sehr stark von der Chi-ralität des Ibuprofen beeinflusst. Eswurde die Übergangstemperaturausgewertet, bei der der Speicher-modul G’ gleich dem VerlustmodulG” (Viskositäts- und Dämpfungs-eigenschaften) ist, wobei der Pha-senwinkel δ = 45° ist. Das Racemat(BASF) schmilzt bei 77 °C, währenddas Enantiomer (ACROS) bei 52 °Cschmilzt. Das Racemat zeigt beider Temperatur, bei der das Schmel-zen des ersten Enantiomers voll-ständig abgeschlossen ist, eine Än-derung in der Steigung der Normal-kraftkurve als Funktion der Tem-peratur Fn(T). Zwei Tangenten wur-den an die beiden Steigungs-abschnitte angelegt, und ihr Schnitt-punkt bestimmt: 57 °C.

Ibuprofen in Soluplus®Abb. 6 zeigt Polarisationsmikroskop-bilder eines homogen mit Soluplus®-Pulver gemischten kristallinen Ibu-profen-Pulvers (Racemat). Die Bilderwurden mit gekreuzten Polarisati-onsfiltern aufgenommen und zeigenGröße, Morphologie und räumlicheVerteilung von Kristallen und ihrSchmelzen mit zunehmender Tem-peratur.

Zur Analyse der Partikelgrößeoder Partikelgrößenverteilung kannzusätzlich eine Bildanalysesoftware(z.B. SPIP von Image Metrology [16])verwendet werden.

In einem nachfolgenden Kühllauftrat keine Rekristallisation des Ibu-profens auf. Danach würden die Pro-ben üblicherweise einem Stabilitäts-test unterzogen – beispielsweisekann bei 40 °C und 75 % relativerFeuchtigkeit nach 1, 3 und 6 Mona-ten geprüft werden, bei 25 °C und60 % alle drei Monate bis Monat 12,

dann alle 6 Monate bis Monat 24,danach alle 12 Monate.

Soluplus® – rein und mit 10 oder30 % TheophyllinTheophyllin hat eine sehr hoheSchmelztemperatur (270 °C), wasdie Untersuchung der Auswirkungdieses APIs auf den Glasübergangdes Polymers Soluplus® ermöglicht.Abb. 7 zeigt Ergebnisse der Abkühl-rampen mit drei Pulverproben, diefür die Probenbeladung und das Zu-schneiden in einer Platte/Platte-Messgeometrie auf 140 °C temperiertwurden. Aus diesen drei Pulverpro-ben wurden zusätzlich mit demHAAKE MiniLab und dem HAAKEMiniJet Spritzgussproben (möglicheRestspannungen) angefertigt undmit DMTA-Festkörperklammern inder CTC-Messkammer mit einerHeizrampe gemessen (siehe Abb. 8).Bei beiden Messungen weist die reineSoluplus®-Probe (schwarz) eine hö-here Glasübergangstemperatur aufals die Proben, die 10 % (rot) oder30 % (blau) Theophyllin enthalten.Theophyllin hat offensichtlich einenWeichmachereffekt auf das Polymer,durch den der Glasübergang von So-luplus® zu niedrigeren Temperaturenverschoben wird. Interessanterweisezeigt sich dieser Effekt bei der 10 %-Probe in einem stärkeren Maß als beider 30 %-Probe. DSC-Messungen be-stätigen diese Ergebnisse (Abbn. 9und 10).

Diskussion

Absolutwerte desSpeichermodulsDer Speichermodul G’ eines nicht ge-füllten und nicht kristallinen Poly-mers befindet sich in der Regel imGlaszustand ein wenig über 109 Paund im gummiartigen Zustand bei106 Pa. Füllerpartikel oder kristallineAnteile erhöhen den G'-Wert imgummiartigen Zustand beträchtlich.Um G’ im Glaszustand geringfügig zuerhöhen, wären hochwirksame Fül-lerpartikel oder -fasern (z.B. Nano-röhren) erforderlich.

Prozesstechnik


Bei Messungen mit den DMTA-Festkörperklammern erfolgt die De-formation in Torsion. Solange kleineAmplituden verwendet werden, istdie Deformation eine reine Scherver-formung (nur große Amplitudenwürden zu einer Überlagerung vonScherverformung und Dehnverfor-mung führen). Die DMTA-Messun-gen mit Spritzgussplättchen (Abb. 8)sind sehr konsistent. Das Plateau desglasartigen Zustands würde bei Tem-peraturen unterhalb der hier gemes-senen Temperaturen vollständig er-reicht werden.

Kühlläufe mit aufgeschmolzenemPulver oder Extrudatstücken in einerPlatte/Platte-Messgeometrie lieferneinerseits korrekte Temperaturenfür die Maxima in G” (für die betref-fende Abkühlgeschwindigkeit), errei-chen aber andererseits in der Regelnicht den korrekten Wert für G’ imGlaszustand mit 20 mm Durchmes-ser (oder größer), weil die gemesseneDeformation dann teilweise von derglasig erstarrten Probe und teilweisevon der Torsionsverformung desMessaufbaus kommt (Abb. 7). Daherist zur korrekten Ermittlung von G’im Glaszustand die Verwendung vonDMTA-Festkörperklammern zwin-gend erforderlich.

Pulverproben im Heizlauf könnenweitere Auswirkungen auf die G'-Da-ten haben: Abb. 5 zeigt, dass zu Be-ginn des Heizlaufs (bis 29 °C) keinevollständige Kopplung zwischen derMessgeometrie und der Pulverprobebesteht. Oberhalb von 29 °C bewirktdie temperaturbedingte Erweichungeine bessere Kopplung. Das Pulverim Messspalt hat dann jedoch immernoch viele Hohlräume, die zu wesent-lich niedrigeren G'-Werten führen.Die Hohlräume verschwinden, wenndie Pulverprobe schmilzt, was aberzu einer signifikanten Unterfüllungder Messgeometrie führt, weshalbder Messspalt manuell geschlossenwerden muss, um mit der geschmol-zenen Probe eine korrekte Füllungund damit korrekte G'-Daten zu er-halten.


Abb. 5: Heizläufe (1 K/min) mit Ibuprofen-Pulver (Messamplitude: 0,1 % mit Pulver, mitFlüssigkeit erst 10 % dann 30 %, Messmodus: CD-AS [15]).

Abb. 6: Pulvermischung mit 20 % Ibuprofen und 80 % Soluplus® bei 27 °C (oben links)und allmähliches Schmelzen des APIs bei 75 °C, 85 °C und 91 °C (20x-Objektiv).

Abb. 7: Kühllauf (-5 K/min) mit drei bei 140 °C aufgeschmolzenen Soluplus®-Pulverprobenmit verschiedenen Theophyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau),gemessen in Platte/Platte-Messgeometrie (Durchmesser: 20 mm, Messamplitude: 0,01 %,Messmodus: CD-AS [15]).

einer Platte/Platte-Messgeometrieplatziert werden, was zu einer deut-lichen Verbesserung der Vollständig-keit und Reproduzierbarkeit derSpaltfüllung (und somit auch derrheologischen Daten) führt. Mögli-che Restspannungen aus der schnel-len Abkühlung beim Spritzgießen re-laxieren durch das Aufschmelzen.

Rechteckige Spritzgussplättchen(hier: Soluplus® und Theophyllin)können im glasartigen und gummi-artigen Zustand mit DMTA-Festkör-perklammern [12, 13] in der CTC-Messkammer (Abb. 4) des HAAKEMARS Rheometers gemessen wer-den, um z.B. die Auswirkung von Be-standteilen und von Verarbeitungs-parametern (wie z.B. Schneckenkon-figuration, Füllgrad, Verweilzeit,Temperatur und Schergeschwindig-keit) auf die Glasübergangseigen-schaften zu untersuchen [14].

Die Vorteile der selbstzentrieren-den und selbstnachspannendenDMTA-Festkörperklammern mit Fe-dermechanismus liegen in einerschnelleren Beladung (eine Anpas-sung von Abstandshalterstücken andie Probendicke ist nicht erforder-lich) und besseren Reproduzierbar-keit (selbstzentrierend). Zudem ent-fällt das Öffnen der Messkammer beider niedrigsten Temperatur zumNachspannen der Festkörperklam-mern (selbstnachspannend) mit al-len damit verbundenen Problemenvon Feuchtigkeitsniederschlag undEisbildung auf dem Probenhalterund der Messachse.

Ergebnisse

Ibuprofen – Enantiomer undRacematReines Ibuprofen-Pulver (Enantio-mer oder Racemat) wurde bei Raum-temperatur in eine 35 mm-Platte/Platte-Messgeometrie geladen undmit einer Normalkraft von mehreren10 N gepresst. Nach einem Amplitu-denverlauf wurde ein Heizlauf mit1 K/min gemessen, wobei die ther-mische Ausdehnung der Messein-richtung automatisch kompensiert

wurde (ThermoGap-Funktion derHAAKE RheoWin Software).

Wenn das Ibuprofenpulverschmilzt, ändern sich sowohl seinekomplexe dynamische Viskosität|η*| als auch sein Speichermodul G’(elastische Eigenschaften) über un-gefähr 7 Größenordnungen, was sichbeträchtlich auf die Verarbeitbarkeitauswirkt (Abb. 5). Die Schmelztem-peratur wird sehr stark von der Chi-ralität des Ibuprofen beeinflusst. Eswurde die Übergangstemperaturausgewertet, bei der der Speicher-modul G’ gleich dem VerlustmodulG” (Viskositäts- und Dämpfungs-eigenschaften) ist, wobei der Pha-senwinkel δ = 45° ist. Das Racemat(BASF) schmilzt bei 77 °C, währenddas Enantiomer (ACROS) bei 52 °Cschmilzt. Das Racemat zeigt beider Temperatur, bei der das Schmel-zen des ersten Enantiomers voll-ständig abgeschlossen ist, eine Än-derung in der Steigung der Normal-kraftkurve als Funktion der Tem-peratur Fn(T). Zwei Tangenten wur-den an die beiden Steigungs-abschnitte angelegt, und ihr Schnitt-punkt bestimmt: 57 °C.

Ibuprofen in Soluplus®Abb. 6 zeigt Polarisationsmikroskop-bilder eines homogen mit Soluplus®-Pulver gemischten kristallinen Ibu-profen-Pulvers (Racemat). Die Bilderwurden mit gekreuzten Polarisati-onsfiltern aufgenommen und zeigenGröße, Morphologie und räumlicheVerteilung von Kristallen und ihrSchmelzen mit zunehmender Tem-peratur.

Zur Analyse der Partikelgrößeoder Partikelgrößenverteilung kannzusätzlich eine Bildanalysesoftware(z.B. SPIP von Image Metrology [16])verwendet werden.

In einem nachfolgenden Kühllauftrat keine Rekristallisation des Ibu-profens auf. Danach würden die Pro-ben üblicherweise einem Stabilitäts-test unterzogen – beispielsweisekann bei 40 °C und 75 % relativerFeuchtigkeit nach 1, 3 und 6 Mona-ten geprüft werden, bei 25 °C und60 % alle drei Monate bis Monat 12,

dann alle 6 Monate bis Monat 24,danach alle 12 Monate.

Soluplus® – rein und mit 10 oder30 % TheophyllinTheophyllin hat eine sehr hoheSchmelztemperatur (270 °C), wasdie Untersuchung der Auswirkungdieses APIs auf den Glasübergangdes Polymers Soluplus® ermöglicht.Abb. 7 zeigt Ergebnisse der Abkühl-rampen mit drei Pulverproben, diefür die Probenbeladung und das Zu-schneiden in einer Platte/Platte-Messgeometrie auf 140 °C temperiertwurden. Aus diesen drei Pulverpro-ben wurden zusätzlich mit demHAAKE MiniLab und dem HAAKEMiniJet Spritzgussproben (möglicheRestspannungen) angefertigt undmit DMTA-Festkörperklammern inder CTC-Messkammer mit einerHeizrampe gemessen (siehe Abb. 8).Bei beiden Messungen weist die reineSoluplus®-Probe (schwarz) eine hö-here Glasübergangstemperatur aufals die Proben, die 10 % (rot) oder30 % (blau) Theophyllin enthalten.Theophyllin hat offensichtlich einenWeichmachereffekt auf das Polymer,durch den der Glasübergang von So-luplus® zu niedrigeren Temperaturenverschoben wird. Interessanterweisezeigt sich dieser Effekt bei der 10 %-Probe in einem stärkeren Maß als beider 30 %-Probe. DSC-Messungen be-stätigen diese Ergebnisse (Abbn. 9und 10).

Diskussion

Absolutwerte desSpeichermodulsDer Speichermodul G’ eines nicht ge-füllten und nicht kristallinen Poly-mers befindet sich in der Regel imGlaszustand ein wenig über 109 Paund im gummiartigen Zustand bei106 Pa. Füllerpartikel oder kristallineAnteile erhöhen den G'-Wert imgummiartigen Zustand beträchtlich.Um G’ im Glaszustand geringfügig zuerhöhen, wären hochwirksame Fül-lerpartikel oder -fasern (z.B. Nano-röhren) erforderlich.

Prozesstechnik


Vergleich von DMTA- undDSC-ErgebnissenDer Glasübergang, d.h. der Verlust dermolekularen Mobilität während derAbkühlung, zeigt sich in den dyna-misch-mechanischen Eigenschaftensowie im spezifischen Volumen, inder Enthalpie, in der Entropie, in derspezifischen Wärme, im Brechungs-index usw. Die mit verschiedenen Me-thoden erzielten Glasübergangsdatensind über das Aktivierungsdiagrammmiteinander verknüpft [9].

In Abb. 9 werden die DSC-Kurvenfür den zweiten Heizlauf mit Pulver-proben mit verschiedenen Konzen-trationen von Theophyllin in Solu-plus® gezeigt: Die Proben wurdenmit einer konstanten Aufheiz-geschwindigkeit von 10 K/min unterStickstoffatmosphäre erwärmt. Dadie Proben Feuchtigkeit verloren(was durch TGA-Messungen über-prüft wurde), wurde immer die Kurvedes zweiten Heizlaufs ausgewertet.

In diesen Messungen kann der Gla-sübergang sehr deutlich als eine Än-derung in der spezifischen Wärme-kapazität, d. h. als Stufe in der DSC-Wärmeflusskurve, gesehen werden.Reines Soluplus® (schwarz) zeigt denhöchsten Tg-Wert und die Probe mit10 % Theophyllin (rot) den niedrigs-ten. Aus den Ergebnissen geht auchklar hervor, dass eine weitere Erhö-hung des Theophyllin-Gehalts (30 %,blau) nicht zu einem noch niedrigerenTg-Wert als bei der 10 %-Probe führt.

Die Ergebnisse für die Spritzguss-proben sind in Abb. 10 zu sehen. Hierkonnte in der Verschiebung von Tgmit der Theophyllin-Konzentrationder selbe Trend festgestellt werden.Darüber hinaus ist es bemerkens-wert, dass bei allen drei Spritzguss-proben die Tg-Werte bei niedrigerenTemperaturen liegen als bei den ent-sprechenden Pulverproben. DieserEffekt wird sehr wahrscheinlichdurch die Verarbeitung des Materialsim HAAKE MiniLab und MiniJet ver-ursacht und der damit verbundeneVeränderung der thermischen Vor-geschichte der Proben.

Die Auswertungen der mittlerenStufenhöhe in den DSC-Kurven (zwei-

Prozesstechnik


Abb. 8: Heizlauf (5 K/min) mit drei rechteckigen Spritzgussplättchen mit verschiedenen Theo-phyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®, gemessen mit DMTA-Festköperklammern (Messamplitude: 0,01 %, Messmodus: CD-AS [15]).

Abb. 9: DSC-Messungen – zweiter Heizlauf (10 K/min) mit drei Pulverproben mit verschiedenenTheophyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®.

Abb. 10: DSC-Messungen – zweiter Heizlauf (10 K/min) mit drei Spritzgussproben mit verschie-denen Theophyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®.

ter Heizlauf; keine Restspannung,Abbn. 9 und 10) und des Maximumsin den DMTA-VerlustmodulkurvenG”(T) (gemessen mit einer Frequenzvon 1 Hz, Abbn. 7 und 8) liefern ähn-liche Ergebnisse für die Glasüb-ergangstemperatur. Streng genom-men würde eine Extrapolation von hö-heren Heiz- und Kühlgeschwindigkei-ten (DSC: 50, 20, 10 K/min, DMTA: 5, 2,1 K/min) auf 0 K/min diekorrekten Ergebnisse liefern– nur dann würde die Hyste-rese zwischen Heiz- undKühlläufen verschwinden(sollte danach weiterhin eineHysterese auftreten, würdesie beispielsweise durch eineUnterkühlung verursacht).Es gibt jedoch einige Unter-schiede zwischen der DSC-Methode und der DMTA-Me-thode, die in Betracht gezo-gen werden müssen – auchbei der Charakterisierungder Schmelzextrusion. DSCist eine statische Methode,DMTA dagegen eine dyna-mische Methode. Ein Risikobei der DSC besteht darin,dass DSC-Proben durch dasFehlen von Kristallisations-keimen ohne mechanischeVerformung zu einer unter-kühlten Schmelze werdenkönnen. Die Glasübergangs-temperatur kann mit beidenMethoden sehr genau ermit-telt werden. Die Auswirkungvon Seitenketten und Gla-sübergängen bei niedrigerenTemperaturen sowie Aniso-tropie (z.B. Produktionsrich-tung oder Faserrichtung inverstärkten Materialien)kann in der Regel mit DSCnicht ermittelt werden, aberDMTA hat eine hohe Mess-empfindlichkeit für diese Ef-fekte.

Die Vorteile von DSC-Messungen bestehen darin,dass sie einerseits nur einegeringe Probenmenge erfor-dern und andererseits mithöheren Heiz- und Kühl-

geschwindigkeiten und (mit einemautomatischen Probengeber) als Se-rienmessung durchgeführt werdenkönnen. DSC-Messungen werden da-her als ein wichtiges Screening-Werk-zeug für die HME-Formulierungsent-wicklung eingesetzt, das Glas-,Schmelz- und Kristallisationstem-peraturen sowie Schmelz- und Kris-tallisationsenthalpien liefert.

Rheometrie- und DMTA-Messun-gen wiederum sind näher an dem,was in einem Extruder geschieht(Abb. 1). Zusätzlich zu temperatur-abhängigen Messungen (Glas-, Erwei-chungs-, Schmelz- und Kristallisati-onstemperatur) können sie auch am-plituden- und zeitabhängige sowiefrequenzabhängige Messungen lie-fern, die es ermöglichen, z.B. die Aus-Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\TechnoPharm\TP_2014-01\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\optima-TP-2014-01_146x213.indd

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Vergleich von DMTA- undDSC-ErgebnissenDer Glasübergang, d.h. der Verlust dermolekularen Mobilität während derAbkühlung, zeigt sich in den dyna-misch-mechanischen Eigenschaftensowie im spezifischen Volumen, inder Enthalpie, in der Entropie, in derspezifischen Wärme, im Brechungs-index usw. Die mit verschiedenen Me-thoden erzielten Glasübergangsdatensind über das Aktivierungsdiagrammmiteinander verknüpft [9].

In Abb. 9 werden die DSC-Kurvenfür den zweiten Heizlauf mit Pulver-proben mit verschiedenen Konzen-trationen von Theophyllin in Solu-plus® gezeigt: Die Proben wurdenmit einer konstanten Aufheiz-geschwindigkeit von 10 K/min unterStickstoffatmosphäre erwärmt. Dadie Proben Feuchtigkeit verloren(was durch TGA-Messungen über-prüft wurde), wurde immer die Kurvedes zweiten Heizlaufs ausgewertet.

In diesen Messungen kann der Gla-sübergang sehr deutlich als eine Än-derung in der spezifischen Wärme-kapazität, d. h. als Stufe in der DSC-Wärmeflusskurve, gesehen werden.Reines Soluplus® (schwarz) zeigt denhöchsten Tg-Wert und die Probe mit10 % Theophyllin (rot) den niedrigs-ten. Aus den Ergebnissen geht auchklar hervor, dass eine weitere Erhö-hung des Theophyllin-Gehalts (30 %,blau) nicht zu einem noch niedrigerenTg-Wert als bei der 10 %-Probe führt.

Die Ergebnisse für die Spritzguss-proben sind in Abb. 10 zu sehen. Hierkonnte in der Verschiebung von Tgmit der Theophyllin-Konzentrationder selbe Trend festgestellt werden.Darüber hinaus ist es bemerkens-wert, dass bei allen drei Spritzguss-proben die Tg-Werte bei niedrigerenTemperaturen liegen als bei den ent-sprechenden Pulverproben. DieserEffekt wird sehr wahrscheinlichdurch die Verarbeitung des Materialsim HAAKE MiniLab und MiniJet ver-ursacht und der damit verbundeneVeränderung der thermischen Vor-geschichte der Proben.

Die Auswertungen der mittlerenStufenhöhe in den DSC-Kurven (zwei-

Prozesstechnik


Abb. 8: Heizlauf (5 K/min) mit drei rechteckigen Spritzgussplättchen mit verschiedenen Theo-phyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®, gemessen mit DMTA-Festköperklammern (Messamplitude: 0,01 %, Messmodus: CD-AS [15]).

Abb. 9: DSC-Messungen – zweiter Heizlauf (10 K/min) mit drei Pulverproben mit verschiedenenTheophyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®.

Abb. 10: DSC-Messungen – zweiter Heizlauf (10 K/min) mit drei Spritzgussproben mit verschie-denen Theophyllin-Konzentrationen (0 % schwarz, 10 % rot, 30 % blau) in Soluplus®.

wirkung von Weichmachern zu unter-suchen und Daten für die Ermittlungdes Molekulargewichts MW und derMolekulargewichtsverteilung sowiefür eine Verarbeitbarkeitsvorhersageund für Modellierungsberechnungenbereitzustellen [9].

Schlussfolgerung

Das mit dem temperierbaren Polarisa-tionsmikroskop ausgestattete Rheo-meter liefert einen konsistenten Satzsimultan erfasster rheologischer Datenund Polarisationsmikroskopiebilderfür eine gezielte HME-Formulierungs-entwicklung und HME-Prozessent-wicklung/-optimierung sowie Wertefür Modellierungsberechnungen. Diesekombinierte Methode ermöglicht dieUntersuchung von reinen Polymeren,reinen APIs sowie Mischungen daraus(auch mit Weichmachern und Additi-ven) und zeigt, ob während des Auf-heizens eine amorphe feste Lösungoder eine amorphe oder kristallineDispersion erreicht wird und ob diesewährend der Abkühlung und Lagerungstabil ist. Die Kombination aus Rheo-metrie und Mikroskopie liefert gut de-finierte Aufheiz- und Abkühlgeschwin-digkeiten. Sie ist ein hocheffizientesScreening-Werkzeug, das Parameterbereitstellt, die herkömmlicherweisemit verschiedenen parallel zueinanderdurchgeführten Methoden (unter Ver-wendung verschiedener Geräte) ge-sammelt werden (Beispiele in Klam-mern): Kristallkonzentration, -mor-phologie und -verteilung und ihrSchmelzverhalten (Mikroskop mitHeiztisch), Erweichungstemperaturen,Schmelzzersetzung oder thermischeZersetzung (Kofler-Heizbank, DSCoder TGA) sowie Informationen überden Glasübergang (DSC). Im Vergleichzu Informationen, die mit unterschied-lichen Geräten erfasst werden, erfor-dern simultan gesammelte Informatio-nen eine geringere Probenmenge, ha-ben eine bessere Korrelation und einebessere Reproduzierbarkeit, sie sindsowohl effizienter, da sie weniger La-borraum beanspruchen, als auch kos-tengünstiger. Für ein schnelles Scree-ning einer großen Anzahl von Formu-

lierungen wird jedoch meist eine DSCmit Probengeber verwendet.

Die Rheometrie ist eine dynamisch-mechanische Methode und daher nahean der Compoundierung und der Ex-trusion und liefert mit ihren Tempera-tur- und Masterkurven (frequenza-abhängig) einerseits Verarbeitungs-parameter und andererseits Daten,die für die Extruderdimensionierungsowie Modellierungsberechnungen be-nötigt werden (Erweichungs-,Schmelz- und Zersetzungstemperatursowie Winkelfrequenz- bzw. Scher-geschwindigkeitsbereich). Daher dientdie Rheometrie als „Extruder-Vorstu-fe“: In Bezug auf Probenvolumen unddie für Zuführung, Compoundierung,Extrusion sowie Reinigung erforderli-che Zeit, ermöglicht das Rheometer imVergleich zu einem kleinen Extruderein viel schnelleres Screening verschie-dener Kombinationen und Konzentra-tionen von Polymeren, APIs, Weichma-chern und Additiven für die Prozes-sentwicklung. Bei den vielverspre-chendsten Formulierungen wird an-schließendmit einem kleinen Extruderdie Compoundierung und Extrusiongetestet und optimiert, weil bei Oszil-lationstests die Energiezufuhr in ei-nem Rheometer durch Wärmeenergieerfolgt, während sie bei einem Extru-der hauptsächlich durch die von denSchnecken eingetragene mechanischeEnergie erfolgt.

Dank

Die Autoren danken Dr. Cornelia Kü-chenmeister-Lehrheuer und Dr. JanPhilip Plog (beide Thermo FisherScientific, Karlsruhe, Deutschland)für die sorgfältige Durchsicht desManuskripts und für die Präsenta-tion eines Teils dieser Arbeit beimInternational Congress on Rheology2012 in Lissabon, Portugal sowie beider Nordic Rheology Conference2013 in Kopenhagen, Dänemark.

Fachliteratur[1] Oldörp K. „Was passiert, wenn sich rheo-

logische Eigenschaften ändern? Einblickein rheologische Eigenschaften durch

gleichzeitige Aufnahme mikroskopischerBilder“. Thermo Scientific Applikations-bericht V-228 (2009)

[2] Oldörp K. „Waxing of Crude Oil – An EasyApproach with Rheooptical Methods“.Thermo Scientific ApplikationsberichtV-241 (2009)

[3] Paulsen K. „Isomalt als neuer Trägerschmelzextrudierter Produkte“. Disserta-tion, Christian-Albrechts-Universität zuKiel (2013)

[4] Kolter K., Karl M., Gryczke A. „Hot-MeltExtrusion with BASF Pharma Polymers –Extrusion Compendium“. Zweite über-arbeitete und erweiterte Auflage. BASFSE, Ludwigshafen, Deutschland (2012)

[5] Gryczke A., Ziegler I. „Hot-Melt ExtrusionMaster Class“. Seminarunterlagen, APV –Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeuti-sche Verfahrenstechnik, Mainz, Deutsch-land (Oktober 2011)

[6] Douroumis D. (Herausg.) „Hot-Melt Ex-trusion: Pharmaceutical Applications“.Wiley (2012)

[7] Bochmann E. „Developing an oscillatorytesting method for the melt-rheologicalcharacterisation of pharma polymers andcomparing results deriving from high-pressure capillary viscometry with hot-melt extrusion processing characteristics”Diplomarbeit, Martin-Luther-UniversitätHalle-Wittenberg (2013)

[8] Fischer A. „Time-Temperature-Super-position (TTS)“. Thermo Scientific Appli-kationsbericht V-226 (2007)

[9] Wrana C. „Introduction to Polymer Phy-sics“. LANXESS Deutschland GmbH, Le-verkusen, Deutschland (2009)

[10] Paulsen K. „Scale-up Approach in HME“.Tagungsunterlagen der APS-Konferenz„Amorphous IV: Hot-Melt Extrusion andPowder Technology in PharmaceuticalIndustry“. Greenwich (Juni 2012)

[11] Küchenmeister C., Oldörp K. „Trimming-Tool zur Entfernung von überschüssigerProbe in einer Platte/Platte- bzw. Platte/Kegel-Messgeometrie “. Thermo ScientificProduktinformation P-003 (2009)

[12] Oldörp K., Nijman J., Küchenmeister C.„Messungen an ausgewählten Proben ineinem weiten Temperaturbereich unterVerwendung einer neuartigen Festkör-perklammer“. Thermo Scientific Applika-tionsbericht V-220 (2006)

[13] De Jong F., Oldörp K. „Dynamic Mecha-nical Thermal Analysis (DMTA) on Poly-mer Composites with the HAAKE MARSRheometer“. Thermo Scientific Applika-tionsbericht V-241 (2009)

[14] Eidam D., Hauch D., Jakob B. „Influence ofAdditives on Processability and Rheolo-gical Properties of Pharma Polymers“.Thermo Scientific ApplikationsberichtLR-64 (2008)

[15] Schulz U., Soergel F. „Oszillationsmes-sungen im CS-, CD- oder CD-AutoStrain-Modus“. Thermo Scientific Applikations-bericht V-245 (2010)

[16] Küchenmeister C., Sierro P., Soergel F.„SPIP Bildanalyse-Software zur Auswer-tung von RheoScope Bildern“. ThermoScientific Produktinformation P-009(2009)

Prozesstechnik


Schnelle und zuverlässigeIn-Process KontrolleWägetechnik steigert die Produktsicherheit und optimiert Prozesse

Ulrich Schützeneder . Mettler-Toledo GmbH, Gießen

Korrespondenz: Ulrich Schützeneder, Mettler-Toledo GmbH, Ockerweg 3, 35396 Gießen;e-mail: [email protected]

ZusammenfassungDie Pharmaindustrie strebt schnellere und flexiblere Herstellungsprozesse an, mit denensich ihre leistungsfähigen Wirkstoffe effizienter und sicherer produzieren lassen. Dieserfordert nicht zuletzt auch eine höhere Genauigkeit bei der Chargenherstellung. Ver-fahren, die auf Wägetechnologien basieren, stellen schon immer eine effiziente undsichere Messmethode dar, um Behälter und Tanks zu verwiegen oder um Qualitätskon-trollen optimal durchzuführen. Kaum ein anderes Messverfahren ist technologisch sohochentwickelt, einfach zu beherrschen und günstig im Unterhalt, wie die Wägetechnik.Kontinuierliche Weiterentwicklungen bringen heutzutage moderne Sensoren hervor,welche den Anforderungen an höhere Datentransparenz, Geschwindigkeit und Präzisionerfüllen und sogar neue Produktionsverfahren ermöglichen, die früher nicht realisierbargewesen wären. Zum Beispiel kann Wägetechnik durch seine zunehmend kompaktereBauform in Anlagen und Systeme integriert werden, wo aus Platzgründen der Einbaubisher undenkbar war. Die kompakteren Bauformen und gesteigerte Wägepräzisionschaffen somit völlig neue Verwendungs- und Integrationsmöglichkeiten bei der Auto-matisierung von Produktionsabläufen.

Die passende Technologiefür verschiedeneAnwendungen

Historisch gesehen wurden hochprä-zise Wägesensoren auf Basis der elek-tromagnetischen Kraftkompensation(EMK) vor allem bei Labor- und Ana-lysenwaagen verwendet. Für indus-trielles Wägen reichte bislang die „ge-ringere“ Präzision der Dehnungs-messstreifen-Wägesensoren (DMS).Zwei wichtige Trends sind der Grundfür das Aufweichen dieser Aufteilung:Die gesteigerte Präzision modernerDMS-Sensoren und der erfolgreicheEinsatz von platzsparenden Kraft-kompensationssensoren in Prozess-anwendungen.

Kleines Wägelexikon der Tech-nologien [Q1]Dehnmessstreifen DMS – Die-ses Messelement wird als strei-fenförmiger elektrischer Wider-stand auf elastische Verfor-mungskörper aufgeklebt. DieÄnderung des Widerstandesdurch mechanische Verformungwird zum Messen der Kraft be-nutzt, welche die Verformungbewirkt.Durch die kontinuierliche Wei-terentwicklung der DMS-Tech-nologie erreichen moderneDMS-Sensoren immer höhereGenauigkeiten. DMS-Sensorenkönnen dadurch nun auch inApplikationen eingesetzt wer-

den, deren Anforderung an Ge-nauigkeit früher nur durch dieelektromagnetische Kraftkom-pensation erfüllt werden konnte.DMS-basierte Wägesysteme fin-det man bei Tank-, Silo- und Be-hälterwägungen, Abfüllsyste-men, Wägeplattformen undKontrollwaagen. Dank der me-chanischen Robustheit und derMöglichkeit, sehr kompakteSensoren zu bauen, ist diesesMessprinzip oft im Einsatz. Ne-ben den etablierten analogenDMS Wägesensoren stellt dieneue Generation an digitalenDMS-Sensoren, die über inte-grierte Mikroprozessoren fürSystemdiagnosen und Anpas-

Messen/Steuern/Regeln

TechnoPharm 4, Nr. 1, 45–48 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 45Schützeneder- Schnelle und zuverlässige In-Process Kontrolle

wirkung von Weichmachern zu unter-suchen und Daten für die Ermittlungdes Molekulargewichts MW und derMolekulargewichtsverteilung sowiefür eine Verarbeitbarkeitsvorhersageund für Modellierungsberechnungenbereitzustellen [9].

Schlussfolgerung

Das mit dem temperierbaren Polarisa-tionsmikroskop ausgestattete Rheo-meter liefert einen konsistenten Satzsimultan erfasster rheologischer Datenund Polarisationsmikroskopiebilderfür eine gezielte HME-Formulierungs-entwicklung und HME-Prozessent-wicklung/-optimierung sowie Wertefür Modellierungsberechnungen. Diesekombinierte Methode ermöglicht dieUntersuchung von reinen Polymeren,reinen APIs sowie Mischungen daraus(auch mit Weichmachern und Additi-ven) und zeigt, ob während des Auf-heizens eine amorphe feste Lösungoder eine amorphe oder kristallineDispersion erreicht wird und ob diesewährend der Abkühlung und Lagerungstabil ist. Die Kombination aus Rheo-metrie und Mikroskopie liefert gut de-finierte Aufheiz- und Abkühlgeschwin-digkeiten. Sie ist ein hocheffizientesScreening-Werkzeug, das Parameterbereitstellt, die herkömmlicherweisemit verschiedenen parallel zueinanderdurchgeführten Methoden (unter Ver-wendung verschiedener Geräte) ge-sammelt werden (Beispiele in Klam-mern): Kristallkonzentration, -mor-phologie und -verteilung und ihrSchmelzverhalten (Mikroskop mitHeiztisch), Erweichungstemperaturen,Schmelzzersetzung oder thermischeZersetzung (Kofler-Heizbank, DSCoder TGA) sowie Informationen überden Glasübergang (DSC). Im Vergleichzu Informationen, die mit unterschied-lichen Geräten erfasst werden, erfor-dern simultan gesammelte Informatio-nen eine geringere Probenmenge, ha-ben eine bessere Korrelation und einebessere Reproduzierbarkeit, sie sindsowohl effizienter, da sie weniger La-borraum beanspruchen, als auch kos-tengünstiger. Für ein schnelles Scree-ning einer großen Anzahl von Formu-

lierungen wird jedoch meist eine DSCmit Probengeber verwendet.

Die Rheometrie ist eine dynamisch-mechanische Methode und daher nahean der Compoundierung und der Ex-trusion und liefert mit ihren Tempera-tur- und Masterkurven (frequenza-abhängig) einerseits Verarbeitungs-parameter und andererseits Daten,die für die Extruderdimensionierungsowie Modellierungsberechnungen be-nötigt werden (Erweichungs-,Schmelz- und Zersetzungstemperatursowie Winkelfrequenz- bzw. Scher-geschwindigkeitsbereich). Daher dientdie Rheometrie als „Extruder-Vorstu-fe“: In Bezug auf Probenvolumen unddie für Zuführung, Compoundierung,Extrusion sowie Reinigung erforderli-che Zeit, ermöglicht das Rheometer imVergleich zu einem kleinen Extruderein viel schnelleres Screening verschie-dener Kombinationen und Konzentra-tionen von Polymeren, APIs, Weichma-chern und Additiven für die Prozes-sentwicklung. Bei den vielverspre-chendsten Formulierungen wird an-schließendmit einem kleinen Extruderdie Compoundierung und Extrusiongetestet und optimiert, weil bei Oszil-lationstests die Energiezufuhr in ei-nem Rheometer durch Wärmeenergieerfolgt, während sie bei einem Extru-der hauptsächlich durch die von denSchnecken eingetragene mechanischeEnergie erfolgt.

Dank

Die Autoren danken Dr. Cornelia Kü-chenmeister-Lehrheuer und Dr. JanPhilip Plog (beide Thermo FisherScientific, Karlsruhe, Deutschland)für die sorgfältige Durchsicht desManuskripts und für die Präsenta-tion eines Teils dieser Arbeit beimInternational Congress on Rheology2012 in Lissabon, Portugal sowie beider Nordic Rheology Conference2013 in Kopenhagen, Dänemark.

Fachliteratur[1] Oldörp K. „Was passiert, wenn sich rheo-

logische Eigenschaften ändern? Einblickein rheologische Eigenschaften durch

gleichzeitige Aufnahme mikroskopischerBilder“. Thermo Scientific Applikations-bericht V-228 (2009)

[2] Oldörp K. „Waxing of Crude Oil – An EasyApproach with Rheooptical Methods“.Thermo Scientific ApplikationsberichtV-241 (2009)

[3] Paulsen K. „Isomalt als neuer Trägerschmelzextrudierter Produkte“. Disserta-tion, Christian-Albrechts-Universität zuKiel (2013)

[4] Kolter K., Karl M., Gryczke A. „Hot-MeltExtrusion with BASF Pharma Polymers –Extrusion Compendium“. Zweite über-arbeitete und erweiterte Auflage. BASFSE, Ludwigshafen, Deutschland (2012)

[5] Gryczke A., Ziegler I. „Hot-Melt ExtrusionMaster Class“. Seminarunterlagen, APV –Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeuti-sche Verfahrenstechnik, Mainz, Deutsch-land (Oktober 2011)

[6] Douroumis D. (Herausg.) „Hot-Melt Ex-trusion: Pharmaceutical Applications“.Wiley (2012)

[7] Bochmann E. „Developing an oscillatorytesting method for the melt-rheologicalcharacterisation of pharma polymers andcomparing results deriving from high-pressure capillary viscometry with hot-melt extrusion processing characteristics”Diplomarbeit, Martin-Luther-UniversitätHalle-Wittenberg (2013)

[8] Fischer A. „Time-Temperature-Super-position (TTS)“. Thermo Scientific Appli-kationsbericht V-226 (2007)

[9] Wrana C. „Introduction to Polymer Phy-sics“. LANXESS Deutschland GmbH, Le-verkusen, Deutschland (2009)

[10] Paulsen K. „Scale-up Approach in HME“.Tagungsunterlagen der APS-Konferenz„Amorphous IV: Hot-Melt Extrusion andPowder Technology in PharmaceuticalIndustry“. Greenwich (Juni 2012)

[11] Küchenmeister C., Oldörp K. „Trimming-Tool zur Entfernung von überschüssigerProbe in einer Platte/Platte- bzw. Platte/Kegel-Messgeometrie “. Thermo ScientificProduktinformation P-003 (2009)

[12] Oldörp K., Nijman J., Küchenmeister C.„Messungen an ausgewählten Proben ineinem weiten Temperaturbereich unterVerwendung einer neuartigen Festkör-perklammer“. Thermo Scientific Applika-tionsbericht V-220 (2006)

[13] De Jong F., Oldörp K. „Dynamic Mecha-nical Thermal Analysis (DMTA) on Poly-mer Composites with the HAAKE MARSRheometer“. Thermo Scientific Applika-tionsbericht V-241 (2009)

[14] Eidam D., Hauch D., Jakob B. „Influence ofAdditives on Processability and Rheolo-gical Properties of Pharma Polymers“.Thermo Scientific ApplikationsberichtLR-64 (2008)

[15] Schulz U., Soergel F. „Oszillationsmes-sungen im CS-, CD- oder CD-AutoStrain-Modus“. Thermo Scientific Applikations-bericht V-245 (2010)

[16] Küchenmeister C., Sierro P., Soergel F.„SPIP Bildanalyse-Software zur Auswer-tung von RheoScope Bildern“. ThermoScientific Produktinformation P-009(2009)

Prozesstechnik


sungen an Umgebungsbedin-gungen verfügen, die fortschritt-lichste DMS-Technologie dar.Kraftkompensation – Die Ge-wichtskraft der Last wird in derWaage durch eine gleichgroße,aber entgegengesetzt gerichteteKraft im Gleichgewicht gehal-ten. Diese kompensierende Kraftkann unterschiedlicher Art sein(z.B. Gewichtskraft von Ge-wichtsstücken, Federkraft usw.),ist heute aber typischerweiseeine elektromagnetische Kraft.

Moderne Herstellungsprozesse in derPharmaindustrie erfordern teilweisedie 100-prozentige In Process-Kon-trolle (IPC). Der Wunsch, Kraftkom-pensationszellen auch in industriel-len Produktionsumgebungen ein-zusetzen, war naheliegend. Kein an-deres Messprinzip kann über einenso großen Bereich solch genaue undzuverlässige Messwerte liefern.Durch die Anforderungen der Indus-trie findet man sie auch in den explo-sionsgeschützten Zonen und hat siemit hohen IP-Schutzgraden konstru-iert. Ausgeklügelte Filteralgorithmenunterscheiden in Kombination mitleistungsfähigen Mikroprozessorenzuverlässig zwischen effektiven Mas-seänderungen und Umwelteinflüs-sen. Eingebaute Testgewichte erlau-ben jederzeit die Kalibrierung undVerifizierung der Messung. TypischeAnwendungen sind neben Plattform-waagen auch das Dosieren, hochprä-zises Abfüllen und Kontrollwägen.

Die Frage der Genauigkeit

Letzendlich kann es dem Anwendergleich sein, welche Technologien inseinen Wägesystemen eingesetztsind. Für ihn ist es wichtig, dass seineMess-Systeme die geforderte Genau-igkeit für seinen Prozess liefern, denUmgebungsbedingungen stand hal-ten und wirtschaftlich sind. Durchden reduzierten Einsatz von Lösungs-mitteln und der Verfügbarkeit vonleistungsstärkeren Wirkstoffen steigtauch die Anforderung an die Genau-igkeit von Wägesystemen in den ver-schiedensten Produktionszweigen.

Studien haben zum Beispiel gezeigt,dass bei neuen Süßstoffen bereits Ab-weichungen von 1ppm vom Kon-sumenten festgestellt werden. Diesentspricht einem Gramm in einemBatch von einer Tonne. Bei Medika-menten und anderen pharmazeuti-schen Produkten haben ähnlich ge-ringe Abweichungen nicht nur Aus-wirkung auf den Geschmack! Diesehohe Mess-Dynamik der Wägetech-

nik erlaubt auch den sehr flexiblenEinsatz der Messgeräte, was vor al-lem bei häufigem Wechsel der herzu-stellenden Produkte ins Gewicht fällt.

Die Einbeziehung aller Faktorenund ihr Zusammenspiel sorgen fürfunktionsfähige Abläufe. Daher emp-fiehlt es sich, schon in der Planungs-phase von neuen Anlagen, die Fragender Wägetechnik mit Experten abzu-stimmen, damit das Wägerisiko mini-miert und die Prozesstoleranzen ein-gehalten werden. Ihre Erfahrung unddie Leitlinien der „Guten Wäge PraxisGWP“ helfen, die jeweils richtigenEntscheidungen zu treffen. Bei GWPhandelt es sich um eine Methodik,mit der man vor Ort ermittelte Para-meter und Anforderungen mit Hilfevon Software erfasst und auswertet.Mit der Beratung des Experten in Wä-getechnik können so die Risiken derjeweiligen Messaufgabe begrenzt unddie optimale Lösung in puncto Ge-nauigkeit präsentiert werden. Gleich-

zeitig enthält die Gute Wäge Praxisfür den Anwender Empfehlungen,wie er mit der ausgewählten Mess-technik im Betrieb umgehen sollteund welche Intervalle für Routineprü-fungen und Wartungen anfallen, da-mit ein konformer Betrieb innerhalbder unterschiedlichen Branchen-anforderungen gewährleistet ist. An-schließend wird noch überlegt, ob zu-sätzliche Dienstleistungen in den Ge-

samtablauf integriertwerden sollten. Daskönnen zum BeispielDokumentations- undServicedienstleistungenoder aber auch Schu-lungen sein. Diese Vor-gehensweise garantiertdie Einhaltung der Pro-zesstoleranzen verbun-den mit deutlicher Qua-litätssteigerung, Risiko-minimierung und Kos-teneinsparung.

Die Inhalte von Silosund Tankanlagen müs-sen exakt erfasst wer-den. Die Füllstands-messungen mit derklassischen Levelmes-

sung mittels Ultraschall erfüllt nichtimmer den Anspruch an Genau-igkeit. Auch hier gibt es Lösungenauf Wägebasis. Selbst Tanks mitmehreren hundert Tonnen lassensich heute „auf die Waage stellen“.Dank direkter Massebestimmungohne Medienkontakt und der Immu-nität gegen Schaum und Nebel kön-nen auch viele sonst kritische An-wendungen abgedeckt werden.

Verschiedene Methodenzur Qualitätskontrolle

Zur Verbesserung der Leistungsratensind normalerweise zahlreiche Kon-trollschritte in den Prozess integriert.An jedem Punkt werden inkorrekteTeile bzw. Behältnisse aussortiert,um deren Weiterverarbeitung zu ver-meiden und die Produktsicherheit zuerhöhen. Hohe Durchsatzraten erfor-dern, dass die Qualitätsprüfungen inden typischen Intervallen des Fer-


TechnoPharm 4, Nr. 1, 45–48 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)46 Schützeneder- Schnelle und zuverlässige In-Process Kontrolle

Abb. 1: Die Daten stehen der Qualitätssicherung sofort fürAnalysen zur Verfügung (Quelle alle: Mettler Toledo GmbH).

tigungsprozesses durchgeführt wer-den. Herkömmliche Methoden nut-zen z.B. optische Bildverarbeitung,Spektroskopie, mechanische oderGrößenbestimmungen. Erst seitdemsehr kleine und hochpräzise Wäge-module, welche extrem schnell die Er-gebnisse zur Verfügung stellen(Abb. 1), in Anlagen integriert werdenkönnen, spielt die Wägetechnik beider In Process-Kontrolle eine neueund wichtige Rolle. Nur automatischeLösungen können die An-forderungen der IPC reali-sieren; sowohl im Laborbeim Pipettieren und Ana-lysieren als auch zur Erfül-lung der hohen Prüfaufla-gen für den Produktions-prozess. Hier findet manimmer weniger Stand-alone Waagen im Einsatz.Automatisches Präzisions-wiegen wird von integrier-ten Wägezellen übernom-men. Der Anlagenbau for-dert zudem die einfacheIntegrationsfähigkeit. Mo-derne Wägemodule(Abb. 2) sind extrem platz-sparend, lassen sich mechanisch,technisch und datentechnisch mitwenig Aufwand integrieren. Es wirddazu keine spezielle Software oderEngineering Leistung erforderlich.

Flexibilität derWägemodule

Im täglichen Betrieb müssen diesepräzisen automatischen Wägelösun-gen den Anforderungen standhalten.Sie müssen robust sein, sicherenÜberlastschutz bieten und einfachzu reinigen sein. Ist die Anlage vonRobotern gesteuert, kann unbe-absichtigt zu hoher Druck auf dieWägezelle gelangen, oder es fällt eineEinheit um, deren Inhalt sich in derAnlage verteilt. Der mechanischeÜberlastschutz verhindert die Be-schädigung eines Wägemoduls beiKollisionen oder unsachgemäßer Be-dienung. In der Ausführung mit Edel-stahlgehäuse lassen sie sich schnellreinigen. Mechanisch ist die Wiege-

zelle gegen vertikale statische Über-lasten des 25 bis 50-fachen der Wäge-kapazität geschützt. Verdrehsiche-rung und Schutz gegen Seitenkräftevermeiden Schäden bei Kollisionenmit Handlingsgeräten.

Einfacher ChangeoverAuf vielen Produktions-Anlagen wer-den unterschiedliche Produkte er-zeugt bzw. abgefüllt. Aus Kosten-und Rentabilitätsgründen müssen

alle Parameter einen schnellen Pro-duktwechsel ermöglichen. In diesemFall steht auch die Reinigung an. Wä-gemodule mit IP-Schutz könnenschnell und gründlich mit Wasser,welchem Reinigungsmittel zugesetztsind, abgespritzt werden.

Einfacher DatentransferHochpräzise Wägemodule verfügenüber ein digitales Ausgangssignal,welches sich über RS232/422 oderFeldbus-Kommunikation leicht inein automatisiertes Konzept inte-grieren lässt. Darüber hinaus bietensie die erforderliche Genauigkeit, umbei den Prozessen kleine Toleranzenzuverlässig überwachen zu können.Sie sind außerdem kompakt und ro-bust konstruiert. Selbst in einer un-ruhigen Umgebung mit Vibrationendurch Maschinen ermöglichen sieaufgrund spezieller Filtertechnolo-gien präzise Messwerte. Diese Signal-filterung ermöglicht auch extremkurze Stabilisierungszeiten (das ist

der Moment zwischen Beladen derWaage und Erreichen eines stabilenMesswertes) die abhängig von der er-forderlichen Genauigkeit entspre-chende Durchsatzraten liefern. Auf-grund ihrer Auflösung können dieseModule Abweichungen von nur1ppm in weniger als einer Sekundewiederholt und zuverlässig erfassen.Ihre digitalen Ausgänge ermöglichendie direkt Steuerung von Stellglie-dern wie Magnetventilen oder dieKommunikation mit SPS (Speicher-programmierbare Steuerung).

Kein „drittes Auge“ zurQualitätskontrolle nötigMit herkömmlichen visuellen Syste-men können zwei Dimensionen derWare geprüft werden. Dazu müssendie Kontrollteile genau unter denSensoren positioniert sein, um Blind-stellen zu vermeiden. Beim Wägenbestehen nahezu keine Anforderun-gen in Bezug auf die Positionierungdes geprüften Teils, solange sich derSchwerpunkt mehr oder weniger inder Mitte der Wägeplattform befin-det. Lichtbedingungen und Oberflä-chenausführung spielen für dieseMess-Methode keine Rolle.

Kontrolle der KontrollgeräteRichtlinien wie TS16949 und ISO9001fordern die regelmäßige Überprü-fung der eingesetzten Qualitätskon-trollgeräte. Die Häufigkeit ist in Ab-hängigkeit der Risiken definiert. Wä-gemodule werden mit rückführbarenGewichten getestet. Die meisten vonihnen verfügen außerdem über inte-grierte Kalibriergewichte, was jeder-zeit eine automatische Verifizierungder Funktionsbereitschaft und derPräzision sowie eine ggf. nötige Jus-tierung ermöglicht.

Anwendungsbeispieleaus der Praxis

Groß und Klein aufderselben AnlageEin Abfüllmaschinenhersteller setztWMS Wägemodule von Mettler To-ledo zum Aufbau eines kompakten

TechnoPharm 4, Nr. 1, 45–48 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 47Schützeneder- Schnelle und zuverlässige In-Process Kontrolle

Abb. 2: Wägemodule passen platzsparend in jede Anlage.

sungen an Umgebungsbedin-gungen verfügen, die fortschritt-lichste DMS-Technologie dar.Kraftkompensation – Die Ge-wichtskraft der Last wird in derWaage durch eine gleichgroße,aber entgegengesetzt gerichteteKraft im Gleichgewicht gehal-ten. Diese kompensierende Kraftkann unterschiedlicher Art sein(z.B. Gewichtskraft von Ge-wichtsstücken, Federkraft usw.),ist heute aber typischerweiseeine elektromagnetische Kraft.

Moderne Herstellungsprozesse in derPharmaindustrie erfordern teilweisedie 100-prozentige In Process-Kon-trolle (IPC). Der Wunsch, Kraftkom-pensationszellen auch in industriel-len Produktionsumgebungen ein-zusetzen, war naheliegend. Kein an-deres Messprinzip kann über einenso großen Bereich solch genaue undzuverlässige Messwerte liefern.Durch die Anforderungen der Indus-trie findet man sie auch in den explo-sionsgeschützten Zonen und hat siemit hohen IP-Schutzgraden konstru-iert. Ausgeklügelte Filteralgorithmenunterscheiden in Kombination mitleistungsfähigen Mikroprozessorenzuverlässig zwischen effektiven Mas-seänderungen und Umwelteinflüs-sen. Eingebaute Testgewichte erlau-ben jederzeit die Kalibrierung undVerifizierung der Messung. TypischeAnwendungen sind neben Plattform-waagen auch das Dosieren, hochprä-zises Abfüllen und Kontrollwägen.

Die Frage der Genauigkeit

Letzendlich kann es dem Anwendergleich sein, welche Technologien inseinen Wägesystemen eingesetztsind. Für ihn ist es wichtig, dass seineMess-Systeme die geforderte Genau-igkeit für seinen Prozess liefern, denUmgebungsbedingungen stand hal-ten und wirtschaftlich sind. Durchden reduzierten Einsatz von Lösungs-mitteln und der Verfügbarkeit vonleistungsstärkeren Wirkstoffen steigtauch die Anforderung an die Genau-igkeit von Wägesystemen in den ver-schiedensten Produktionszweigen.

Studien haben zum Beispiel gezeigt,dass bei neuen Süßstoffen bereits Ab-weichungen von 1ppm vom Kon-sumenten festgestellt werden. Diesentspricht einem Gramm in einemBatch von einer Tonne. Bei Medika-menten und anderen pharmazeuti-schen Produkten haben ähnlich ge-ringe Abweichungen nicht nur Aus-wirkung auf den Geschmack! Diesehohe Mess-Dynamik der Wägetech-

nik erlaubt auch den sehr flexiblenEinsatz der Messgeräte, was vor al-lem bei häufigem Wechsel der herzu-stellenden Produkte ins Gewicht fällt.

Die Einbeziehung aller Faktorenund ihr Zusammenspiel sorgen fürfunktionsfähige Abläufe. Daher emp-fiehlt es sich, schon in der Planungs-phase von neuen Anlagen, die Fragender Wägetechnik mit Experten abzu-stimmen, damit das Wägerisiko mini-miert und die Prozesstoleranzen ein-gehalten werden. Ihre Erfahrung unddie Leitlinien der „Guten Wäge PraxisGWP“ helfen, die jeweils richtigenEntscheidungen zu treffen. Bei GWPhandelt es sich um eine Methodik,mit der man vor Ort ermittelte Para-meter und Anforderungen mit Hilfevon Software erfasst und auswertet.Mit der Beratung des Experten in Wä-getechnik können so die Risiken derjeweiligen Messaufgabe begrenzt unddie optimale Lösung in puncto Ge-nauigkeit präsentiert werden. Gleich-

zeitig enthält die Gute Wäge Praxisfür den Anwender Empfehlungen,wie er mit der ausgewählten Mess-technik im Betrieb umgehen sollteund welche Intervalle für Routineprü-fungen und Wartungen anfallen, da-mit ein konformer Betrieb innerhalbder unterschiedlichen Branchen-anforderungen gewährleistet ist. An-schließend wird noch überlegt, ob zu-sätzliche Dienstleistungen in den Ge-

samtablauf integriertwerden sollten. Daskönnen zum BeispielDokumentations- undServicedienstleistungenoder aber auch Schu-lungen sein. Diese Vor-gehensweise garantiertdie Einhaltung der Pro-zesstoleranzen verbun-den mit deutlicher Qua-litätssteigerung, Risiko-minimierung und Kos-teneinsparung.

Die Inhalte von Silosund Tankanlagen müs-sen exakt erfasst wer-den. Die Füllstands-messungen mit derklassischen Levelmes-

sung mittels Ultraschall erfüllt nichtimmer den Anspruch an Genau-igkeit. Auch hier gibt es Lösungenauf Wägebasis. Selbst Tanks mitmehreren hundert Tonnen lassensich heute „auf die Waage stellen“.Dank direkter Massebestimmungohne Medienkontakt und der Immu-nität gegen Schaum und Nebel kön-nen auch viele sonst kritische An-wendungen abgedeckt werden.

Verschiedene Methodenzur Qualitätskontrolle

Zur Verbesserung der Leistungsratensind normalerweise zahlreiche Kon-trollschritte in den Prozess integriert.An jedem Punkt werden inkorrekteTeile bzw. Behältnisse aussortiert,um deren Weiterverarbeitung zu ver-meiden und die Produktsicherheit zuerhöhen. Hohe Durchsatzraten erfor-dern, dass die Qualitätsprüfungen inden typischen Intervallen des Fer-



Abb. 1: Die Daten stehen der Qualitätssicherung sofort fürAnalysen zur Verfügung (Quelle alle: Mettler Toledo GmbH).

und skalierbaren mehrspuri-gen Wägesystems ein. Kleineund auch große Vials werdenauf derselben Maschineschnell und genau verwogen.Die Spezialwaagschale er-möglicht hohe Vorlasten.Seine Abfüllmaschinen fürSpritzen, Flaschen und Vialsmit bis zu einem Liter Inhaltverarbeiten stündlich bis zu60000 Stück. Durch das Ver-wiegen aller abgefüllten Vialsbieten diese Anlagen die lü-ckenlose prozessinterne Kon-trolle. Der schnelle Takt unddas erforderliche Abfüllenvon großen und kleinen Be-hältern mit einer Maschinestellen hohe Leistungsansprü-che an die integrierte Wäge-technik. Für eine besondersvielseitige Maschine mit ei-nem Wägebereich, der ober-halb der 510 Gramm des bis-her verwendeten Moduls liegt, erfor-derte neue Lösungen mit geringerPlatzanforderung. Die neuen Wäge-module WMSmit hoher Ablesbarkeitund einer Reproduzierbarkeit von1 mg über den gesamten Wägebe-reich von 1200 Gramm eignet sichbestens auch für eine spezielle Waag-schale für verschiedene Behälterfor-mate. Nur 0,3 Sekunden pro Wäge-prozess erlaubt der Takt der Anlage.Aus diesem Grund wurden mehrererModule in einer Reihe mit 30 mmSpurbreite parallel angeordnet. Dieseplatzsparende Lösung führte zu ei-ner exzentrischen Lastaufnahmedurch das Wägemodul, was aber dieGenauigkeit nicht beeinträchtigte.Das integrierte Kalibriergewicht er-möglicht jederzeit die Prüfung aufeinwandfreie Funktion.

Durch die parallele Nutzung meh-rerer Wägemodule schufen die Inge-nieure ein skalierbares Wägesystem.An der Maschine kann man nun ganzeinfach Wägepunkte hinzufügen oderentfernen. Bei Störungen ersetzt derServicetechniker vor Ort in wenigenSchritten das betroffene Modul. Diehohe Wägekapazität und die Möglich-keit zur exzentrischen Lastaufnahme

lassen Anbauvorrichtungen zu, ohnedas Vialvolumen zu reduzieren.

Schnelle und genaueHerstellung von Zytostaktia –ganz automatischLoccioni humancare Research lan-ciert das erste Automatisierungs-und Informationssystem zur Dispen-sierung chemotherapeutischer Subs-tanzen in der Krebstherapie. DiesesSystem koordiniert Materialfluss, Da-ten und Abläufe und stellt sich damitganz in den Dienst der Menschen, diedamit zu tun haben: Patienten, Apo-theker, Spezialisten oder Bediener.Jedes hergestellte Arzneimittel wirdidentifiziert und geprüft.

Auch die Herstellung patienten-spezifischer Infusionen für die Che-motherapie ist Bestandteil der Her-stellung von Krebsmedikamenten inKrankenhäusern. Die Dosierung er-folgt in verschiedene Behälter, wobeiindividuelle Eigenschaften wie diePhysis des Patienten berücksichtigtwerden können. Kritisch ist die hoheToxizität der Arzneistoffe; ein Dosier-fehler könnte tödlich sein. Und derUmgang mit diesen Substanzen isthöchst riskant.

Die Lösung für diese Herausforde-rung hat Loccioni humancare ein si-cheres Robotersystem, APOTECA-chemo entwickelt. Mit seinem me-chanischen Arm und speziellen Ak-toren verwiegt es Wirkstoffe und Lö-sungen, rekonstituiert es Arzneimit-tel in Pulverform, dispensiert dieKomponenten, bereitet Spritzen, In-fusionsbeutel und -geräte vor undkann die eingesetzten Substanzen si-cher entsorgen (Abb. 3).

Ein barcodebasiertes Etikettie-rungssystem bietet lückenlose Rück-verfolgbarkeit und schützt den Pa-tienten durch die automatische Er-kennung der eingesetzten Produkte.Da die dispensierte Substanz und dieReste, die in den Behältern verblei-ben mit Wägemodulen gemessenwerden, können Dosierfehler aus-geschlossen werden. Dadurch wirdauch in Krankenhäusern eine 100Prozent Kontrolle realisiert.

Die Fähigkeit des hochpräzisenWägemoduls, im Bruchteil einer Se-kunde sehr genaue Messungendurchzuführen und die Filterungs-algorithmen gewährleisten zuverläs-sige Gewichtswerte auch bei Vibra-tionen im Umfeld. Durch die schnelledigitale Datenberechnung und di-rekte Datenübertragung via RS232oder RS422 werden die Zuberei-tungszeiten optimiert und Mess-ergebnisse an die SPS übertragen.

Fazit

Nicht zuletzt diese Beispiele aus derPraxis zeigen auf, welche Anforde-rungen an Präzision in den moder-nen Herstellungsprozessen gefordertwerden. Sicherheit für alle Vorgängeund Beteiligte muss gewährleistetsein und dennoch steht über allemdie Wirtschaftlichkeit. Dies erfordertvon Ingenieuren eine enorme Fach-kenntnis aller Spezifika und tech-nischen Möglichkeiten. Wenn schonin der Planungsphase Experten ausallen Bereichen an einem Tisch ar-beiten, kann aus dem vielseitigen An-gebot an Möglichkeiten mit großerWahrscheinlichkeit die beste Lösunggefunden werden.



Abb. 3: Füllstand von Vials einzeln und schnell prüfen:Das Zusammenspiel des schnellen und automatisie-rungsgerechten Wägemoduls und des Roboter machenes möglich.

Verbesserung desUnternehmenserfolgs durch MESLeif Poulsen . NNE Pharmaplan, 2820 Gentofte (Denmark)

Korrespondenz: Leif Poulsen, NNE Pharmaplan, Nybrovej 80, 2820 Gentofte, (Denmark); e-mail: [email protected]

Einleitung

Die pharmazeutische Industrie er-kennt immer mehr die wichtige Be-deutung von Manufacturing ExecutionSystems (MES). Da die pharmazeuti-sche Industrie mit einem recht gro-ßen Papieraufwand konfrontiert wird,kann ein MES genutzt werden, umdiese Hürde zu überwinden undgleichzeitig dabei unterstützen, neueregulatorische Anforderungen zu er-füllen. In letzter Zeit wurde MES ge-meinsam mit Operational ExcellenceProgrammen eingeführt, um die not-wendigen Daten für Analysen und Op-timierungen bereitstellen zu können.

NNE Pharmaplan hat weltweit be-reits mehr als 15 komplette MES-Pro-jekte basierend auf fünf verschiede-nen Plattformen, mehr als 25 MES-Teilsysteme für Wirkstoffherstellungsowie Fill-Finish-Anlagen in der phar-mazeutischen Industrie implemen-tiert. Basierend auf diesen Erfahrun-gen liefert der vorliegende BeitragUnternehmen, die MES implementie-ren möchten, Anregungen und Vor-schläge.

MES-Definitionen und-Standards

Der Begriff MES entstand in den spä-ten 80er Jahren, um Lücken in beste-henden MRP-Systemen (Material Re-quirement Planning) zu schließen.Die Schwierigkeit für Unternehmenmit MRP-Systemen lag in den Daten-lücken zwischen der Produktionspla-nung und der Produktionsausfüh-rung.

Erstmals führte die amerikanischeOrganisation APICS (www.apics.org)den Begriff MES ein, siehe MES-De-finition laut APICS, Abbildung 1. DieVision war, nicht nur diese Daten-lücken mit Hilfe von Erfahrungswer-ten zu schließen, sondern auch com-puterbasierte Unterstützung für diegesamte Produktion zu bieten.

Mitte der 90er Jahre wurde derBegriff MES von MESA, einer Ver-einigung von Systemlieferanten(www.mesa.org), verfeinert, indembestimmte Hauptfunktionen fürMES definiert wurden. Um das Jahr2000 herum veröffentlichte die „In-ternational Organisation of Auto-mation“, ISA (www.isa.org), einenneuen Standard S95 Enterprise Con-trol System Integration [1]. Dieser be-schreibt sowohl das MES-Arbeits-gebiet hinsichtlich Funktionen undDaten als auch die Grundlagen fürdie Integration von MES in andereSysteme. In diesem Standard wirdMES als Stufe 3 eines 4-stufigen Mo-dels definiert (siehe Abbildung 2).. Stufe 1: Messfühler und Bedie-nungselement (Instrumentierung)

. Stufe 2: Produktionsablauf-Kon-trolle (Prozesssteuerungssysteme)

. Stufe 3: Produktionsablauf-Ma-nagement (MES-Systeme)

. Stufe 4: Geschäftsplanungstool undLogistik (ERP-Systeme)

Die Hauptfunktionen der Stufe 3werden im Folgenden beschrieben.

MES-Hauptfunktionen

Gemäß Standard S95 umfasst derDefinitionsbereich des MES vier

IT

TechnoPharm 4, Nr. 1, 49–53 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 49Poulsen . Verbesserung des Unternehmenserfolgs durch MES

Autor

Leif Poulsen

Leif Poulsen ist Senior Specialist im Bereich Auto-mation & IT bei NNE Pharmaplan. Er hat sich aufManufacturing IT-Systems und Advanced Auto-mation & IT-Solutions sowie deren Möglichkeitenfür die Unterstützung aktueller und zukünftigerZiele spezialisiert. Sechs Jahre hat er im BereichResearch an der Technischen Universität in Dä-nemark im Bereich Computer Simulation, compu-tergestütztes Design & Computergestützte Her-stellung gearbeitet und im Anschluss zehn Jahre alsAutomation & IT-Berater für unterschiedliche In-dustrien. Bei NNE Pharmaplan ist Leif Poulsenverantwortlich für die Entwicklung von Technolo-gien, Methoden und Kompetenzen im BereichAutomation & IT und arbeitet als Senior BusinessConsultant für Kunden weltweit. Er ist ein Expertefür Business Analysen und Conceptual Designs fürAutomation & IT-Lösungen sowie deren effektiverEinsatz innerhalb einer GxP regulierten Organisa-tion. Poulsen ist Mitglied des ISA SP88 BatchControl Committee, ISA SP95 Enterprise / ControlIntegration Committee und Mitglied des GAMPForums.

und skalierbaren mehrspuri-gen Wägesystems ein. Kleineund auch große Vials werdenauf derselben Maschineschnell und genau verwogen.Die Spezialwaagschale er-möglicht hohe Vorlasten.Seine Abfüllmaschinen fürSpritzen, Flaschen und Vialsmit bis zu einem Liter Inhaltverarbeiten stündlich bis zu60000 Stück. Durch das Ver-wiegen aller abgefüllten Vialsbieten diese Anlagen die lü-ckenlose prozessinterne Kon-trolle. Der schnelle Takt unddas erforderliche Abfüllenvon großen und kleinen Be-hältern mit einer Maschinestellen hohe Leistungsansprü-che an die integrierte Wäge-technik. Für eine besondersvielseitige Maschine mit ei-nem Wägebereich, der ober-halb der 510 Gramm des bis-her verwendeten Moduls liegt, erfor-derte neue Lösungen mit geringerPlatzanforderung. Die neuen Wäge-module WMSmit hoher Ablesbarkeitund einer Reproduzierbarkeit von1 mg über den gesamten Wägebe-reich von 1200 Gramm eignet sichbestens auch für eine spezielle Waag-schale für verschiedene Behälterfor-mate. Nur 0,3 Sekunden pro Wäge-prozess erlaubt der Takt der Anlage.Aus diesem Grund wurden mehrererModule in einer Reihe mit 30 mmSpurbreite parallel angeordnet. Dieseplatzsparende Lösung führte zu ei-ner exzentrischen Lastaufnahmedurch das Wägemodul, was aber dieGenauigkeit nicht beeinträchtigte.Das integrierte Kalibriergewicht er-möglicht jederzeit die Prüfung aufeinwandfreie Funktion.

Durch die parallele Nutzung meh-rerer Wägemodule schufen die Inge-nieure ein skalierbares Wägesystem.An der Maschine kann man nun ganzeinfach Wägepunkte hinzufügen oderentfernen. Bei Störungen ersetzt derServicetechniker vor Ort in wenigenSchritten das betroffene Modul. Diehohe Wägekapazität und die Möglich-keit zur exzentrischen Lastaufnahme

lassen Anbauvorrichtungen zu, ohnedas Vialvolumen zu reduzieren.

Schnelle und genaueHerstellung von Zytostaktia –ganz automatischLoccioni humancare Research lan-ciert das erste Automatisierungs-und Informationssystem zur Dispen-sierung chemotherapeutischer Subs-tanzen in der Krebstherapie. DiesesSystem koordiniert Materialfluss, Da-ten und Abläufe und stellt sich damitganz in den Dienst der Menschen, diedamit zu tun haben: Patienten, Apo-theker, Spezialisten oder Bediener.Jedes hergestellte Arzneimittel wirdidentifiziert und geprüft.

Auch die Herstellung patienten-spezifischer Infusionen für die Che-motherapie ist Bestandteil der Her-stellung von Krebsmedikamenten inKrankenhäusern. Die Dosierung er-folgt in verschiedene Behälter, wobeiindividuelle Eigenschaften wie diePhysis des Patienten berücksichtigtwerden können. Kritisch ist die hoheToxizität der Arzneistoffe; ein Dosier-fehler könnte tödlich sein. Und derUmgang mit diesen Substanzen isthöchst riskant.

Die Lösung für diese Herausforde-rung hat Loccioni humancare ein si-cheres Robotersystem, APOTECA-chemo entwickelt. Mit seinem me-chanischen Arm und speziellen Ak-toren verwiegt es Wirkstoffe und Lö-sungen, rekonstituiert es Arzneimit-tel in Pulverform, dispensiert dieKomponenten, bereitet Spritzen, In-fusionsbeutel und -geräte vor undkann die eingesetzten Substanzen si-cher entsorgen (Abb. 3).

Ein barcodebasiertes Etikettie-rungssystem bietet lückenlose Rück-verfolgbarkeit und schützt den Pa-tienten durch die automatische Er-kennung der eingesetzten Produkte.Da die dispensierte Substanz und dieReste, die in den Behältern verblei-ben mit Wägemodulen gemessenwerden, können Dosierfehler aus-geschlossen werden. Dadurch wirdauch in Krankenhäusern eine 100Prozent Kontrolle realisiert.

Die Fähigkeit des hochpräzisenWägemoduls, im Bruchteil einer Se-kunde sehr genaue Messungendurchzuführen und die Filterungs-algorithmen gewährleisten zuverläs-sige Gewichtswerte auch bei Vibra-tionen im Umfeld. Durch die schnelledigitale Datenberechnung und di-rekte Datenübertragung via RS232oder RS422 werden die Zuberei-tungszeiten optimiert und Mess-ergebnisse an die SPS übertragen.

Fazit

Nicht zuletzt diese Beispiele aus derPraxis zeigen auf, welche Anforde-rungen an Präzision in den moder-nen Herstellungsprozessen gefordertwerden. Sicherheit für alle Vorgängeund Beteiligte muss gewährleistetsein und dennoch steht über allemdie Wirtschaftlichkeit. Dies erfordertvon Ingenieuren eine enorme Fach-kenntnis aller Spezifika und tech-nischen Möglichkeiten. Wenn schonin der Planungsphase Experten ausallen Bereichen an einem Tisch ar-beiten, kann aus dem vielseitigen An-gebot an Möglichkeiten mit großerWahrscheinlichkeit die beste Lösunggefunden werden.



Abb. 3: Füllstand von Vials einzeln und schnell prüfen:Das Zusammenspiel des schnellen und automatisie-rungsgerechten Wägemoduls und des Roboter machenes möglich.

Funktionsgruppen: Produktions-management, Wartung, Qualitäts-sicherung und Lagerverwaltung(siehe Abbildung 2).

Innerhalb dieser funktionalenGruppen beschreibt der StandardS95 Hauptfunktionen für das Produk-tionsmanagement, das die folgendenAufgaben beinhaltet.1. Definition des Produktionsablaufs

(Bedarf des Materials, Rezeptur,SOPs usw.)

2. Ressourcenmanagement für dieProduktion (Material- und Per-sonalplanung, Ausrüstungs- undMaterialbedarf usw.)

3. Produktionsterminplanung (Ge-neration, Verteilung und Auf-rechterhaltung von Detailplänen)

4. Freigabe der Fertigungsaufträge(Generation und Verteilung derKontrollinformationen)

5. Produktionsausführungsmanage-ment (Start, Koordination undÜberwachung der Ausführung)

6. Sammlung der Produktionsdaten(Sammlung der Prozessdaten,Trends usw.)

7. Analyse der Produktionsleistung(Analyse und Aufzeigen der Pro-zessdaten, Trends usw.)

8. Produktionsnachverfolgung (Nach-verfolgung aller Ressourcen wieOperators, Equipment, Material)

In ähnlicher Weise werden im Stan-dard S95 auch die anderen drei Grup-pen beschrieben.

MES-Schnittstellen und-Integration

Der Schwerpunkt beim S95 Standardist die Integration, die sich auch in derBezeichnung des Standards wieder-findet: „Enterprise Control System Inte-gration“. Der Standard bietet eine guteAnleitung für die Integration vonhigh-level Funktionen für Produkti-onsablauf und -kontrolle, Wartung,Qualität und Bestände mit Systemen(aus niedrigeren Stufen) wie beispiels-weise für die Kontrolle der Produkti-onsausrüstung (DCS-, SCADA- undPLC-Systeme). Die Integration basiertauf einer detaillierten Beschreibungdes Datenmodells, Datenflusses undProtokollen für den Datenaustausch

zwischen unter-schiedlichen Syste-men (Messages). DieOrganisation WorldBatch Forum (WBF)hat alle Nachrichten,die von S95 definiertwurden, in ein XML-Format übersetzt,das kostenlos vonder Homepage des

WBFs heruntergeladen werden kann(www.wbf.org).

Implementierung von MES

Basierend auf unserer Erfahrung auseiner Vielzahl von MES-Projekten,empfehlen wir die Implementierungvon MES in fünf Schritten, wie inAbbildung 3 aufgezeigt wird [2].

Schritt 1: Unternehmens-analyse und strategischePlanungDer erste Schritt in allen MES-Projek-ten ist herauszufinden, ob man einMES benötigt oder nicht. WennMES eingeführt wird, ohne dass diesbetriebswirtschaftlich gerechtfertigtist, ist ein Scheitern vorprogram-miert. Wir raten dazu, die Unterneh-mensanalyse in fünf Schritten durch-zuführen:. Etablierung einer gemeinsamenVision

. Definition des Gesamtumfanges

. Wahl eines Implementierungs-ansatzes

. Abschätzung der Kosten und Vor-teile

. Identifikation und Abschätzungder Risiken

Diese fünf Schritte können wieder-holend durchgeführt werden.

Schritt 2: Analyse des Arbeits-ablaufes und Anforderungs-spezifikationDie Analyse und Spezifikation derAnforderungen an die MES-Lösungsind sehr wichtig und dienen als Ba-sis für deren Implementierung undValidierung. Wir empfehlen die Ent-wicklung der Spezifikationen in dreiSchritten durchzuführen:

IT

TechnoPharm 4, Nr. 1, 49–53 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)50 Poulsen . Verbesserung des Unternehmenserfolgs durch MES

Abbildung 1: MES-Definition nach APICS

Abbildung 2: MES-Domains (Manufacturing Operations Management) nach ISA

. Analyse des Arbeitsablaufs

. Spezifikation der Anforderungen

. Klassifizierung der AnforderungenJeder dieser drei Schritte erfordertdie Beteiligung derer, die das Unter-nehmen und dessen Herstellungs-prozesse, die technischen Möglich-keiten des MES sowie die regulatori-schen Anforderungen an die Validie-rung kennen.

Schritt 3: Produkt- undPartnerauswahlDie Auswahl eines MES-Produktessowie eines MES-Systemintegratorsist ein sehr wichtiger Schritt. DasMES-Produkt muss alle Anforde-rungen erfüllen und der Partnerfür die Implementierung sollte allenotwendigen Kenntnisse und Er-fahrungen haben, um die Aufgabeeffizient durchzuführen. Diesewichtige Entscheidung sollte eben-falls in fünf Schritten durchgeführtwerden:. Durchführung einer Marktanalyseauf Basis der Anfrageinformatio-nen

. Einholung von Angeboten

. Entwicklung eines Demonstrati-onssystems

. Referenzbesuche in Unternehmen,in denen bereits entsprechendeSysteme eingesetzt werden

. Finale Auswahl des Produktes so-wie des Partners

Die Planung der Implementierungdes MES wird normalerweise in en-ger Zusammenarbeit mit dem aus-gewählten Partner durchgeführt.

Schritt 4: Systemimplemen-tierung und ValidierungDie Einführung eines MES kann einEinzelprojekt sein, ist aber in größe-ren Organisationen normalerweiseTeil eines Großprojektes, bei demein Kernsystem entwickelt, validiertund anschließend in der gesamtenOrganisation ausgerollt wird. Diewichtigsten Aktivitäten im Rahmender Implementierung beinhalten fol-gendes:. Projekt-/Change-Management. Funktionale Spezifikationen undPrototyping

. Entwicklung/Anpassung an dieUnternehmensanforderungen

. Konfiguration und Parametrisie-rung jedes einzelnen MES-Systems

. Installation, Test und Validierungjedes einzelnen MES-Systems

. SOP Entwicklung und Anwender-schulung für jedes einzelne MES-System

MES-Systeme, die sich mit GxP rele-vanten Datenaufzeichnungen befas-sen, müssen nach aktuellen GxP An-forderungen, wie z.B. „21CFR11 Elect-ronic Records and Electronic Signatu-res“ der US-amerikanischen FDA im-plementiert und validiert werden. DerISPE GAMP Good Practice Guide„Manufacturing Execution Systems –A Strategic and Program Manage-ment Approach“ [3] bietet beispiels-weise gute Ratschläge, wie dies effi-zient und in Übereinstimmung mitden aktuellen Regularien durch-geführt werden kann.

Schritt 5: Inbetriebnahme desSystems und UnterstützungEine Voraussetzung für den langfris-tigen Erfolg eines MES ist der kor-rekte Aufbau einer Betriebs-/Supportorganisation und von Abläu-fen, die Änderungen von Hardware,Software, Unternehmensprozessen

TechnoPharm 4, Nr. 1, 49–53 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 51Poulsen . Verbesserung des Unternehmenserfolgs durch MES

Abbildung 3: MES-Implementierungsmodell von NNE Pharmaplan

Tabelle 1

Laufzeit eines typischen MES-Projektes in Monaten

Zeitverteilung(Monate)

Unterneh-mens-

analyse

Spezifizie-rung derAnforde-rungen

Produkt &Partner-Auswahl

Implemen-tierung

Validie-rung

Total

Paper On Glass 1 1 1 4 1 8

Light S95 Integration 2 2 2 8 2 16

Full S95 Integration 3 3 3 12 3 24

Funktionsgruppen: Produktions-management, Wartung, Qualitäts-sicherung und Lagerverwaltung(siehe Abbildung 2).

Innerhalb dieser funktionalenGruppen beschreibt der StandardS95 Hauptfunktionen für das Produk-tionsmanagement, das die folgendenAufgaben beinhaltet.1. Definition des Produktionsablaufs

(Bedarf des Materials, Rezeptur,SOPs usw.)

2. Ressourcenmanagement für dieProduktion (Material- und Per-sonalplanung, Ausrüstungs- undMaterialbedarf usw.)

3. Produktionsterminplanung (Ge-neration, Verteilung und Auf-rechterhaltung von Detailplänen)

4. Freigabe der Fertigungsaufträge(Generation und Verteilung derKontrollinformationen)

5. Produktionsausführungsmanage-ment (Start, Koordination undÜberwachung der Ausführung)

6. Sammlung der Produktionsdaten(Sammlung der Prozessdaten,Trends usw.)

7. Analyse der Produktionsleistung(Analyse und Aufzeigen der Pro-zessdaten, Trends usw.)

8. Produktionsnachverfolgung (Nach-verfolgung aller Ressourcen wieOperators, Equipment, Material)

In ähnlicher Weise werden im Stan-dard S95 auch die anderen drei Grup-pen beschrieben.

MES-Schnittstellen und-Integration

Der Schwerpunkt beim S95 Standardist die Integration, die sich auch in derBezeichnung des Standards wieder-findet: „Enterprise Control System Inte-gration“. Der Standard bietet eine guteAnleitung für die Integration vonhigh-level Funktionen für Produkti-onsablauf und -kontrolle, Wartung,Qualität und Bestände mit Systemen(aus niedrigeren Stufen) wie beispiels-weise für die Kontrolle der Produkti-onsausrüstung (DCS-, SCADA- undPLC-Systeme). Die Integration basiertauf einer detaillierten Beschreibungdes Datenmodells, Datenflusses undProtokollen für den Datenaustausch

zwischen unter-schiedlichen Syste-men (Messages). DieOrganisation WorldBatch Forum (WBF)hat alle Nachrichten,die von S95 definiertwurden, in ein XML-Format übersetzt,das kostenlos vonder Homepage des

WBFs heruntergeladen werden kann(www.wbf.org).

Implementierung von MES

Basierend auf unserer Erfahrung auseiner Vielzahl von MES-Projekten,empfehlen wir die Implementierungvon MES in fünf Schritten, wie inAbbildung 3 aufgezeigt wird [2].

Schritt 1: Unternehmens-analyse und strategischePlanungDer erste Schritt in allen MES-Projek-ten ist herauszufinden, ob man einMES benötigt oder nicht. WennMES eingeführt wird, ohne dass diesbetriebswirtschaftlich gerechtfertigtist, ist ein Scheitern vorprogram-miert. Wir raten dazu, die Unterneh-mensanalyse in fünf Schritten durch-zuführen:. Etablierung einer gemeinsamenVision

. Definition des Gesamtumfanges

. Wahl eines Implementierungs-ansatzes

. Abschätzung der Kosten und Vor-teile

. Identifikation und Abschätzungder Risiken

Diese fünf Schritte können wieder-holend durchgeführt werden.

Schritt 2: Analyse des Arbeits-ablaufes und Anforderungs-spezifikationDie Analyse und Spezifikation derAnforderungen an die MES-Lösungsind sehr wichtig und dienen als Ba-sis für deren Implementierung undValidierung. Wir empfehlen die Ent-wicklung der Spezifikationen in dreiSchritten durchzuführen:

IT


Abbildung 1: MES-Definition nach APICS

Abbildung 2: MES-Domains (Manufacturing Operations Management) nach ISA

und regulatorischen Anforderungenbewältigen können. Die wichtigstenAspekte hinsichtlich Betrieb undSupport des MES sind:. Änderungskontrolle. Konfigurationsmanagement. Zugriffskontrolle & Sicherheit. Backup der Daten & Wiederher-stellung von Software und Daten

. Aufbewahrung, Archivierung undAbfrage

. Überwachung der Performance &regelmäßige Reviews

. Risikoabschätzung und Planungvon Zufälligkeiten

Weitere Details sind im ISPE GAMPGood Practice Guide „A Risk-BasedApproach to Operation of GxP Com-puterized Systems“ aufgeführt [4].

MES-Implementierungs-zeiten und -kosten

Die Dauer eines MES-Projektes kannzwischen einigen Monaten bis hin zueinigen Jahren variieren, je nach Um-fang und Komplexität des Projektes,wie Tabelle 1 zeigt.

Die Verteilung der Kosten fürMES-Projekte hängen maßgeblichvom Umfang und von der Komplexi-tät des durchzuführenden MES-Pro-jektes ab, wie Tabelle 2 zeigt.

MES-Plattformen

Zurzeit ist eine große Anzahl an Soft-ware-Plattformen für die Implemen-tierung von MES-Systemen verfügbar.Die folgenden Plattformen sind in derPharmaindustrie recht weit verbreitet:. POMS von Honeywell POMS Corp.,USA

. PMX von Rockwell/ProPack,Deutschland

. PAS-X von Werum, Deutschland

. XFP von Siemens/Elan, Frankreich

. Syncade von Emerson/DMI, USA

. Factory Talk Pharma Suite/Rock-well, USA

Eine umfangreichere Auflistung vonMES-Plattformen ist über CGI ver-fügbar (www.mescc.com).

MES-Herausforderungen

Die Durchführung von MES-Projek-ten ist normalerweise eine herausfor-dernde Aufgabe und erfordert einstarkes Projektmanagement. Im Fol-genden haben wir einige unserer Er-fahrungen aufgelistet:. Ein MES ist ein komplexes Systemmit vielen Funktionen undSchnittstellen – dies erfordert einstarkes Management, um Budgetund Zeit einhalten zu können.

. Ein MES lässt sich nicht auf einigewenige Bereiche beschränken,sondern beeinflusst alle organisa-torischen Ebenen und involviertdadurch viele Mitarbeiter in ver-schiedenen Bereichen. Daher ist eswichtig, bereits in frühen Phasenviele Anwender zu involvieren, umsicherzustellen, dass die Änderun-gen auch umzusetzen sind (orga-nisatorisches Change Managementspielt eine wichtige Rolle).

. Da das MES mit einer gewissen An-zahl von Unternehmens- und Her-stellungsprozessen interagiert, kannes zu Schwierigkeiten beim Roll-Outeiner MES-Lösung kommen, wenndiese Prozesse nicht harmonisiertund standardisiert wurden.

. Ein MES benötigt Zugriff auf vieleDaten und es ist daher wichtig zudefinieren, wer die Daten besitzt,erstellt und pflegt.

. MES-Software Plattformen sind oftauf die Herstellung von Endpro-dukten ausgerichtet (meistens fürMontage und Verpackung) undnicht alle Plattformen eignen sichauch für die Wirkstoffherstellung.Bei der Auswahl sollte daher da-rauf geachtet werden, dass die Lö-sung auch den Anforderungen derProduktion gerecht wird.

. Ein MES ist ein IT-System, welcheseine gute Infrastruktur benötigt.Eine gute Zusammenarbeit mitdem internen IT-Support und ei-nem guten externen IT-Partnersollte sichergestellt sein, um einesichere und reibungslose Umset-zung zu gewährleisten.

Die Implementierung eines MES istnicht trivial, aber wenn sie richtigumgesetzt wird, sind große Vorteilezu erwarten.

MES-Vorteile

Ist ein MES erfolgreich eingeführtund mit den Geschäftsprozessenund Organisationseinheiten abge-stimmt, können sich wertvolle Vor-teile für ein Unternehmen ergeben.MES schafft eine gute Basis für dieProduktionsdokumentation und Pro-zessoptimierung. Menschliche Fehlerwerden durch die automatisierte Da-tenerfassung mittels Barcode Scan-ner und automatisierten Datentrans-fer mittels elektronischer Schnittstel-len minimiert. Die durch das MESgenerierten und optimierten Detail-

IT


Tabelle 2

Kostenverteilung eines typischen MES-Projektes (%)

Kostenverteilung(%)

Hardware Software ExterneRessourcen

InterneRessourcen

Kontin-genz

Total

Paper On Glass 8 24 40 18 10 100



zeitpläne ermöglichen schnellereDurchlaufzeiten, eine bessere Nut-zung von Ressourcen und geringereMaterialvorräte. Auch die Sicherheitwird durch den Zugriff auf kritischeInformationen und durch die verbes-serte Möglichkeit, Abweichungenund Fehler in der angemessenen Zeitzu erfassen, erhöht. Auch kann einehöhere Übereinstimmungmit regula-torischen Anforderungen durch elek-tronische Arbeitsabläufe und dyna-mische Überprüfung von festgeleg-ten Toleranzen festgestellt werden.

Der tatsächliche Wert dieser Vor-teile ist von Projekt zu Projekt ver-schieden. Einige allgemeine, auf Er-fahrungswerten basierende Verbes-serungen durch MES-Projekte, wur-den von der MESA gesammelt (www.mesa.org).

Trends und Anforde-rungen im MES-Bereich

Die Anforderungen an ein MES fürdie pharmazeutische Industrie stei-gen und ein MES unterliegt einerkontinuierlichen Weiterentwicklung.Hier zeichnen sich Trends wie Da-tentransparenz, papierlose Herstel-lung, Operational Excellence, Früh-warnsysteme, Serialisierungsanfor-derungen und die Anpassung anneue Technologien ab. So wünschensich Unternehmen eine bessere Inte-gration und einen organisations-übergreifenden Datenzugriff sowiedie Verschlankung der papierbasier-ten Prozesse. Auch an den MES-Be-reich wird eine Unterstützung der

Optimierung von Unternehmens-und Herstellungsprozessen gefor-dert. Benutzerfreundlichere Systemesollen noch bessere Übersichten fürFrühwarnsysteme liefern sowie beider Rückverfolgbarkeit von Produk-ten und Ausrüstung unterstützen.Wie auch bei anderen IT-Systemenist es wichtig, dass sich MES ständigan neue Entwicklungen anpassen, sodass sie z.B. kompatibel mitSmartphones sind.

Zusammengefasst lässt sich sa-gen, dass die Hauptanforderung derZukunft die Flexibilität ist. Pharma-zeutische Unternehmen sollten inder Lage sein, neue Produkte schnel-ler als bisher auf den Markt zu brin-gen und sich schneller an neue Tech-nologien und regulatorische Anfor-derungen anzupassen. Ein MES kanndies unterstützen, indem es z.B. kon-figurierbare und datengetriebeneProzeduren nutzt und den Einsatzvon neuen Prozesstechnologien wieSingle-Use Fermenter oder vonneuen Computertechnologien wieTablet-PCs unterstützt.

Zusammenfassung

Die Einführung von ManufacturingExecution System (MES) gewinnt im-mer mehr an Bedeutung in der phar-mazeutischen Industrie. In letzterZeit wurde MES gemeinsammit Ope-rational Excellence Programmen ein-geführt, um die notwenigen Datenfür Analysen und Optimierungen be-reitstellen zu können. Ist ein MESerfolgreich eingeführt und mit den

Geschäftsprozessen und Organisa-tionseinheiten abgestimmt, könnensich wertvolle Vorteile für ein Unter-nehmen ergeben. Reduzierter Papier-aufwand, Unterstützung bei der Um-setzung von neuen regulatorischenAnforderungen, schnellere Durch-laufzeiten sowie Fehlerminimierungsind nur einige der Vorteile, diedurch die Einführung von MES er-zielt werden können. Die Durchfüh-rung von MES-Projekten ist eine he-rausfordernde Aufgabe und erfordertein starkes Projektmanagement.Durch umfangreiche Erfahrung auseiner Vielzahl von MES-Projektenhat NNE Pharmaplan einen 5-stufi-gen Prozess erarbeitet, der eine rei-bungslose Implementierung unter-stützen soll. Auch MES unterliegeneiner ständigen Weiterentwicklung,um den Anforderungen der pharma-zeutischen Industrie wie z.B. nachmehr Flexibilität gerecht zu werden.

Fachliteratur[1] ISA standard S95.01 “Enterprise-Control

System Integration Part 1: Models andTerminology”

[2] ISA Paper from 2010: “Practical experi-ence by deployment of MES in thepharma & biotech industry” by LeifPoulsen, NNE Pharmaplan (got the Ex-cellence in Documentation Award by ISAin 2011).

[3] ISPE GAMP Good Practice Guide “Ma-nufacturing Execution Systems – A Stra-tegic and Program Management Ap-proach”

[4] ISPE GAMP Good Practice Guide “A Risk-Based Approach to Operation of GxPComputerized Systems

IT-ValidierungOhne Umwege zum Ziel.

pragmatisch · verständlich · transparent

und regulatorischen Anforderungenbewältigen können. Die wichtigstenAspekte hinsichtlich Betrieb undSupport des MES sind:. Änderungskontrolle. Konfigurationsmanagement. Zugriffskontrolle & Sicherheit. Backup der Daten & Wiederher-stellung von Software und Daten

. Aufbewahrung, Archivierung undAbfrage

. Überwachung der Performance &regelmäßige Reviews

. Risikoabschätzung und Planungvon Zufälligkeiten

Weitere Details sind im ISPE GAMPGood Practice Guide „A Risk-BasedApproach to Operation of GxP Com-puterized Systems“ aufgeführt [4].

MES-Implementierungs-zeiten und -kosten

Die Dauer eines MES-Projektes kannzwischen einigen Monaten bis hin zueinigen Jahren variieren, je nach Um-fang und Komplexität des Projektes,wie Tabelle 1 zeigt.

Die Verteilung der Kosten fürMES-Projekte hängen maßgeblichvom Umfang und von der Komplexi-tät des durchzuführenden MES-Pro-jektes ab, wie Tabelle 2 zeigt.

MES-Plattformen

Zurzeit ist eine große Anzahl an Soft-ware-Plattformen für die Implemen-tierung von MES-Systemen verfügbar.Die folgenden Plattformen sind in derPharmaindustrie recht weit verbreitet:. POMS von Honeywell POMS Corp.,USA

. PMX von Rockwell/ProPack,Deutschland

. PAS-X von Werum, Deutschland

. XFP von Siemens/Elan, Frankreich

. Syncade von Emerson/DMI, USA

. Factory Talk Pharma Suite/Rock-well, USA

Eine umfangreichere Auflistung vonMES-Plattformen ist über CGI ver-fügbar (www.mescc.com).

MES-Herausforderungen

Die Durchführung von MES-Projek-ten ist normalerweise eine herausfor-dernde Aufgabe und erfordert einstarkes Projektmanagement. Im Fol-genden haben wir einige unserer Er-fahrungen aufgelistet:. Ein MES ist ein komplexes Systemmit vielen Funktionen undSchnittstellen – dies erfordert einstarkes Management, um Budgetund Zeit einhalten zu können.

. Ein MES lässt sich nicht auf einigewenige Bereiche beschränken,sondern beeinflusst alle organisa-torischen Ebenen und involviertdadurch viele Mitarbeiter in ver-schiedenen Bereichen. Daher ist eswichtig, bereits in frühen Phasenviele Anwender zu involvieren, umsicherzustellen, dass die Änderun-gen auch umzusetzen sind (orga-nisatorisches Change Managementspielt eine wichtige Rolle).

. Da das MES mit einer gewissen An-zahl von Unternehmens- und Her-stellungsprozessen interagiert, kannes zu Schwierigkeiten beim Roll-Outeiner MES-Lösung kommen, wenndiese Prozesse nicht harmonisiertund standardisiert wurden.

. Ein MES benötigt Zugriff auf vieleDaten und es ist daher wichtig zudefinieren, wer die Daten besitzt,erstellt und pflegt.

. MES-Software Plattformen sind oftauf die Herstellung von Endpro-dukten ausgerichtet (meistens fürMontage und Verpackung) undnicht alle Plattformen eignen sichauch für die Wirkstoffherstellung.Bei der Auswahl sollte daher da-rauf geachtet werden, dass die Lö-sung auch den Anforderungen derProduktion gerecht wird.

. Ein MES ist ein IT-System, welcheseine gute Infrastruktur benötigt.Eine gute Zusammenarbeit mitdem internen IT-Support und ei-nem guten externen IT-Partnersollte sichergestellt sein, um einesichere und reibungslose Umset-zung zu gewährleisten.

Die Implementierung eines MES istnicht trivial, aber wenn sie richtigumgesetzt wird, sind große Vorteilezu erwarten.

MES-Vorteile

Ist ein MES erfolgreich eingeführtund mit den Geschäftsprozessenund Organisationseinheiten abge-stimmt, können sich wertvolle Vor-teile für ein Unternehmen ergeben.MES schafft eine gute Basis für dieProduktionsdokumentation und Pro-zessoptimierung. Menschliche Fehlerwerden durch die automatisierte Da-tenerfassung mittels Barcode Scan-ner und automatisierten Datentrans-fer mittels elektronischer Schnittstel-len minimiert. Die durch das MESgenerierten und optimierten Detail-

IT


Tabelle 2

Kostenverteilung eines typischen MES-Projektes (%)

Kostenverteilung(%)

Hardware Software ExterneRessourcen

InterneRessourcen

Kontin-genz

Total

Paper On Glass 8 24 40 18 10 100



Transportfahrzeuge in derArzneimittelauslieferungQTransphaRmaK – das Überwachungskonzept zur Sicherstellung der Transportqualität

Rainer Kutsch . phaRmaK-Beratung UG, Ebsdorfergrund

Korrespondenz: Rainer Kutsch, phaRmaK-Beratung UG, Londorfer Weg 15, 35085 Ebsdorfergrund;e-mail: [email protected]

Vorwort

In der TechnoPharm wurde bereitsein Beitrag veröffentlicht, der einpraxisbezogenes Qualifizierungs-und ein Dokumentationskonzeptam Beispiel eines temperierten LKWsdarstellte. In dem hier vorliegendenBeitrag soll weitergehend ausgeführtwerden, wie qualifizierte LKWs dau-erhaft den Qualifizierungsstatus hal-ten können. Die Erfahrung im phar-mazeutischen Umfeld zeigt, dassviele Qualifizierungskonzepte leidernur teilweise umgesetzt werden unddaher nicht dauerhaft aussagekräftigsind. Unternehmen investieren daherviel Geld in unvollständige Qualifizie-rungen, welche dann nicht nachhal-tig genutzt werden können. Bei-spielsweise ist hier zu nennen, dassaufgrund der stetig steigenden An-forderungen des Marktes „vorqualifi-zierte Einheiten“ angeboten werden.Dieses ist auf den ersten Blick eineeinfache und schnelle Lösung, jedochstellen sich aus Sicht des pharmazeu-tischen Herstellers folgende Fragen:. Wie lange ist eine „Vorqualifizie-rung“ gültig?

. Wie wird der Qualifizierungsstatussichergestellt, wenn bauliche kun-denspezifische Änderungen an der„vorqualifizierten Einheit“ durch-geführt werden?

. Wie verändert sich der Qualifizie-rungsstatus, wenn z.B. aufgrundeines Defektes ein neues Kühl-aggregat installiert werden muss?

. Sind die einmal erhobenen Mess-werte der Qualifizierung weiterhingültig, wenn z.B. nach einemFahrzeugschaden die Hecktüren-Flügel des LKWs ausgetauschtwerden müssen?

. Hat eine durch Alterung geänderteIsolierung einen zeitlichen Einflussauf den „vorqualifizierten“ undfreigegebenen Status?

Die Liste an möglichen Fragenscheint aus Sicht des pharmazeuti-schen Herstellers kein Ende zu fin-den. Daher stehen viele Transport-unternehmen für die pharmazeuti-sche Industrie oft ratlos diesen Fra-gen gegenüber, da sie teilweise in der„Welt der Speditionen“ nicht nach-vollziehbar sind. Andererseits kannman die Fragen des pharmazeuti-schen Herstellers auch verstehen. Esgeht doch letztendlich um denSchutz des Patienten, der das zutransportierende pharmazeutischeProdukt verabreicht bekommt. Dies-bezüglich möchte niemand persön-

lich auf die bestmögliche Qualität ei-nes Arzneimittels verzichten wollen.Ein passender Vergleich lässt sich aufdas Beispiel „Auto“ beziehen.

Wer würde das neue Auto kaufenwollen, wenn man wüsste, dass dieBremsanlage im Prototyp „vorkon-trolliert“, in der Fabrik montiert aberim Einsatz nicht getestet wurde(Tab. 1)? Betrachtet man die Vielfaltder Fragestellungen im Überblick,kann man die Aussagen sehr schnellauf eine Kernaussage zurückführen:„Wie geht man mit Änderungen um,die sich auf die Qualität des pharma-zeutischen Produktes auswirkenkönnen?“

Thematischer Rückblick

Im Beitrag der TechnoPharm wur-den die von Behörden vorgeschrie-benen Qualifizierungsmaßnahmender Installations-, Funktions- undLeistungsqualifizierung detailliertbeschrieben. Vorgaben hierzu kom-

Logistik

TechnoPharm 4, Nr. 1, 54–56 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)54 Kutsch . Transportfahrzeuge in der Arzneimittelauslieferung

Tabelle 1

Vorteile/Nachteile einer „vorqualifizierten Einheit“

Vorteil Nachteil

schnell verfügbar Statuserhaltung der Qualifizierung

anfänglich kostengünstig dauerhaft kostenintensiver

Messdaten verfügbar Frage nach der dauerhaften Mess-datenvalidität

men u.a. aus dem Annex 15 des EG-GMP-Leitfadens mit dem Titel:„Qualification and Validation“. DieDurchführung dieser Maßnahmenfindet in einer zeitlich definiertenDurchlaufzeit statt. Als Fazit ist da-bei festzustellen, dass zum Zeit-punkt des Abschlusses der Funk-tionsqualifizierung der qualifizierteStatus des Transport LKWs vorliegt.Die nachfolgende Leistungsqualifi-zierung baut diesen qualifiziertenStatus durch die Durchführung vonRoutinefahrten im Winter und Som-mer weiter aus und manifestiert dieLeistungsfähigkeit des Transport-fahrzeuges auch während der Trans-porte bei kalten und warmen Au-ßentemperaturen.

Bewertung baulicherÄnderungen anTransportfahrzeugen

Im Rahmen der Änderungen kommtdas Thema der Risikoanalyse insSpiel. Die Vorgaben für den pharma-zeutischen Hersteller zu diesemThema kommen ebenfalls aus demEG-GMP-Leitfaden, jedoch an dieserStelle aus dem Annex 20 mit demTitel: „Qualitätsrisikomanagement“,der erst in 2008 von der EU-Kom-mission veröffentlicht wurde. DerAnnex 20 gibt vor, dass das Risikobei Änderungen beurteilt werdenmuss. Die Verantwortlichkeit hierfürliegt beim pharmazeutischen Unter-nehmer. Wird ein Transportdienst-leister als Sub-Unternehmer einge-setzt, fordert der pharmazeutischeUnternehmer von diesem ebenfallsdie Einhaltung dieser Vorgabe. Invielen Fällen ist diese Thematik einBestandteil einer Qualitätsmanage-mentvereinbarung (Quality Agree-ment) zwischen den beiden Partei-en. Hier zeigt die Erfahrung, dassQualitätsmanagementvereinbarun-gen schnell geschlossen werden umins Geschäft zu kommen. Der Inhaltist dabei nicht immer klar. Daher istvon einer schnellen Unterschrift ab-zuraten. Mittel der Wahl für Trans-portdienstleister um der Forderungdes Qualitätsrisikomanagements

nachzukommen, ist die Implemen-tierung eines Änderungsmanage-mentsystems.

Das Änderungs-managementsystem

Kerndokument innerhalb eines Än-derungsmanagementsystems ist derÄnderungsantrag, welcher als Doku-

ment die Änderung beschreibt, dasRisiko bewertet, Maßnahmen defi-niert und die Umsetzung der Maß-nahmen dokumentiert überwacht.Je nach Ausmaß der Änderung kön-nen Maßnahmen definiert werden.Beispiele hierzu sind in der Tabelle 2dargestellt.

Den Inhalt der Tabelle 2 kannman, zugegeben in sehr niedriger De-tailtiefe, schon als „Qualitätsrisiko-management“ bezeichnen. Die Maß-nahmen der Tabelle 2 sind dabei indie aktive Umsetzung zu überneh-men. Jedoch ist es möglich, den Zeit-punkt der Umsetzung bei als “nied-rig“ eingestuften Änderungen dempraktischen Vorgehen im Transport-ablauf anzupassen. Es steht aber

auch gleichzeitig außer Frage, dassdie Maßnahme einer Kalibrierungzeitnah erfolgen bzw. die Maßnahmeeiner Qualifizierung prospektiv um-gesetzt werden muss. Die Erfahrungzeigt, dass Änderungen der Risiko-bewertung „niedrig“ sehr häufig, Än-derungen der Risikobewertung „mit-tel“ weniger häufig und Änderungender Risikobewertung „hoch“ sehr sel-

ten vorkommen. Daher ist es ge-rechtfertigt, dass bei Änderungender Risikobewertung „hoch“ einezeitnahe prospektive Überprüfungder Änderung durchzuführen ist.Bei Änderungen der Risikobewer-tung „niedrig“ lässt die Vorgehens-weise eine weitergefasste Betrach-tungsweise zu.

Revalidierung undStatuserhaltung

Der bereits vorher erwähnte Annex15 des EG-GMP-Leitfadens mit demTitel: „Qualification and Validation“greift neben den Qualifizierungsthe-men auch die Thematik der Revali-dierung des Transportprozesses auf.

TechnoPharm 4, Nr. 1, 54–56 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 55Kutsch . Transportfahrzeuge in der Arzneimittelauslieferung

Tabelle 2

Änderungen an qualifizierten Transportfahrzeugen(Beispiele).

Änderung RisikobewertungRisikoeinschätzung

Maßnahme

Neueinsatz eines typen-gleichen, qualifiziertenLKWs

niedrig dokumentierter Ver-gleich beider Fahr-zeuge

Wechsel eines Kühl-schlauches am Kühl-aggregat

niedrig Prüfung derFunktionalität

Austausch eineskalibrierten Messfühlers

mittel Abschlusskalibrierungdes bisher eingesetz-ten Messfühlers;Neukalibrierung desMessfühlers

Austausch desKühlaggregates

hoch Durchführung einerQualifizierung

Transportfahrzeuge in derArzneimittelauslieferungQTransphaRmaK – das Überwachungskonzept zur Sicherstellung der Transportqualität

Rainer Kutsch . phaRmaK-Beratung UG, Ebsdorfergrund

Korrespondenz: Rainer Kutsch, phaRmaK-Beratung UG, Londorfer Weg 15, 35085 Ebsdorfergrund;e-mail: [email protected]

Vorwort

In der TechnoPharm wurde bereitsein Beitrag veröffentlicht, der einpraxisbezogenes Qualifizierungs-und ein Dokumentationskonzeptam Beispiel eines temperierten LKWsdarstellte. In dem hier vorliegendenBeitrag soll weitergehend ausgeführtwerden, wie qualifizierte LKWs dau-erhaft den Qualifizierungsstatus hal-ten können. Die Erfahrung im phar-mazeutischen Umfeld zeigt, dassviele Qualifizierungskonzepte leidernur teilweise umgesetzt werden unddaher nicht dauerhaft aussagekräftigsind. Unternehmen investieren daherviel Geld in unvollständige Qualifizie-rungen, welche dann nicht nachhal-tig genutzt werden können. Bei-spielsweise ist hier zu nennen, dassaufgrund der stetig steigenden An-forderungen des Marktes „vorqualifi-zierte Einheiten“ angeboten werden.Dieses ist auf den ersten Blick eineeinfache und schnelle Lösung, jedochstellen sich aus Sicht des pharmazeu-tischen Herstellers folgende Fragen:. Wie lange ist eine „Vorqualifizie-rung“ gültig?

. Wie wird der Qualifizierungsstatussichergestellt, wenn bauliche kun-denspezifische Änderungen an der„vorqualifizierten Einheit“ durch-geführt werden?

. Wie verändert sich der Qualifizie-rungsstatus, wenn z.B. aufgrundeines Defektes ein neues Kühl-aggregat installiert werden muss?

. Sind die einmal erhobenen Mess-werte der Qualifizierung weiterhingültig, wenn z.B. nach einemFahrzeugschaden die Hecktüren-Flügel des LKWs ausgetauschtwerden müssen?

. Hat eine durch Alterung geänderteIsolierung einen zeitlichen Einflussauf den „vorqualifizierten“ undfreigegebenen Status?

Die Liste an möglichen Fragenscheint aus Sicht des pharmazeuti-schen Herstellers kein Ende zu fin-den. Daher stehen viele Transport-unternehmen für die pharmazeuti-sche Industrie oft ratlos diesen Fra-gen gegenüber, da sie teilweise in der„Welt der Speditionen“ nicht nach-vollziehbar sind. Andererseits kannman die Fragen des pharmazeuti-schen Herstellers auch verstehen. Esgeht doch letztendlich um denSchutz des Patienten, der das zutransportierende pharmazeutischeProdukt verabreicht bekommt. Dies-bezüglich möchte niemand persön-

lich auf die bestmögliche Qualität ei-nes Arzneimittels verzichten wollen.Ein passender Vergleich lässt sich aufdas Beispiel „Auto“ beziehen.

Wer würde das neue Auto kaufenwollen, wenn man wüsste, dass dieBremsanlage im Prototyp „vorkon-trolliert“, in der Fabrik montiert aberim Einsatz nicht getestet wurde(Tab. 1)? Betrachtet man die Vielfaltder Fragestellungen im Überblick,kann man die Aussagen sehr schnellauf eine Kernaussage zurückführen:„Wie geht man mit Änderungen um,die sich auf die Qualität des pharma-zeutischen Produktes auswirkenkönnen?“

Thematischer Rückblick

Im Beitrag der TechnoPharm wur-den die von Behörden vorgeschrie-benen Qualifizierungsmaßnahmender Installations-, Funktions- undLeistungsqualifizierung detailliertbeschrieben. Vorgaben hierzu kom-

Logistik


Tabelle 1

Vorteile/Nachteile einer „vorqualifizierten Einheit“

Vorteil Nachteil

schnell verfügbar Statuserhaltung der Qualifizierung

anfänglich kostengünstig dauerhaft kostenintensiver

Messdaten verfügbar Frage nach der dauerhaften Mess-datenvalidität

Der Originaltext des EG-GMP-Leitfa-den, Annex 15, Qualification and Va-lidation, Unterpunkt Revalidation(45) lautet wie folgt: „Facilities, sys-tems, equipment and processes, inclu-ding cleaning, should be periodicallyevaluated to confirm that the may re-main valid. Where no significantchanges have been made to the vali-dated status, a review with evidencethat facilities, systems, equipmentand processes meet the prescribed re-quirements fulfils the need for revali-dation.” Erweitert man mit diesemWissenshintergrund die Tabelle 2,so ermöglicht es dem Transport-unternehmer die Änderungen der Ri-sikobewertung „niedrig“ besser ein-zuordnen. Tabelle 3 stellt diese Er-weiterung dar. Aus zuvor genannterTabelle lässt sich in der Gesamtheitaller Maßnahmen ein Über-wachungskonzept ableiten, welchesden qualifizierten Status dokumen-tiert und nachhaltig sicherstellt. Im

Rahmen eines z.B. jährlichen Revali-dierungsberichts können die durch-geführten Routinefahrten unter Be-rücksichtigung der Änderungen derRisikobewertung „niedrig“ bezogenauf die Transporttemperaturanforde-rungen retrospektiv bewertet wer-den. Hierzu sollte man im Vorfeldfestlegen, ob dieses auf Basis einer100 %-Kontrolle der Routinefahrtenerfolgen soll. Auch das Konzept derStichprobenkontrolle kann hier einAnsatz sein. Im Revalidierungs-bericht werden die ausgewertetenRoutinefahrten zusammengefasstund die Ergebnisse in Summe gegeneinen vorher definierten Complian-ce-Faktor (Abb. 1) verglichen. Durchdie Bewertung der Routineläufe imRevalidierungsbericht kann nach-

gewiesen werden, dass Änderungender Risikobewertung „niedrig“ keineEinfluss auf den qualifizierten Statushaben. Sollten Abweichungen fest-gestellt werden, sind diese zu bewer-ten.

Fazit

Zusammenfassend ist zu sagen, dasses notwendig ist, einen dauerhaftqualifizierten Status aufrecht zu er-halten. Dieses wird durch das hierbeschriebene QTransphaRmaK –Überwachungssystem sichergestellt.Das QTransphaRmaK – Über-wachungssystem führt unter vertret-baren Ressourceneinsatz zur nach-haltigen Sicherstellung der Anforde-rungen des EG-GMP-Leitfadens.

Logistik


Abb. 1: Beispiel-Definition eines Compliance-Faktors zur Bewertung von Routinetransporten.

Tabelle 3

Änderungen an qualifizierten Transportfahrzeugen (Beispiele).


Maßnahme Überwachungs-dokument

Neueinsatz eines typengleichen,qualifizierten LKWs

niedrig dokumentierter Vergleichbeider Fahrzeuge

Revalidierungsbericht(jährlich)

Wechsel eines Kühlschlauchesam Kühlaggregat

niedrig Prüfung der Funktionalität Wartungsnachweis(einmalig)

Austausch eines kalibriertenMessfühlers

mittel Abschlusskalibrierung desbisher eingesetzten Mess-fühlers; Neukalibrierung desMessfühlers

Kalibrierdokument(einmalig)

Austausch des Kühlaggregates hoch Durchführung einer Qualifi-zierung

Qualifizierungs-dokument (einmalig)

Produkte

TechnoPharm 4, Nr. 1, 57 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) 57Produkte

DoppeldosierschneckeDie von Hosokawa* weiterentwickelteMaschine ist ursprünglich zur Inte-gration in Mahlanlagen konzipiertworden. Das Designkonzept sah dieDreiteilung der Dosierschnecke in An-triebseinheit, Lagereinheit und Pro-zesseinheit vor.

Nach der Weiterentwicklung sindAntriebs- und Lagereinheit zu einerEinheit verschmolzen. Das macht dieDosierschnecke nicht nur stabiler fürProzesse, sondern erleichtert zudemdie Integration in Containment Sys-teme. Die Baugruppen können mitwenigen Handgriffen demontiertund gereinigt werden. Die Dosier-schnecke fördert auch schlechtflie-ßende Produkte zuverlässig zu denSchneckenwendeln wobei ein Rührerdas Produkt den Wendeln zuführt.

Die Antriebseinheit leitet das not-wendige Moment an Wendeln undRührer. Bei auftretenden Überlasten– die beispielsweise durch das Blo-ckieren des Rührers auftreten kön-nen – werden die angetriebenenWendeln und der Rührer durch eineSicherheitskupplung zuverlässig vonder Antriebseinheit getrennt.

Nach Beseitigung der Ursache,kann die Kupplung drehlagen-unabhängig wieder eingerastet wer-

den. Die Antriebseinheit wird mittelsSchwenkschrauben mit dem Dosier-schneckenkörper verbunden. Wirddas System in einen Isolator integriert,kann die Antriebseinheit fest in dieIsolatorwand montiert werden. DieSchnittstelle ist dabei so gewählt, dasssich im Isolator nur die MonoblockProzesskomponenten befinden unddie Antriebseinheit (Motor, Getriebe,Drehzahlsensor) sicher im Technik-bereich des Isolators untergebrachtist. Um die Zerlegbarkeit der Dosier-schnecke im Isolator zu gewährleistenwird der Dosierschneckenkörper voneinem dreigelenkigen Arm gestützt.Für den Einsatz in dampfsterilisier-baren Prozessen wurde zudem eineDosierschnecke konstruiert, deren La-gereinheit an die entsprechendenRandbedingungen angepasst wurde.Unter anderem weist diese Variantespezielle Punkte zur Einspeisung vonHeißdampf bzw. zur Ableitung desKondensats auf. Außerdem könnendie Dichtungen von Rührer und Wen-deln freigestellt und von Dampf um-strömt werden. Neben diesen beidenBauformen gibt es als Drittes eineAusführungsvariante mit integriertemDifferentialdosiersystem.

Das Gewicht der Dosierschneckewird dabei von einer kraftkompen-

sierten Wägeplattform erfasst unddie Regelungsfunktion von einer Sie-mens SPS übernommen.

GMP-konforme Maschine mithoher FlexibilitätMULTIVAC* hat für den BereichMCP (Medical, Cosmetics and Phar-maceuticals) eine Verpackungs-lösung, die auf einer Tiefziehver-packungsmaschine im MULTIVACClean DesignTM basiert, in sein Port-folio aufgenommen. Das Konzept derMaschine wurde für Anwendungenoptimiert, bei denen eine hohe Flexi-bilität gefordert ist.

Mit Blick auf die Flexibilität bietetdie Tiefziehverpackungsmaschine ei-nen Mehrwert, wenn es um die ver-

arbeitenden Packstoffe, Ver-packungsformate und Losgrößengeht. Durch den schnellen und repro-duzierbaren Formatwechsel werdenRüstzeiten minimiert. Die kon-sequent modulare Bauweise derneuen Tiefziehverpackungsmaschineermöglicht ein hohes Maß an Varia-bilität, insbesondere was die Maschi-nenauslegung, Erweiterbarkeit undProduktabführung betrifft. Sie er-laubt zudem eine umfassende Inte-gration von Automatisierungs-, Iden-tifikations- und Inspektionslösun-gen.

Erwähnenswert ist zudem, dassdas innovative Maschinenkonzeptim Sinne einer sicheren Line Clea-rance ausgelegt ist. Dies ermöglichteine strikte Trennung von Prozess-und Technikbereichen. TransparenteEinhausungen mit großflächigen Tü-ren schützen vor direktem Zugriffund Umgebungseinflüssen. Gleich-zeitig bieten sie eine perfekte Einseh-barkeit und Reinigbarkeit.

* HOSOKAWA ALPINE AktiengesellschaftPeter-Dörfler-Str. 13-2586199 Augsburghttp://www.hosokawa-alpine.com

* MULTIVAC Sepp Haggenmüller GmbH & Co. KGBahnhofstr. 487787 Wolfertschwendenwww.multivac.com

Dampfsterilisierbare Schnecke.Der Originaltext des EG-GMP-Leitfa-den, Annex 15, Qualification and Va-lidation, Unterpunkt Revalidation(45) lautet wie folgt: „Facilities, sys-tems, equipment and processes, inclu-ding cleaning, should be periodicallyevaluated to confirm that the may re-main valid. Where no significantchanges have been made to the vali-dated status, a review with evidencethat facilities, systems, equipmentand processes meet the prescribed re-quirements fulfils the need for revali-dation.” Erweitert man mit diesemWissenshintergrund die Tabelle 2,so ermöglicht es dem Transport-unternehmer die Änderungen der Ri-sikobewertung „niedrig“ besser ein-zuordnen. Tabelle 3 stellt diese Er-weiterung dar. Aus zuvor genannterTabelle lässt sich in der Gesamtheitaller Maßnahmen ein Über-wachungskonzept ableiten, welchesden qualifizierten Status dokumen-tiert und nachhaltig sicherstellt. Im

Rahmen eines z.B. jährlichen Revali-dierungsberichts können die durch-geführten Routinefahrten unter Be-rücksichtigung der Änderungen derRisikobewertung „niedrig“ bezogenauf die Transporttemperaturanforde-rungen retrospektiv bewertet wer-den. Hierzu sollte man im Vorfeldfestlegen, ob dieses auf Basis einer100 %-Kontrolle der Routinefahrtenerfolgen soll. Auch das Konzept derStichprobenkontrolle kann hier einAnsatz sein. Im Revalidierungs-bericht werden die ausgewertetenRoutinefahrten zusammengefasstund die Ergebnisse in Summe gegeneinen vorher definierten Complian-ce-Faktor (Abb. 1) verglichen. Durchdie Bewertung der Routineläufe imRevalidierungsbericht kann nach-

gewiesen werden, dass Änderungender Risikobewertung „niedrig“ keineEinfluss auf den qualifizierten Statushaben. Sollten Abweichungen fest-gestellt werden, sind diese zu bewer-ten.

Fazit

Zusammenfassend ist zu sagen, dasses notwendig ist, einen dauerhaftqualifizierten Status aufrecht zu er-halten. Dieses wird durch das hierbeschriebene QTransphaRmaK –Überwachungssystem sichergestellt.Das QTransphaRmaK – Über-wachungssystem führt unter vertret-baren Ressourceneinsatz zur nach-haltigen Sicherstellung der Anforde-rungen des EG-GMP-Leitfadens.

Logistik


Abb. 1: Beispiel-Definition eines Compliance-Faktors zur Bewertung von Routinetransporten.

Tabelle 3

Änderungen an qualifizierten Transportfahrzeugen (Beispiele).


Maßnahme Überwachungs-dokument

Neueinsatz eines typengleichen,qualifizierten LKWs

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Kalibrierdokument(einmalig)

Austausch des Kühlaggregates hoch Durchführung einer Qualifi-zierung

Qualifizierungs-dokument (einmalig)

Verlag / PublisherECV · Editio Cantor Verlag für Medizinund Naturwissenschaften GmbHBaendelstockweg 2088326 Aulendorf (Germany)GF/MD: Claudius Arndt,Andreas GerthEingetragen/Registered:Amtsgericht Ulm, HRB 600174Tel. +49 (0) 7525-9400Fax +49 (0) 7525-940 180www.ecv.de

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ManuscriptsManuscripts have to be sent to the editorial office. Onlypreviously unpublished papers are eligible for publicati-on. Authors affirm that they are the sole owners of thecopyright to their manuscripts including any figures,tables, etc., if applicable, and that they do not infringe anyrights of third parties. They further affirm that no doublepublication (additional publication in other journals) isintended or will occur. The acceptance of a manuscriptfor publication implies that the author assigns to thePublisher the copyright to the paper whereby the Pu-blisher acquires the exclusive right – unrestricted withregard to time, territory and contents – of publication,reproduction, distribution and public communication inany languages and countries, including the right of sto-rage and use in databases of any kind (online includinginternet and offline) and the right of reproduction forcommercial purposes by photomechanical or other me-ans.

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TechnoPharm 4, Nr. 1, 58 (2014)© ECV . Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)58 Impressum / Masthead

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APVNEWS 01 • 2014

Nachrichten und Mitteilungen

APV – Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.

MAKING SCIENCE WORK

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.Gemeinnütziger wissenschaftlicher VereinInternational Association for Pharmaceutical Technology

APV NEWS 01_2014_APVnews TP 21.01.2014 17:03 Seite 1

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APV NEWS 1-2014

APV NEWS – Aus der Geschäftsstelle

Im Rahmen der 6. Galenus Gastprofessur besuchte Frau Prof.Kwunchit Ounghbo Prof. Achim Göpferich und sein Team amLehrstuhl für Pharmazeutische Technologie der Universität Regensburg. Den offiziellen Höhepunkt fand der Aufenthalt derthailändischen Professorin im Festvortrag am 8. Mai 2013, an dem auch die Vorstandsvorsitzende der Galenus-Privatstiftungaus Wien, Frau Dr. Sonntag, teilnahm und über die wissenschaftliche Karriere der Gastprofessorin in einer kurzen Rede aufEnglisch den Zuhörern berichtete.

Vor einem interessierten Kollegium und einer überraschend großen Zahl an Pharmaziestudenten referierte Frau ProfessorOunghbo über das Thema „Polysaccharides in Local Drug Delivery and Bone Tissue Engineering“. Den speziellen Fokus richteteFrau Professor Ounghbo dabei auf Chitosan als Material zur Herstellung von Nanopartikeln und Scaffolds für das Tissue Engi-neering. Chitosan wird von Frau Professor Ounghbo verwendet, weil es biokompatibel ist und leicht chemisch modifiziert wer-den kann. Die Thailänderin arbeitet seit ihrer Doktorarbeit (1997) in Kiel bei Professor B.W. Müller mit Chitosan, kennt also die

Festvortrag von Prof. Kwunchit Ounghbozur 6. Galenus Gastprofessur

Den Termin am besten gleich vormerken: Unter dem Motto „Pharma.Manufacturing. Excellence“ findet im Messezentrum Nürnberg vom30. September bis 2. Oktober 2014 wieder die TechnoPharm statt. DieAPV unterstützt Europas führendes Innovationsforum für die Entwick-lung und Herstellung fester, halbfester und flüssiger Arzneimittelformenals ideeller Träger. Auch 2014 wird es wieder viele Vorteile für APV Mit-glieder rund um den TechnoPharm Besuch geben. So können APV Mit-glieder u.a. kostenfrei die Messe besuchen und parken sowie denexklusiven APV.VIP.SALON nutzen. Bis zu 100 Gäste besuchten 2013täglich die Lounge, die mit Sitzgelegenheiten, Getränken und Finger-food das ideale Umfeld für intensives Networking bot.

APV Präsident Prof. Dr. Jörg Breitkreutz gibt bereits einen ersten Vor-geschmack auf das reichhaltige Fachprogramm: „Wir arbeiten aneinem Vortragsprogramm, das es in dieser Breite und Größe noch niezuvor gegeben hat auf der TechnoPharm. Die Anforderungen an diePharmaproduktion verlangen nach Investitionen – vor allem in effizien-tere Prozesse und Anlagen. Und genau hier liegen die heißen Themender Branche, die wir 2014 diskutieren müssen.“ Über Details zum Fach-programm informieren wir in den nächsten Ausgaben der APV News.

Die NürnbergMesse meldet, dass bis dato mehr Aussteller angemeldetsind als bei der Vorjahresveranstaltung um diese Zeit. Wer also 2014als Aussteller dabei sein möchte, sollte jetzt mit dem Projektteam Kon-takt aufnehmen, um sich die besten Plätze zu sichern. Anmeldeunter-lagen gibt es unter www.technopharm.de/anmeldung

Auch 2014:APV Lounge auf der TechnoPharm in Nürnberg



APV NEWS 6-2013

Lokale Gruppen

Neue Treffpunkte und -zeiten der lokalen Gruppen:

Mittwoch, 05. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Basel ab 19.30 h im Restaurant Gifthüttli,Schneidergasse 11, 4051 Basel (http://www.gifthuettli.ch/).

Donnerstag, 06. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Oberbayern ab 19:30 Uhr Royal India, Westendstr. 117,80339 München, Telefon 089-50073737 mit dem Themenschwerpunkt Südasien.

Montag, 17. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Bonn/Köln/Aachen ab 19:00 Uhrim Restaurant Rietbrocks Weinhaus (Königstrasse 84, 53115 Bonn)

Mittwoch, 19. März 2014 Lokale APV-Gruppe Rhein-Main ab 19:30 Uhr, Treffpunkt wird noch bekanntgegeben

Weitere Informationen zu unseren Lokalen Gruppen finden Sie auf http://www.apv-mainz.de/apv/lokale-gruppen/

APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Liebe APV-Mitglieder, nach der erfolgreichen Gründung mehrerer lokaler Gruppen würden wir das Konzept der lokalenAPV-Gruppen gerne auch in weiteren Regionen etablieren. Bitte sprechen Sie uns an, wenn SieInteresse an einer Teilnahme an einer lokalen Gruppe in Ihrer Region haben oder als Ansprechpartner, unterstützt durch die APV-Geschäftsstelle, für eine neue lokale Gruppe zur Verfügung stehen würden. Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung!

Ansprechpartner: Dr. Martin Bornhöft, Email: [email protected], Tel: + 49 6131 9769-30

Besonderheiten dieses Materials sehr gut. Weiterhin erklärte sie, dass es gerade in ihrer Heimat Thailand bei knappen finanziellenMitteln erforderlich ist, sich auf vorhandene Rohstoffressourcen im Land zu konzentrieren, was bei Chitosan, das hauptsächlichaus Garnelen gewonnen wird, tatsächlich auch der Fall ist. Die Diskussionsrunde nahm bei Kaltgetränken und Brezen ihrenAusklang, Anschließend hatten die Doktoranden und Studenten noch Gelegenheit, sich bei Frau Dr. Sonntag ausführlich überdie Aktivitäten der Galenus-Privatstiftung zu informieren. Für das Jahr 2015 gibt es den Plan, einen Galenus Workshop am In-stitut für Pharmazeutische Technologie zu organisieren.



APV NEWS 6-2013

Lokale Gruppen

Neue Treffpunkte und -zeiten der lokalen Gruppen:

Mittwoch, 05. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Basel ab 19.30 h im Restaurant Gifthüttli,Schneidergasse 11, 4051 Basel (http://www.gifthuettli.ch/).

Donnerstag, 06. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Oberbayern ab 19:30 Uhr Royal India, Westendstr. 117,80339 München, Telefon 089-50073737 mit dem Themenschwerpunkt Südasien.

Montag, 17. Februar 2014 Lokale APV-Gruppe Bonn/Köln/Aachen ab 19:00 Uhrim Restaurant Rietbrocks Weinhaus (Königstrasse 84, 53115 Bonn)

Mittwoch, 19. März 2014 Lokale APV-Gruppe Rhein-Main ab 19:30 Uhr, Treffpunkt wird noch bekanntgegeben

Weitere Informationen zu unseren Lokalen Gruppen finden Sie auf http://www.apv-mainz.de/apv/lokale-gruppen/

APV NEWS – Aus dem Vereinsleben

Liebe APV-Mitglieder, nach der erfolgreichen Gründung mehrerer lokaler Gruppen würden wir das Konzept der lokalenAPV-Gruppen gerne auch in weiteren Regionen etablieren. Bitte sprechen Sie uns an, wenn SieInteresse an einer Teilnahme an einer lokalen Gruppe in Ihrer Region haben oder als Ansprechpartner, unterstützt durch die APV-Geschäftsstelle, für eine neue lokale Gruppe zur Verfügung stehen würden. Wir freuen uns auf Ihre Rückmeldung!

Ansprechpartner: Dr. Martin Bornhöft, Email: [email protected], Tel: + 49 6131 9769-30

Besonderheiten dieses Materials sehr gut. Weiterhin erklärte sie, dass es gerade in ihrer Heimat Thailand bei knappen finanziellenMitteln erforderlich ist, sich auf vorhandene Rohstoffressourcen im Land zu konzentrieren, was bei Chitosan, das hauptsächlichaus Garnelen gewonnen wird, tatsächlich auch der Fall ist. Die Diskussionsrunde nahm bei Kaltgetränken und Brezen ihrenAusklang, Anschließend hatten die Doktoranden und Studenten noch Gelegenheit, sich bei Frau Dr. Sonntag ausführlich überdie Aktivitäten der Galenus-Privatstiftung zu informieren. Für das Jahr 2015 gibt es den Plan, einen Galenus Workshop am In-stitut für Pharmazeutische Technologie zu organisieren.


APV NEWS 1-2014

APVnews – Infos aus der Hochschule

European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics85 (2013) 473–480

Solid lipid particles for oral delivery ofpeptide and protein drugs I –Elucidating the release mechanism oflysozyme during lipolysisP.C. Christophersen, L. Zhang, M. Yang, H.Mørck Nielsen,A. Müllertz, H. Mu

The mechanism of protein release from solid lipid particleswas investigated by a new lipolysis model in a biorelevantmedium containing both bile salts and phospholipids.Lysozyme, a model protein, was formulated into solid lipidparticles using four different types of lipids, two triglyceri-des with different chainlength of fatty acyl groups i.e. tri-myristin (TG14) and tristearin (TG18), and two lipid blendsdominated by diglycerides and monoglycerides, respecti-vely. The release of lysozyme from the solid lipid particlesand the lipid hydrolysis process were assessed in the lipoly-sis model, while the change in particle surface during thelipolysis process was evaluated using scanning electronmicroscopy. The lysozyme release profiles from TG14 andTG18 as well as diglyceride particles correlated well withthe release of free fatty acids from the lipid particles duringthe lipolysis and therefore exhibited a lipase-mediateddegradationbased release mechanism. The release of lyso-zyme from monoglyceride particles was independent onlipase degradation due to the instability of the lipid matrixin the lipolysis medium. In conclusion, the established lipo-lysis model is successfully used to elucidate the drugrelease mechanism from solid lipid particles and canpotentially be used in rational selection of lipid excipientsfor oral delivery of peptide/ protein drugs.


Identification of aggregation breakersfor bevacizumab (Avastin®) self-associa-tion through similarity searching andinteraction studiesY. Westermaier, M. Veurink, T. Riis-Johannessen, S. Guin-chard, R. Gurny, L. Scapozza

Aggregation is a common challenge in the optimization oftherapeutic antibody formulations. Since initial self-asso-ciation of two monomers is typically a reversible process,the aim of this study is to identify different excipients thatare able to shift this equilibrium to the monomeric state.The hypothesis is that a specific interaction between exci-pient and antibody may hinder two monomers from

approaching each other, based on previous work in whichdexamethasone phosphate showed the ability to partiallyreverse formed aggregates of the monoclonal IgG1 anti-body bevacizumab back into monomers. The current studyfocuses on the selection of therapeutically inactive com-pounds with similar properties. Adenosine monophospha-te, adenosine triphosphate, sucrose-6-phosphate and gua-nosine monophosphate were selected in silico throughsimilarity searching and docking. All four compounds werepredicted to bind to a protein–protein interaction hotspoton the Fc region of bevacizumab and thereby breakingdimer formation. The predictions were supported in vitro:An interaction between AMP and bevacizumab with a dis-sociation constant of 9.59 ± 0.15 mM was observed bymicroscale thermophoresis. The stability of the antibody atelevated temperature (40 °C) in a 51 mM phosphate buf-fer pH 7 was investigated in presence and absence of theexcipients. Quantification of the different aggregation spe-cies by asymmetrical flow field-flow fractionation and sizeexclusion chromatography demonstrates that all four exci-pients are able to partially overcome the initial self-associa-tion of bevacizumab monomers.


Application of in vitro biopharmaceuti-cal methods in development of imme-diate release oral dosage forms inten-ded for paediatric patientsHannah K. Batchelor, Richard Kendall, Sabine Desset-Bre-thes, Rainer Alex, Terry B. Ernest, on behalf of the Europe-an Paediatric Formulation Initiative (EUPFI)

Biopharmaceutics is routinely used in the design and deve-lopment of medicines to generate science based evidenceto predict in vivo performance; the application of thisknowledge specifically to paediatric medicines develop-ment is yet to be explored. The aim of this review is to pre-sent the current status of available biopharmaceutical toolsand tests including solubility, permeability and dissolutionthat may be appropriate for use in the development ofimmediate release oral paediatric medicines. The existingtools used in adults are discussed together with any limita-tions for their use within paediatric populations. Theresults of this review highlight several knowledge gaps incurrent methodologies in paediatric biopharmaceutics.The authors provide recommendations based on existingknowledge to adapt tests to better represent paediatricpatient populations and also provide suggestions for futu-re research that may lead to better tools to evaluate paed-iatric medicines.

What’s hot in European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics?Stefanie Funke, Ludwig-Maximilians-Universität, D-München


APV NEWS – Mitteilungen

APV NEWS 2-2012

Impressum:

Redaktion

Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Präsident)Dr. Martin Bornhöft (Leiter Geschäftsstelle)

Vorstand der APV

Dr. Rainer Alex · Dr. Hermann Allgaier ·Prof. Dr. Jörg Breitkreutz · Dr. HubertusFolttmann · Prof. Dr. Achim Göpferich · Prof. Dr. Heribert Häusler · Dr. Hermann P.Osterwald · Dr. Andreas Rummelt

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)Telefon +49 6131 9769-0Telefax +49 6131 9769-69e-mail: [email protected]://www.apv-mainz.de

Verlag

ECV · Editio Cantor Verlag für Medizinund Naturwissenschaften GmbHBaendelstockweg 2088326 Aulendorf, Germany

Telefon +49 7525 940-0Telefax +49 7525 940-180

e-mail: [email protected]://www.ecv.de

Alle Rechte bei APV e. V.All rights reservedPrinted in GermanyJede Form des Nachdrucks verboten

Druck

Holzmann Druck GmbH & Co. KGGewerbestr. 286825 Bad Wörishofen, Germany

Satz

Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeu tischeVerfahrenstechnik e. V. (APV) Kurfürstenstraße 5955118 Mainz (Germany)

between both batches, TPI analysis revealed a lower meancoating thickness (CT) for tablets coated in the drumcoater compared to fluid bed coated tablets (p < 0.05).Moreover, drum coated tablets showed a more pronoun-ced CT variation between the two sides and the centreband of the biconvex tablets, with the CT around the cen-tre band being 22.5% thinner than the top and bottomsides for the drum coated tablets and 12.5% thinner forfluid bed coated tablets. The TPI analysis suggested a den-ser coating for the drum coated tablets. Dissolution testingconfirmed that the film coating density was the drugrelease governing factor, with faster drug release fortablets coated in the fluid bed coater (98 ± 4% after 6 h)compared to drum coated tablets (72 ± 6% after 6 h).Overall, TPI investigation revealed substantial differences inthe applied film coating quality between tablets coated inthe two coaters, which in turn correlated with the subse-quent dissolution performance.


Particle sizing measurements in phar-maceutical applications: Comparison ofin-process methods versus offlinemethodsAna F.T. Silva , Anneleen Burggraeve, Quenten Denon, PaulVan der Meeren, Niklas Sandler, Tom Van Den Kerkhof,Mario Hellings, Chris Vervaet, Jean Paul Remon, JoãoAlmeida Lopes, Thomas De Beer

It has been previously described that when a sample’s par-ticle size is determined using different sizing techniques,the results can differ considerably. The purpose of thisstudy was to review several in-process techniques for par-ticle size determination (Spatial Filtering Velocimetry, Focu-sed Beam Reflectance Measurements, Photometric StereoImaging, and the Eyecon® technology) and compare themto well-known and widespread off-line reference methods(laser diffraction and sieve analysis). To start with, a theo-retical explanation of the working mechanism behind eachsizing technique is presented, and a comparison betweenthem is established. Secondly, six batches of granules andpellets (i.e., spherical particles) having different sizes weremeasured using these techniques. The obtained size distri-butions and related D10, D50, and D90 values were com-pared using the laser diffraction wet dispersion method asreference technique. As expected, each technique provi-ded different size distributions with different D values.These dissimilarities were examined and explained consi-dering the measurement principles behind each sizingtechnique. The particle property measured by each particlesize analyzer (particle size or chord length) and how it ismeasured as well as the way in which size information isderived and calculated from this measured property andhow results are presented (e.g., volume or mass distributi-ons) are essential for the interpretation of the particle sizedata.


Evaluating the effect of coating equip-ment on tablet film quality using tera-hertz pulsed imagingMiriam Haaser , Kaisa Naelapää, Keith C. Gordon, MichaelPepper, Jukka Rantanen, Clare J. Strachan, Philip F. Taday,J. Axel Zeitler, Thomas Rades

In this study, terahertz pulsed imaging (TPI) was employedto investigate the effect of the coating equipment (fluidbed and drum coater) on the structure of the applied filmcoating and subsequent dissolution behaviour. Six tabletsfrom every batch coated with the same delayed releasecoating formulation under recommended process conditi-ons (provided by the coating polymer supplier) were map-ped individually to evaluate the effect of coating device oncritical coating characteristics (coating thickness, surfacemorphology and density). Although the traditional coatingquality parameter (weight gain) indicated no differences


Hersteller/Typ Listenpreis mtl. Rate

Audi A3 Sportback 1.2 TFSI 77kW/105PS inkl. PDC hinten, Klimaautomatik, Sitzheizung, MMI Radio, Lederlenkrad mit Multifunktion etc. 21.559,00 € 219,00 €

Audi Q3 1.4 TFSI 110kW/150PS inkl. Navigationspaket, Einparkhilfe plus, FIS, Komfortpaket, Klimaanlage, 17" Alu-Gussräder, etc. 28.387,00 € 299,00 €

Audi A6 Avant 2.0 TDI multitronic 130kW/177PS inkl. Navi, Xenon, Leder Milano, Sitzheizung vorn, Einparkhilfe plus etc. 37.143,00 € 429,00 €

Audi A7 Sportback 3.0 TDI quattro 180kW/245PS S tronic inkl. MMI Navigation, adaptive light, Klimaautomatik, Businesspaket, Xenon etc. 54.059,00 € 589,00 €

BMW 114i 3-Türer „Vfw“ 75kW/102PS inkl. Klimaanlage, Radio Business CD MP3, Lederlenkrad, Aussenspiegel elektrisch einstellbar, etc. 18.445,00 € 189,00 €

BMW 520d Limousine Automatic „Vfw“ 135kW/184PS inkl. Metallic, Navi, Leder, Klimaautomatik, Sitzheizung, PDC, Innovationspaket etc. 47.840,00 € 439,00 €

BMW X1 sDrive16d „Vfw“ 85kW/116PS inkl.Klimaautomatik, 17" LM-Felgen, Weiss-Metallic, PDC, Sportsitze, Sitzheizung, Lichtpaket etc. 29.378,00 € 329,00 €

Jaguar XF Sportbrake „Vfw“ 2.2 L Diesel 147kW/200PS inkl. Automatik, Metallic, Xenon, Navigation, Einparkhilfe mit Rückfahrkamera etc. 48.697,00 € 459,00 €

Porsche Macan S Diesel 190kW/258PS inkl. PCM Navigation, Klimaautomatik, Xenon-Scheinwerfer mit PDLS, Parkassistent vorne/hinten etc. 53.160,00 € 809,00 €

Porsche 911 Carrera 257kW/350PS inkl. PCM Navigation, Parkassistent, Klimaautomatik, LED-Hauptscheinwerfer mit PDLS+, Sport Chrono etc. 82.488,00 € 1.119,00 €

Toyota Yaris Hybrid 5-Türer 74kW/100PS Systemleistung inkl. Klimaautomatik, Lederlenkrad, Radio/CD MP3, Bluetooth-Freisprecheinrichtung 15.462,00 € 179,00 €

Toyota Auris Hybrid Touring Sports 74kW/100PS Systemleistung inkl. Komfortpaket, Einparkhilfe, Sitzheizung, Klimaautomatik, Lederlenkrad etc 21.470,00 € 239,00 €

MINI Cooper 100kW/136PS inkl. Leichtmetallräder, Klimaanlage, Radio/CD, Spiegelkappen in Wagenfarbe, Reifen Druck Control etc. 16.555,00 € 225,00 €

VW Beetle Cabrio „CUP“ 1,2l TSI BMT 77kW/105PS inkl. Deep Black Perleffekt, Climatronic, LM-Felgen, Navi, Xenon, LED-Tagfahrlicht etc. 23.022,00 € 259,00 €

VW Golf „CUP“ 1,4l TSI BMT 90kW/122PS inkl. 4 Türen, Navi, LM-Räder, Park Assist mit ParkPilot, Radio Composition Media, Climatronic etc. 21.387,00 € 189,00 €

VW Golf Sportsvan Comfortline BMT 1,4l TSI DSG 110kW/150PS inkl. Metallic, LM-Räder, Winterpaket, Climatronic, ParkPilot etc. 24.908,00 € 299,00 €

Kfz-Leasing: Vorteile für APV-MitgliederDie APV hat für ihre Mitglieder einen Rahmenvertrag mit einem bekannten Leasing-Unternehmen geschlossen. Als Koopera-tionspartner der APV bietet das Unternehmen Leasing von Neu- und Gebrauchtfahrzeugen zu Sonderkonditionen. Alle Markenund Modelle sind lieferbar. Die nachfolgende Tabelle gibt nur wenige aktuelle Beispiele möglicher Modelle und Marken wieder.NEU: Vorführwagen (VFW) aus dem Leasing-Pool zu attraktiven Konditionen erhältlich.

Alle Preise in Euro zuzüglich gesetzlicher Mehrwertsteuer. Beschaffung durch die Leasing-Gesellschaft. 36 Monate Laufzeit,15.000 km pro Jahr, Angebote freibleibend. Der Nachlass auf den Listenpreis ist in die ermäßigte Rate einkalkuliert.

Anfragen bitte an [email protected], das Leasing-Unternehmen wird sich dann mit Ihnen in Verbindung setzen.

Leasing und Finanzierung zu günstigen Konditionen sind auch für Investitionsgüter wie Walzenpressen,Verpackungsmaschinen, Laboreinrichtungen etc. über die APV möglich. Sprechen Sie uns an.

JETZT NEU: Leasing auch für andere Investitionsgüter

APV NEWS – Leasing-Highlights zu Sonderkonditionen


Abgelegt auf: F:\GK\ECV\Satz\Pharmind\PI_2013-11\Anzeigensatz-keine-Druck-PDFs\apv-pi-2013-11-216x303.indd Zuletzt gesichert: 12.11.13 (11:03:29 Uhr)

APV Seminare 2014

Über 50 Jahre Erfahrung, Kompetenz und Qualifikation

International Association for Pharmaceutical Technology

Kurs: 6531

27. - 28. Februar 2014, Berlin, Germany

APV basics:Praktikum Tablettieren

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18. - 19. März 2014, Wiesbaden, Germany

Der PharmaExperte® mit APV-Diplom:Qualitätssicherung: Basistraining Reinigungsvalidierung

Kurs: 6541

12. - 13. Mai 2014, Wiesbaden, Germany

Der PharmaExperte® mit APV-Diplom:GMP-konforme Chargendokumentation:Herstellungsvorschrift und Batch Record Review

Kurs: 6548

12. - 14. Mai 2014, Darmstadt, Germany

Seminar:Die Stabilitätsprüfung 2014

Kurs: 6550

20. - 21. Mai 2014, Ludwigshafen, Germany

APV basics:Praktikum Pelletieren

Kurs: 6551

20. - 21. Mai 2014, Mannheim, Germany

Workshop:Good Engineering Practice – Anlagenbeschaffung undQualifizierung in der Praxis

Weitere Informationen unter www.apv-mainz.de

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Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.Gemeinnütziger wissenschaftlicher VereinInternational Association for Pharmaceutical Technology

www.apv-mainz.de

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Hermann WALDNER GmbH & Co. KGProcess SystemsAnton-WALDNER-Straße 10 – 1688239 Wangen im Allgäu Germany

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Der Erfolg eines Produkts beginnt bei seinem Herstellungsprozess.

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