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J. Denecke - Uniklinik für Kinderheilkunde und Jugendmedizin - Rostock

Neuropädiatrie

Teil 2:

-Neuralrohrdefekte / Spina bifida

-Spinale Muskelatrophie

-Muskeldystrophie und andere Muskelerkrankungen


Neuralrohrdefekte: •Anenzephalus

•Enzephalozele

•Spina bifida aperta (Meningozele, Myelomeningozele)

•Dermalsinus

•Spina bifida occulta

•Inzidenz gesamt: 0,7-0,8/1000

•Hemmungsfehlbildung am 19. – 28. Tag post conceptionem ->Spaltbildung

•Störung 4.-7. Gestationswoche ->MC

•Ursachen: Genetisch, Medikamente, Folsäuremangel, …


Anenzephalus:

•Fehlen der Schädelkalotte

•Aplasie oder Hypoplasie des Großhirns, Kleinhirns und des Hypothalamus

•Häufig mit dem Leben nicht vereinbar


Enzephalozele:

•Vorwölbung in der Mittellinie des Schädels

•Meist okzipital

•Können verschiedene Anteile des ZNS enthalten (Meningen, Großhirn, Zerebellum)

•Gelegentlich mit einer Grunderkrankung vergesellschaftet


Spina bifida aperta:

•Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit Ausstülpung Rückenmarksanteilen durch einen Wirbelbogendefekt

•Myelomeningozele (MMC) oder Meningozele (MC) betreffen in 90% den lumbosakralen Bereich, 7% thorakal.

•Meningozele: Vorwölbung einer liquorgefüllten meningealen Aussackung, in der Regel von Haut überzogen, neurologische Ausfälle diskret bis fehlend

•Myelomeningozele: Beinhaltet fehlgebildete Myelonanteile, mehr oder minder ausgeprägte Querschnittsymptomatik mit motorischen und sensiblen Ausfällen und Störungen der Blasen und Mastdarmfunktion

•Gelegentlich nur Klumpfußentwicklung

•In 80 % der Fälle sekundärer Hydrozephalus (Arnold-Chiari-Malformation)


Spina bifida aperta:


Arnold-Chiari-Malformation:•Bei ca. 80-90% der Patienten mit MMC vorhanden

•Verlagerung der Medulla oblongata, des 4. Ventrikelsund Anteilen des Kleinhirns in das Foramen magnum

•Sekundärer Hydrozephalus durch Abflussbehinderung aus dem 4. Ventrikel

•Ggf. progredienteSymptomatik (Apnoe, Schluckstörung, •Spastik, Muskelschwäche etc.)


Dermalsinus:

•Spaltförmige Öffnung von der Haut bis in den intraspinalen Raum

•Einziehung, Erythem, vermehrte Behaarung

•Gefahr der aszendierenden Infektion

•Operative Sanierung


Tethered cord:

• Verhindert das Aufsteigen des Conus während des Wachstums

• Verdicktes Filum terminale

• Mögliche Ursachen:LipomDermalsinusMMC

• Verursacht Zug auf dem Rückenmark

• Spinale Symptomatik, Frühsymptom Spastik, Fußdeformität, Störung der Blasen- und Mastdarmfuktion

• Häufig diskrete Zeichen oberhalb der Läsion(vermehrte Behaarung …)


Tethered cord:


Therapie:

•Tethered cord: Adhäsiolyse wenn möglich und nötig

•MMC: Deckung mit Haut, Lyse von Verwachsungen, Shunt bei Hydrozephalus

•Dermalsinus: Entfernung des Sinus, ggf. Adhäsiolyse

•Vesikulo-renale Probleme: Selbstkatheterisierung, Anti-Reflux-OP, Antibiotikaprophylaxe

•Arnold-Chiari-Malformation: Shunt-Anlage, Dekompression

•Krankengymnastik

•Hilfsmittelversorgung

•Multidisziplinäre Therapie: Kinderarzt, Kinderneurologe, Kindernephrologe, Urologe, Orthopäde, Neurochirurg, Krankengymnastik


Häufige klinische Auffälligkeiten:

•Spastik

•Gangstörung

•Störung der Sensibilität und Motorik

•Fußdeformitiät / Klumpfüße

•Störung der Blasenfunktion (Blasenentleerunsstörung, Vesiko-ureteralerReflux, HWI, Niereninsuffizienz)

•Störung der Mastdarmfuktion

•Rollstuhlpflichtigkeit (komplette / inkomplette Lähmung)

•Hirndrucksymptomatik


Spinale Muskelatrophie:


Spinale Muskelatrophie: Genetik

•Autosomal rezessiv vererbte Erkrankung

•Degeneration der alpha-Motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks,gelegentlich auch der Motoneurone bulbärer Kerne

•Häufigkeit 1:6.000-1:10.000

•Heterozygotenfrequenz 1:60-1:80

•Genetik kompliziert durch Vorhandensein von funktionsarmen Gen-Kopien, deren Anzahl für die Schwere der Erkrankung ausschlaggebend ist


Spinale Muskelatrophie: Klinik•Generalisierte muskuläre Hypotonie•Proximal betonte symmetrische Muskelschwäche mit Atrophie

Verlaufsformen:

Typ 0: Ateminsuffizienz ab der Geburt, fast keine Spontanmotorik, Tod mit 0-2 Monaten, Gelenkkontrakturen

Typ 1 (Werdnig-Hoffman): Sitzen nicht möglich, Tod mit 1-2 Jahren, leichte Gelenkkontrakturen, Schwäche der Gesichtsmuskulatur, Schluckstörungen, Faszikulieren der Zunge

Typ 2: Sitzen möglich, kann aber nicht stehen, 70% werden älter als 25 Jahre, Fingertremor

Typ 3 (Kugelberg-Welander): Stehen und gehen möglich, Lebenserwartung fast normal, Fingertremor, 40% Begin vor dem 3. Lebensjahr, später Rollstuhpflicht

Typ 4: Krankheitsbeginn nach dem 30. Lebensjahr


Spinale Muskelatrophie III:


Spinale Muskelatrophie: Diagnostik

•Hypotones Neugeborenes

•Bei Typ 0 und 1 meist Faszikulationen der Zunge, ggf. des Daumens

•Typ 2 gelegentlich Faszikulationen der Zunge häufig des Daumens

•Normale oder leicht erhöhte CK (Ausschluß Myopathie)

•EMG mit typischem Muster

•Genetik

•Selten notwendig: Muskelbiopsie


Spinale Muskelatrophie: Therapie

•Symptomatische Therapie (Krankengymnastik, Logopädie, Atemtherapie etc.)

•Keine wirksame medikamentöse Therapie


Muskeldystrophie Duchenne (DMD):



•Verzögerte motorische Entwicklung (Laufen >18 Monate)

•Progrediente Skelettmuskelschwäche

•Rasche Ermüdbarkeit und motorische Ungeschicklichkeit

•Watschelndes Gangbild

•Hyperlordose, häufig sekundär Skoliose

•Kardiomyopathie möglich und häufig dann progredient

•Mentale Beeinträchtigung häufig

•Hypertrophie der Waden durch Pseudohypertrophie der Muskulatur (Verfettung und Fibrosierung der Muskulatur)

•Ab 7.-9. Lj rasche Progredienz, häufig Kontrakturen (Spitzfuß)



•Rollstuhlpflicht meist ab dem 10.-13. Lj

•Nächtliche Hypoventilation

•Tod an der Kardiomyopathie oder der Hyperventilation meist vor dem 20.-25. Lj (bei fehlender Intervention in Form einer Heimbeatmung)

•Deutliche CK-Erhöhung (2.000-20.000 bei Normwert <130-200)



•X-chromosomal rezessive vererbt

•Progrediente Muskel-Schwäche und Atrophie mit histologisch distinkten Auffälligkeiten und ohne Hinweis auf eine spinale oder peripher nervaleBeteiligung

•1959-60 Serum-CK - Erhöhung bei Patienten und Konduktorinnen

•1978-83 DMD-mapping auf Xp21 (X/A-Translokationen)

•1983-84 BMD und DMD allelisch

•1985 spezifische DNA-Proben, Punktmutationen

•1987-88 cDNA kloniert und sequenziert, Dystrophin


Gulliaume Benjamin AmandDuchenne de Boulogne(17.9.1806-17.9.1875)


Erb´s Originalzeichnung(Dtsch Z Nervenheilkd 1:13, 1891)


Gowers’ Zeichen


Muskeldystrophie Typ Duchenne

Serum-CK Werte


Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD):

•X-Chromosomal rezessiv

•Dystrophin-Mutationen als Ursache der Erkrankung (Wie DMD)

•Beginn der Symptomatik mit etwa 5 Jahren

•Langsamere Progredienz und großen klinische Variabilität

•Wadenhypertrophie

•Muskelkrämpfe, Kontrakturen, Hohlfußbildung

•Gelegentlich mentale Retardierung

•Kardiomyopathie möglich (häufig Lebenslimitierend)


Muskeldystrophien Duchenne Becker

Inzidenz 1:3.500 1:18.000

Symptombeginn 2,4 (<7,8) 11 (>2,5)

Gehverlust 8,5 (<13,2) 27 (>12)

Tod 15,5 (<25) 42 (>23)

Dystrophingehalt <5% >20%

Herzbeteiligung häufig (stationär)

häufig (schwerer)


Molekulare Bestandteile der Muskelzellmembran


Das Dystrophin-Gen

•Genort: Xp21

•Gen: 2 Mio Basenpaare, 79 Exons


•Mutationen•Deletionen (60%)•Duplikationen (5-10%)•Punktmutationen/Mikrodeletionen

•Was unterscheidet die Muskeldystrophie Duchenne von der Muskeldystrophie Becker-Kiener?

Das Dystrophin-Gen


Das Dystrophin-Gen

Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988)in frame: Leseraster erhalten: BMD

GIB-MIR-MAL-DEN-TEEGIB-MIR-DEN-TEEGIB-MIR-TEEGIB-TEETEE...

•Drei Basen kodieren für eine Aminosäure

•Deletionen oder Insertionen die den Leserahmen verschieben werden Frame-shift (Leseraster)-Mutationen genannt


Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988)out of frame: Leseraster gestört: DMD

GIB-MIR-MAL-DEN-TEE

GIB-MRM-ALD-ENT-EE

Das Dystrophin-Gen


Genprodukt: Dystrophin

0,002% des Muskelproteins

5 Unterformen mit eigenen Promotoren werden z.B. in Muskel und Gehirn exprimiert

Das Dystrophin-Protein


MuskeldystrophienTherapie

• Krankengymnastik– Kontrakturprophylaxe– Belastung?

• Vermeidung von Immobilisation!

• Orthesen/Hilfsmittel


MuskeldystrophienTherapie

•Operationen•WS (>30-40° Cobb)•Extremitätenkontrakturen

•Beatmung

•Medikamente

•(Gentherapie)


DuchenneMuskel-

dystrophie


Muskeldystrophientherapeutisch eingesetzte Substanzen

• erfolgreich– Prednison (1974)– Deflazacort– Dantrolen (nur CK ↓)– Azathioprin (mindert

lediglich entzündliche Rkt.)

– Cyclophosphamid (kurzer Kraftzugewinn, 2Mo)

– Kreatin ??

• nicht erfolgreich– Vitamine– Allopurinol– Ca-Antagonisten– Superoxid Dismutase– Antiserotoninergika– Leucin– usw.


DystrophinopathienHeterozygotie/Konduktorinnen

• 8% milde Symptome (Lyon Hypothese, monozygote Zwillinge unterschiedlich betroffen)

• CK in 45-70% erhöht (abfallend!)

• Muskelbioptisch Dystrophin-Mosaik (fehlendes Mosaik kein Ausschluss!)

• Gonadenmosaike in ca. 20% bei neu aufgetretener DMD, Wiederholungsrisiko bei 7%

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