Themen der Krebsprävention – was ist evidenzbasiert? · Prof. Dr. Cornelia Ulrich . Direktorin ....

Themen der Krebsprävention – was ist evidenzbasiert? Prof. Dr. Cornelia Ulrich

Direktorin Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Abtlg. Präventive Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)

Netzwerk fuer Alternsforschung 14.11.2013

In den nächsten 30 Minuten • Lebensstil und Krebs • Sport, Bewegung, Übergewicht und

Krebsrisiken Warum? Potentielle Mechanismen

• Ernährung – was ist evidenzbasiert? • Tabakkonsum • Das Potenzial von Aspirin in der

Krebsprävention

Quellen: Prof. von Knebel-Doeberitz und http://www2 sub uni-hamburg de/opus/volltexte/1999/161/

Wie entsteht Krebs? Beispiel Darmkrebs

Metastase (z.B. Leber)

“Krebs” ist nicht gleich “Krebs”! • Jede Art von Krebs entsteht anders! Verschiedene Risikofaktoren für Darm-, Brust-,

Hirntumoren… Verschiedene Schwere der Erkrankung Verschiedene Überlebenschancen

• Eher schlecht: Pankreas, Ovarial, Lunge, Hirntumoren

• Eher gut: Brust, Prostata • Es gibt viele verschiedene Arten von Krebs in einem

Organ! z.B. Brustkrebs ≠ Brustkrebs: Hängt von molekularen

Charakteristiken ab Andere Behandlung und Prognose Andere Entstehung

SEX

Was verursacht Krebs?

Wie kann man das Krebsrisiko erniedrigen?

Mindestens 50 aller Krebsfälle könnten durch Lebensstiländerungen verhindert werden!

Prozent der Krebstodesfälle, die mit etablierten Ursachen in Verbindung gebracht werden können

Quelle: Harvard Report on Cancer Prevention 1996.

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%Biological agents

Ionizing/UV radiationEnvironmental pollution

AlcoholSedentary lifestyleAdult diet / obesity

TobaccoTabakkonsum Ernährung/Übergewicht

Bewegungsarmut Alkohol

Umweltverschmutzung Strahlenbelastung

Infektionen

Risiko und präventive Faktoren für Darmkrebs

Risikofaktoren • Altern • Alkohol • Rauchen • Gut durchgebratenes

Fleisch • DNA Reparaturdefekt • APC Mutation (FAP)

• Entzündungen

Präventive Faktoren • Gemüse, Obst und

Früchte • Bewegung und Sport • Nonsteroidale

antiphlogistika (NSAIDs)

• Östrogene • Screening!

Bewegung und Darmkrebsrisiko

• Konsistente Resultate

• 20-40% Risikoreduktion für Männer und Frauen

IARC/WHO (2002)/ WCRF/AICR (2007): „Sufficient evidence for a cancer-

preventive effect of physical activity on colon cancer risk in humans“

Wolin et al. (2009): Meta-analyse

0.76 (0.71, 0.88) – n=52 0.83 (0.78, 0.88) – cohort studies

Odds Ratio

0.01 0.125 0.5 1 2 4 10

Prospectiv e Cohort StudiesGerhardsson et al., 1986Wu et al., 1987Gerhardsson et al., 1988Ly nge et al., 1988Marti et al., 1989Sev erson et al., 1989Ballard-Barbash et al., 1990Chow et al., 1993Bostick et al., 1994Chow et al., 1994Lee et al., 1994Giov annucci et al., 1995Steenland et al., 1995Thune et al., 1996Martinez et al., 1997Lee et al., 1997Hsing et al., 1998Will et al., 1998Lund Nilsen et al., 2001Colbert et al., 2001Wannamethee et al., 2001Chao et al., 2004Wei et al., 2004Schnohr et al., 2005Friedenreich et al., 2006Calton et al., 2006

Retrospectiv e Cohort StudiesPaf f enbarger et al., 1987Vena et al., 1987Pukkala et al., 2000

Population-based Case-control StudiesGarabrant et al., 1984Slattery et al., 1988Peters et al., 1989Frederiksson et al., 1989Kune et al., 1990Benito et al., 1990Gerhardsson et al., 1990Whittemore et al., 1990Slattery et al., 1990Thun et al., 1992Fraser et al., 1993Marcus et al., 1994Longnecker et al., 1995White et al., 1996Le Marchand et al., 1997Slattery et al., 1997Boutron-Ruault et al., 2001Slattery et al., 2003

Hospital-based Case-control StudiesVena et al., 1987Brownson et al., 1989Kato et al., 1990Brownson et al., 1991Markowitz et al., 1992Dosemeci et al., 1993Arbman et al., 1993Tav ani et al., 1999Tang et al., 1999Steindorf et al., 2000Hou et al., 2004Steindorf et al., 2005Zhang et al., 2006

Estimated relative risks

Tumorart Beweislage

Negative Effekte von Übergewicht

Präventive Effekte von Bewegung

Darmkrebs Überzeugend Überzeugend

Brust Überzeugend (postmenop.) Wahrscheinlich (premenop)

Wahrscheinlich (postmenopausal) Möglich (prämenop.)

Endometrium Überzeugend Wahrscheinlich

Pankreas Überzeugend Möglich (Review Bao et al. (2008): no strong evidence)

Speiseröhre Überzeugend -

Niere Überzeugend -

Galle Wahrscheinlich -

Lunge - Möglich

Energiebilanz und welche Tumoren?

http://www.dietandcancerreport.org

(Source: OECD, 2010)

Trends zum Übergewicht (%, OECD)

Das intra-abdominale Fett ist metabolisch hochaktiv

Subkutanes Fett Intra-abdominales Fett

Resultate von einer Sport-Interventionsstudie

• Randomisierte, klinische Studie bei übergewichtigen, postmenopausalen Frauen (n=173) Die Effekte einer einjährigen

Sportintervention Verglichen mit einem Stretching-

programm Auf Biomarker der Karzinogenese

(0, 3,12 Monate)

-12-10-8-6-4-202

% D

ecre

ase

Controls Low Active Intermediately Active Highly Active

Duration (mins/week) Change in Fitness (%)

12 Monate Sport reduzierten das intra-abdominale Fettgewebe

* *

*#

* Compared w/controls p< 0.05; # compared w/low active, p < 0.05

*

*#

*#

Irwin et al. JAMA 2003, McTiernan et al. Cancer Res 2004, McTiernan et al.

0

1

2

3

4

CR

P (m

g/L)

Ctrl-BLCtrl-12mEx-BLEx-12m

Waist circ. <88cm Waist circ. >88cm

12 Monate Sport reduzieren C-reaktives Protein (CRP) bei den Übergewichtigen

Campbell, Med Science Sport Exerc 2009

n.s.

Ctrl Ctrl Exer Exer

p<0.001

Eine zweite Studie (n=455 women): CRP Effekte (%) als Resultat von 12-monatiger

Gewichtsreduktion oder Sportintervention

* p<0.0001

*

Imaya et al. Cancer Research 2013

*

-46.9% P= <.001

- 37.7% P= <.001 -46.9%

P= <.001

-11.4% P= .09

1.1%

-8% to -24% change in SAA

Körp. Bewegung Kalorienreduktion

Krebsrisiko

DNA Reparatur- kapazität Vitamin D

Immunefunktion

Übergewicht

Entzündung Östrogenspiegel Insulin/Glukose

Adipokine

Ernährung und Krebs

Einfluss von Lebensmitteln, Ernährung und körperliche Aktivität auf die Entstehung von Krebs (Quelle: WCRF Expert Report 2007)

WCRF 1997

Das Magenkrebsrisiko sinkt mit Obst/Frucht-Konsum

Lebensmittel reich in β-Carotin: geringeres Lungenkrebsrisiko Aber: Supplemente reduzieren nicht das

Risiko: Sondern: Erhöhen das Risiko in

Rauchern/ Asbestexponierten

β-Carotin und Lungenkrebs

Beta-Carotin, Obst und Gemüse und Lungenkrebsrisiko

Quintile of Intake

1 low 2 3 4

5 high

P value for

trend

Fruit beta-carotene 1.0 1.2 1.0 1.0 0.8 0.13

Placebo 1.0 0.8 0.7 0.7 0.6 0.003

Carotene and Retinol Efficacy Trial

Höhere Zufuhr von Obst und Gemüse sind mit einem geringeren Lungenkrebsrisiko assoziiert

Aber nur bei denen, die keine Vitamine bekamen!

Neuhouser et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009

Heterozyklische Amine in gebratenem Fleisch

Rohes Fleisch

Gut durchgebratens

Fleisch

Sinha and Rothman Cancer Letters, 1999

Zufuhr heterozyklischer Amine und Risiko von kolorektalen

Polypen

N=146 Cases N=228 Controls

Meat-derived HCA and mutagen database

PhIP Intake (ng/day) Total Mutagenic Activity in Meat

Median Values within Quintiles

Rela- tives Risiko

Sinha, CEBP 2001

Risiko von kolorektalen Polypen gruppiert nach EPHX Exon 3 Genotyp und Zufuhr von gebratenem Fleisch

Wt Het Hzv(langs.)

0-1/W2-4/W

5+/W0

1

2

3

4

5

Odds Ratio

EPHX Exon 3 Genotyp

Fleisch-zufuhr

Ulrich et al, CEBP 2001

Todesfälle durch Rauchen In Deutschland raucht jeder

3. Erwachsene

Jedes Jahr sterben in Deutschland mehr als 100.000 Menschen an den Folgen des Rauchens

Das sind 300 Menschen jeden Tag

Raucher sterben 10 Jahre frueher als Nichtraucher

DKFZ: WHO Collaborating Center on Tobacco Prevention, Dr. Pötschke-Langer

Kinder und Jugendliche werden schnell abhängig

Deshalb: Einstieg verhindern!

Kinder stark machen

Vorbild sein

Schon wenige Zigaretten können innerhalb weniger Wochen abhängig machen

Je jünger der Jugendliche ist, umso schneller wird er oder sie süchtig

Immer weniger Jugendliche fangen mit dem Rauchen an Aber: Rund ein Sechstel der Jugendlichen raucht!


Tabakpräventionsstrategien und ihre Effekte auf das Rauchverhalten in

Deutschland


Männer

Frauen

Jugendliche

• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) Reduzierte Anzahl von Polypen

• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen

(OR~0.7) Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-,

Lungen-, Brust-, Prostata-, Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen

(4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d) • Molekulare Mechanismen COX-1, COX-2 andere

Die Aspirin Story

Baron 2003, Sandler 2003, DuBois, many others

Effekte von Aspirin vs. Kontrolle auf Krebstod (during trial treatment periods):

gepoolte Analyse von 23.535 Patienten in sieben randomisierten Studien

Rothwell et al Lancet 2011

Effekte von Aspirin auf die Krebsmortalitaet (gepoolte Analyse, ≥ 5 Jahre Follow-Up)

HR (95% CI) p value

Gastrointestinal Cancer

-Colorectal 0.41 (0.17-1.00) 0.05

-All 0.46 (0.27-0.77) 0.003

Non-Gastrointestinal Cancer

-All 0.76 (0.54-1.08) 0.12

All solid cancers 0.64 (0.49-0.85) 0.002

Haematological 0.34 (0.09-1.28) 0.11

All Cancers 0.62 (0.47-0.82) 0.001

Rothwell et al Lancet 2011

Die Risikoreduktion für kolorektale Adenome mit NSAIDs ist auf eine Gruppe mit Wildtyp

COX-1 P17L Genotyp beschränkt

Wt/Wt

Het or var

No

Yes0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Odds Ratio

COX-1 P17L genotype

Regular,current use of NSAIDs

p for interaction =0.03

Ref

Ulrich et al. Cancer Epi, Biom, Prev 2004

0.61**

0.62**

0.78

Wie können wir ASS/NSAIDs zum maximalen Nutzen in der

Krebsprävention einsetzen? • Risiko-Nutzen Abwägung auf die

Bevölkerungsgruppe eingestellt Gesunde gegenüber Menschen mit einer

Veranlagung (Beispielsweise UC, vorige Polypen)

• Nicht-genetische Risikofaktoren für Nebenwirkungen

• Genetische Faktoren

NSAIDs

Take-home Message

• Krebs ist nicht gleich Krebs!!! • Krebsrisikofaktoren und das Potenzial für

Prävention ist für jede Krebsart anders! • Krebs betrifft fast alle Familien • Genetische Veranlagung spielt eine kleinere

Rolle • Gesundheitsverhalten eine grosse! • Wir haben viele Fortschritte in der

Behandlung gemacht. Nun gilt es Fortschritte in der Prävention

machen!

Take-home Empfehlungen • Essen Sie gesund!!

Vielfalt Fleischarm, vor allem nicht geschwärzt Viel Gemüse und Obst Fettarm

• Bewegen Sie sich!! • Ein gesundes Körpergewicht ist viel Wert! • Rauchen = Stopp und unterstützen Sie den Kampf

gegen das Passivrauchen • Impfen Sie Ihre Töchter gegen HPV • Reduzieren Sie Alkoholkonsum • Beobachten Sie Ihren Körper und nehmen Sie

Vorsorgeuntersuchungen wahr

Mit Dank an meine KollegInnen und MitarbeiterInnen

weltweit!






Die Aspirin Story


Flossman et al,. Lancet 2007

• Langzeitbeobachtung im British Doctors Aspirin Trial and UK-TIA Aspirin Trial 300, 500 oder 1200 mg aspirin vs

control Endpunkt Darmkrebs

• Risikoreduction 10-14 Jahre nach der

Randomisierung • HR 0.51 (0.29-0.90)

Empfehlungen zur Ernährung für die ganze Familie

Körpergewicht im Normalbereich halten - Übergewicht reduzieren

Vielseitige Kost Obst und Gemüse 5x am Tag! Fleischkonsum reduzieren, vor allem gut

durch, oder gar angekohltes Fleisch!! Weniger Fett, mehr pflanzliches Fett Eher nicht: geräuchert, gepökelt, stark

gesalzen Keine verdorbenen Lebensmittel Lokale Nahrungsmittel sind super!

Bitte gekühlt aufbewahren

Foto: McDonalds

Foto: DIfE

Modifiziert von DKFZ Stabsstelle Krebsprävention, Dr. Pötschke-Langer

Was wissen wir zum Thema Sport und Krebs heute?

• Bewegungsarmut trägt zu etwa 15% der allgemeinen Krebsraten in Europa bei unabhängig von Übergewicht

• Sport und Bewegung bei Krebspatienten kann ohne Bedenken durchgeführt werden und hat positive Effekte

• Es gibt mehrere biologische Wirkmechanismen zum Zusammenhang Bewegung/Energy Balance und Krebsrisiko Hormonelle Faktoren, inkl. Östrogenspiegel,

Insulin/Glukose, Entzündung, Immunfunktion, DNA Reparatur, vitamin D

Woran forschen wir am NCT? - Bereich Sport -

Um Krebs zu verhindern: Ist es besser etwas dicker zu sein, aber aktiv? … oder dünn, egal mit welchen Mitteln? Was sind die biologischen Wirkmechanismen? Messungen im Blut, Urin und auch direkt im

Fettgewebe Kann Sport bei Krebspatienten die Lebenserwartung steigern? Die Nebenwirkungen der Chemotherapie reduzieren? Kachexie verhindern? … oder kann Sport zum falschen Zeitpunkt zu viel

Stress verursachen?

- Körperliche Aktivität und Krebs -

Was wissen wir?

Ein aktiver Lebensstil schützt vor allem gegen… • Brustkrebs • Darmkrebs • Prostatakrebs

Beobachtungsstudien zeigen:

Sport kann biologische Prozesse beeinflussen… • Hormone • Entzündungsprozesse • Stoffwechsel

Gründe:

…kann ein aktiver Lebensstil auch nach Krebs vor einem Wiederauftreten schützen …

• Brustkrebs • Darmkrebs

Vermutlich:

Körperliches Training kann sicher mit Krebspatienten durchgeführt werden

Randomisierte Interventionsstudien zeigen:

Positive Effekte zeigen sich für: • Lebensqualität, Selbstwertgefühl • Kraft, Energie und Fatigue • Therapienebenwirkungen • Biomarker der Prognose

Aber:

• Primär Studien an Brustkrebspatientinnen • Hauptsächlich Ausdauertraining untersucht


Was wissen wir?

Sport bei jeder Krebserkrankung?

Art, Dosierung und Zeitpunkt?

Wie genau wirkt Sport bei Krebserkrankten? (Psyche, Biomarker, etc.)

Individualisierte Sportprogramme für verschiedene Krebsarten?

Nachhaltigkeit: Wie wird Sport zum Bestandteil tägl. Lebens?

Effekte bei anderen Krebserkrankungen?

Biologische Wirkmechanismen?

Epidemiologie:

Intervention / Versorgung:


Welche Fragen sind noch offen?

• Aspirin in Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP) • Reduzierte Anzahl von Polypen

• Aspirin in der allgemeinen Bevölkerung • Risikoreduktion mit Darmkrebs und Polypen (OR~0.7) • Anhaltspunkte für Risikoreduktion bei Pankreas-, Lungen-, Brust-, Prostata-,

Ovarialkrebs • Randomisierte klinische Studien

• Reduziertes Wiederauftreten von Adenomen (4% bis 35% mit 81mg oder 325 mg aspirin/d)

• Molekulare Mechanismen • COX-1, COX-2 • andere

Die Aspirin Story


Was ist Krebs? • Krebs = Gewebe, das unkontrolliert wächst und aus entarteten Zellen

besteht (bösartige Tumore) • Dazu muss es vielen Kontrollmechanismen entgehen und die Blutzufuhr sichern • Dringt in umliegende Gewebe ein (Invasion) • Kann im fortgeschrittenen Stadium Metastasen bilden wie Unkraut

• Warum stirbt man an Krebs? • Wachstum am falschen Platz kann Funktion von Organen beeinflussen (z.B.

Darmverschluss, Hirnmetastasen, Lebermetastasen) • Stoffe, die vom Krebs im fortgeschrittenen Stadium ausgeschieden werden, können

dem Körper schaden

Krebsrisikofaktoren

30%

30%

5%

5%

5%

5%

5%3%

3%3% 2% 2% 1%1%

ERNÄHRUNG

RAUCHEN

Ortsgebundene Faktoren

Beruflich bedingte Faktoren

FAMILIÄRE KREBSGESCHICHTE

VIRUSINFEKTIONEN & andere biologische FaktorenGeburts-/wachstumsbedingte Faktoren

Reproduktive Faktoren

ALKOHOL

Sozioökonomischer Status

Umweltverschmutzung

Ionisierende/ultraviolette Strahlung

Medikamente/medizinische Behandlung

Salz/andere Zusätze/Verunreinigungen in Lebensmitteln

Quelle: Harvard Report on Cancer Prevention (1996) Volume 1: Causes of human cancer. Cancer Causes Control 7 Suppl 1: S3-S59

ERNÄHRUNG RAUCHEN

FAMILIÄRE KREBSGESCHICHTE

VIRUSINFEKTIONEN & andere biolog. Faktoren

Aspirin






Die Aspirin Story


Von Aspirin zu COX-ibs – neue Wege der Krebsprävention?

• COXibs (celecoxib, rofecoxib) sind eher COX-2 spezifisch und wirken stark chemopräventiv (Bertagnolli 2006; Arber 2006; Baron 2006)

• Klinische Studien ~ 40% Reduktion des Wiederauftretens der Polypen ~ 50% Reduktion für fortgeschrittene Adenome Allerdings: Bedenken zur Toxizität:

• COXibs: Cardiotoxizität • Aspirin: GI Toxizität

• Kann Pharmakogenetik zu einer zielgerichteten Prävention mit NSAIDs beitragen? Massgeschneidert für die, die eine genetische

Veranlagung für maximalen Nutzen und minimale Toxizität haben?

Prostaglandin dehydrogenase

Prostaglandin D2 synthase

Prostaglandin E2 synthase

Prostacyclin synthase

Thromboxane synthase

Prostacyclin (PGI2)

PGH2

Arachidonic Acid

COX-1 COX-2

Pro-inflammatory cytokines Growth Factors NFkB

5-HPETE

15-HPETE

ALOX5 + FLAP

Leukotrienes and other Eicosanoids

ALOX15

ALOX12 12-HPETE

NSAIDs

Peroxides

PGE2 Thromboxane A2 PGD2

Ulrich et al, Nat Rev Ca 2006

P Prostaglandin E2 receptors

COX-1 Gen und SNPs R8W

L15-L16del

P17L L237M

Sequenced at SeattleSNPs

4 candidate SNPs

13 tagSNPs at r2=0.90; MAF=4%

Die Risikoreduktion für kolorektale Adenome mit NSAIDs ist auf eine Gruppe mit Wildtyp

COX-1 P17L Genotyp beschränkt

Wt/Wt

Het or var

No

Yes0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

Odds Ratio

COX-1 P17L genotype

Regular,current use of NSAIDs

p for interaction =0.03

Ref

Ulrich et al. Cancer Epi, Biom, Prev 2004

0.61**

0.62**

0.78

Wie können wir NSAIDs zum maximalen Nutzen in der Krebsprävention

einsetzen? • Risiko-Nutzen Abwägung auf die

Bevölkerungsgruppe eingestellt Gesunde gegenüber Menschen mit einer

Veranlagung (Beispielsweise UC, vorige Polypen)

• Nicht-genetische Risikofaktoren für Nebenwirkungen

• Genetische Faktoren

COXib use

Von Aspirin zu COX-ibs – neue Wege der Krebsprävention?

• COXibs (celecoxib, rofecoxib) sind eher COX-2 spezifisch und wirken stark chemopräventiv (Bertagnolli 2006; Arber 2006; Baron 2006)

• Klinische Studien ~ 40% Reduktion des Wiederauftretens der Polypen ~ 50% Reduktion für fortgeschrittene Adenome Allerdings: Bedenken zur Toxizität:

• COXibs: Cardiotoxizität • Aspirin: GI Toxizität

• Kann Pharmakogenetik zu einer zielgerichteten Prävention mit NSAIDs beitragen? Massgeschneidert für die, die eine genetische

Veranlagung für maximalen Nutzen und minimale Toxizität haben?

Uebergewicht

Energy balance

Krebsentstehung

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