Theranostik bei neuroendokrinen Neoplasien
Transcript of Theranostik bei neuroendokrinen Neoplasien
THERANOSTIK für GEP-NET
Adapted from Michelangelo, Sixtin Chapel, Rome
Prof. Dr. med. Richard P. Baum Klinik für Molekulare Radiotherapie / Zentrum für Molekulare Bildgebung (PET/CT)
ENETS Center of Excellence Zentralklinik Bad Berka
Theranostische Konzepte bei der nuklearmedizinischen Behandlung neuroendokriner Neoplasien
Dresden, 22. April 2016
THERANOSTIK
Therapie
und
Diagnostik
Receptor Scintigraphy Using the 99mTc-Labelled Somatostatin Analogue
EDDA–TRICINE–HYNIC–TOC in 450 studies: Clinical Results In Different Tumor Types And Comparison with
111In DOTATOC During 90Y-DOTATOC Radioreceptor Therapy
R.P. Baum, M. Schmücking, S. Fischer, C. Przetak, A. Niesen, H.R. Mäcke*
OH
O
HN
HO
HO
HO
EDDA-HYNIC-TRICINE-TOC
D-Phe1-Tyr3-Octreotide
HYNIC-TOC
TRICINE
EDDA: Ethylenediamine-N-N`-diacetic acid
NHN
O
D-Phe
NH2
Cys Tyr D-Trp
LysCys ThrThr(ol)
D-Phe1-Tyr3-Octreotide
cyclic octopeptide
hydracino nicotin amide=complex function for Tc
heterocyclic coligandcoligand
2002
Vial 1 Vial 2
Sterile Bottle
EDDA salt
HYNIC TOC Tricine
Tin
1. Dissolving of EDDA
• Addition of 0.5 ml sterile isotonic NaCl- solution to vial_1 • 2- 5 min intense shaking ( complete solution ! )
2. Addition of Vial_1 to Vial_2 • 3- 5 min intense shaking
3. Addition of 0.75 ml 99mTc04- - Eluate
• 500 MBq to 2.5 GBq ( no first generator eluate ! )
4. 45- 60 min Boiling • Waterbath (Pb-shield)
5. Cooling 6. Quality Control • Before use: HPLC - analysis and TLC • Periodically: LAL (endotoxins), sterility testing
Kit- Preparation 99mTc – EDDA – HYNIC - TRICINE –TOC
Radiochemical purity > 98 % Product stability in vitro 4 - 6 h
HPLC: Flow 1.0 ml / min, LiChrosor RP-18 (5 µm) Eluate: Acetonitrile (MeCN) / H2O = 5 to 95 % MeCN
Peak t=23‘
Patienten-Selektion Was muss vor PRRT bekannt sein?
• Histologie / Immunohistochemie - Grading, Proliferationsrate (Ki-67), CgA, Synaptophysin, hormonelle Aktivität (e.g. Glucagon, Gastrin, Insulin)
• Rezeptordichte – idealerweise Rezeptor- PET/CT (SUV) oder Szintigraphie (Tektrotyd)
• Nierenfunktion – MAG3 (TER)
• Blutbild, klin. Labor – Ery, Leuko, Thrombo, Krea, BUN
EJNMMI February 2013
PRRT
extrapankreatisches Gastrinom
99mTc EDDA/HYNIC-TOC Szintigrapie
und 68Ga DOTATOC PET/CT
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Patient, 72 Jahre (zum Zeitpunkt der Diagnose 57 Jahre)
Diagnose CUP-NET cTx pN1 cMx, ED 07/2001 03/2001 Zufallsbefund Lymphknotenvergrößerung (Ultraschall Abdomen) 07/2001 FNP: neuroendokriner Tumor, Proliferative Aktivität (Ki-67) 10 %, Gastrin/SSTR positiv
CT / MRT: kein Primum, keine Metastasen Laparotomie, peripankreatische Exstirpation einer Lymphknotenmetastase (NET)
10/2001 postoperativ (!) Rezeptor-Szintigraphie mit Tc-99m-EDDA/HYNIC-TOC (640 MBq)
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Tc-99m HYNIC-TOC Szintigraphie ( Oktober 2001)
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Primärtumor Pankreasregion
Lebermetastase (8 mm)
SPECT Abdomen
Tc-99m HYNIC-TOC SPECT ( Oktober 2001)
1. Gut differenziertes, funktionelles neuroendokrines Neoplasma (extrapankreatisches Gastrinom) mit hepatischen und lymphonodulären Metastasen, ED 03/2001 Proliferative Aktivität (Ki-67/MiB1) 10 % Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin sowie Gastrin 70 % der Tumorzellen zeigen eine membrangebunde Färbung mit SSTIIa
07/2001 Laparotomie und peripankreatische Exstirpation einer Lymphknotenmetastase eines neuroendokriner Tumor (immunhistologisch Expression von Chromogranin A) 11/2001 Peripankreatische und paraaortale Lymphkotenexstirpation sowie Resektion einer Lebermetastase aus dem rechten Leberlappen (S6), intraoperativer Einsatz Gammasonde 04/2001 Beginn Octreotid-Therapie (Sandostatin LAR 30 mg/Monat bis 12/2008, dann PD) 03-10/2009 3 Kurse einer peptidvermittelten Radiorezeptortherapie (PRRT) – PR, danach 3 Jahre SD 15.03.2012 Pankreaslinksresektion, Splenektomie, Exzision peripankreatischer/paraaortaler Lymphknoten (histologisch extrapankreatisches Gastrinom) 10/12+02/13 4. und 5. PRRT – PR, gefolgt von SD über 2.5 Jahre 11/15+02/16 6. und 7. PRRT – PR / SD 2. Adenokarzinom des Rektums, ED 01/2015
Tumorklassifikation pT2 pN1b cMx R0 pM0 G2 Stadium III
01/2015 Tiefe anteriore Rektumresektion mit Anlage eines protektiven Loop-Ileostomas Intravenöse Portimplantation via Vena cephalica dextra 05/2015 Adjuvante Radiochemotherapie – Radiatio des kleinen Beckens (GD bis 45,0 Gy) und Boost auf die ehemalige Tumorregion bis GD von 50,4 Gy und simultane Chemotherapie mit 5-FU 17.09.2015 Ileostomarückverlegung, peritoneale Probeentnahme
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Ga-68 DOTATATE PET/CT vor PRRT (Mai 2008)
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Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) Applikation von 5500 MBq Lu-177 DOTATATE am 24.03.2009 (1. Kursus) Applikation von 5500 MBq Lu-177 DOTATATE am 21.07.2009 (2. Kursus) Applikation von 7000 MBq Lu-177 DOTATOC am 12.10.2009 (3. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 29.10.2012 (4. Kursus) Applikation von 6400 MBq Lu-177 DOTATOC am 05.02.2013 (5. Kursus) Applikation von 5900 MBq Lu-177 DOTATOC am 17.11.2015 (6. Kursus) Applikation von 6600 MBq Lu-177 DOTATOC am 03.02.2016 (7. Kursus) Kumulativ verabreichte Aktivität 44.3 GBq (1197 mCi) Lu-177
Aktueller Tumorstatus
Fortführung der Therapie Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST und PERCIST)
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Ga-68 DOTATOC PET/CT vor 7. PRRT – 15 Jahre nach ED (Februar 2016)
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Lu-177 DOTATOC 7. PRRT (Februar 2016)
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Schematic Representation of a Drug for Imaging and Targeted Therapy
• Antikörper
• Peptide Agonisten und Antagonisten
• Antigene
(e.g. CD20, HER2)
• GPCRs
• Transporter • Enzyme & Inhibitoren
Diagnostik • 99mTc, 111In, 67Ga • 64Cu, 68Gallium • Gd3+
Therapie • 177Lutetium • 90Yttrium • 213Bi, 188Re
Molekulare Bildgebung und Therapie mit Radiopeptiden - Schlüssel-Schloss-Prinzip
THERANOSTIK WE SEE WHAT WE TREAT
Schloss Schlüssel 68Ga, 90Y, 177Lu
Chelator Linker Ligand Target
Treatment decisons based on Ga-68 SMS receptor PET/CT The quantitative approach
WE SEE WHAT WE TREAT!
PATIENT EVALUATION BEFORE PEPTIDE RECEPTOR RADIONUCLIDE THERAPY
Ga-68 DOTATOC PET/CT Aug-2015
SUVmax = 353.7
(Highest ever recorded SUVmax at our center in a neuroendocrine tumor patient)
Eur J Nucl Med Mol Imaginge 2011 Sep;38(9):1659-68
Ga-68 DOTATOC PET/CT
Responder – 42% reduction in SUVmax
Dose to tumor
– 371 Gy
Non – responder 125% increase in SUVmax Dose to tumor –
25 Gy
Pankreas NET
99mTc Tektrotyd Szintigraphie und
68Ga DOTATOC PET/CT
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Gut differenziertes, nonfunktionelles neuroendokrines Neoplasma der Pankreaskauda mit bilobärer Lebermetastasierung und ossären Filiae, ED 05/2013 Initiales Tumorstadium pT3 pN1(5/30) L1 V0 Pn1 pM1(HEP), R0, G2 Proliferationsrate (Ki-67) <4%, Mitoserate 8 MF/10 HPF Immunhistochemisch Expression von Chromogranin und Synaptophysin 03/2013 Erstsymptome (abdominelles Druckgefühl) 29.05.2013 Pankreaskaudaresektion, atypische Leberteilresektion, Splenektomie 14.04.2015 Nachweis SMS-R-positiver Lebermastastasen (Tc-99m Tektrotyd-Szintigraphie) 06/2015 Progressive Disease (deutlich Somatostatin-Rezeptor positive Lebermetastasen bilobär sowie ossäre Filiae im Ga-68 DOTATOC PET/CT) 06-12/2015 3 Kurse peptidvermittelter Radiorezeptortherapie (PRRT) – partielle Remission Weitere Diagnosen Pankreopriver Diabetes mellitus (nicht insulinpflichtig), V.a. GIST (Ø 7 mm) in der Muscularis im Magenkorpus, leichte Anämie vor PRRT, chron. Prostatitis (Biopsie 2014 unauffällig), verplumpte Nebenniere links (V.a. noduläre Hyperplasie)
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Vor PRRT - Tc-99m Tektrotyd Szintigraphie (April 2015) Ga-68 DOTATOC PET/CT (Juni 2015)
Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT) Applikation von 6900 MBq Lu-177 DOTATOC am 03.06.2015 (1. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 19.08.2015 (2. Kursus) Applikation von 7400 MBq Lu-177 DOTATOC am 01.12.2015 (3. Kursus) Kumulativ verabreichte Aktivität 21.7 GBq (568 mCi) Lu-177 Aktueller Tumorstatus Partielle Tumor-Rückbildung (Partial Remission nach RECIST / PERCIST)
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Lu-177 DOTATOC PRRT (Juni 2015)
GK ant. & post. 21 h.p.i. SPECT/CT 42 h.p.i.
F-18 FDG PET (Aug. 2015)
MIP image (Mismatch)
Ga-68 DOTATOC PET/CT (April 2016) – Restaging nach 3. PRRT (mPR)
Overall Survival
Median overall survival 59 months
Lu-177 n = 3265 Y-90 n = 1637
RADIOPEPTIDE THERAPY (ZKL BAD BERKA)
Patients treated n = 1380
Therapy cycles n = 4902
Age: 4 – 85 years
Median: 59.7 years
As of March 24, 2016
Mean 3.34 GBq 6.46 GBq
Max. 9,50 GBq 12.0 GBq
Y-90 Lu-177
2005
1243
16 1
Lu-177 DOTA-TATE LU-177 DOTA-TOCLu-177 DOTA-NOC Lu-177-JR11
1102
511
21 3
Y-90 DOTA-TATE Y-90 DOTA-TOCY-90 DOTA-NOC Y-90-other
425
323
177
141
87 56
28 25 20 16 9 5 5 1 0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
Primary tumors of patients with metastatic NETs treated by PRRT (n=1318 patients)
Center for Molecular Radiotherapy, Zentralklinik Bad Berka
1972 • somatostatin first isolated (Roger Guillemin)
1987 • octreotide synthesis • scintigraphy with 123I-octreotide
1991 • 111In-octreotide first employed
1992 • five G-protein coupled somatostatin receptors
(sst1–5), identified and cloned
1993 • 111In-octreotide registered (OctreoScan)
1994 • First PRRT with high-dose 111In-octreotide
1996 • First 90Y-octreotide PRRT- 20 years ago
2000 • First 177Lu-octreotate PRRT
2012 • Phase III registration trial of 177Lu-octreotate
Autoradiography 1984
Scintigraphy 1987
PRRT 1994 NETTER-1 trial: First results reported at ESMO 2015 Courtesy Lisa Bodei
177Lu-Dotatate Significantly Improves Progression-Free Survival in Patients with Midgut Neuroendocrine Tumours: Results of the Phase III NETTER-1 Trial Jonathan Strosberg1, Edward Wolin2, Beth Chasen3, Matthew Kulke4, David Bushnell5, Martyn Caplin6, Richard P. Baum7, Erik Mittra8, Timothy Hobday9, Andrew Hendifar10, Kjell Oberg11, Maribel Lopera Sierra12, Philippe Ruszniewski13, Dik Kwekkeboom14 on behalf of the NETTER-1 study group 1 Moffitt Cancer Center, Tampa, FL 33612, USA;2 Markey Cancer Center, University of Kentucky, Lexington, KY
40536-0093, USA;3 University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA;4 Dana-Farber
Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA;5 University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA;6 Royal Free Hospital,
London, United Kingdom;7 Zentralklinik, Bad Berka, Germany;8 Stanford University Medical Center, Stanford,
CA 94305, USA;9 Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905, USA;10 Cedars Sinai Medical Center,
Los Angeles, CA 90048, USA;11 University Hospital, Uppsala University, Uppsala, Sweden;12 Advanced
Accelerator Applications, New York, NY 10118, USA;13 Hopital Beaujon, Clichy, France;14 Erasmus Medical
Center, Rotterdam, Netherlands
35 Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
First Presentation at ESMO, Sep. 27, 2015 (Vienna)
36 Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
N = 229 (ITT) Number of events: 90
• 177Lu-Dotatate: 23 • Oct 60 mg LAR: 67
All progressions centrally confirmed and independently reviewed for eligibility (SAP)
Octreotide LAR 60 mg Median PFS: 8.4 months
177Lu-Dotatate Median PFS: Not reached
Hazard ratio : 0.21 [0.129 – 0.338] p < 0.0001
79% reduction in the risk of disease progression/death
Estimated Median PFS in the 177Lu-Dotatate arm ≈ 40 months
Progression-Free Survival
Overall Survival (interim analysis)
37 Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
N = 229 (ITT) Number of deaths: 35
• 177Lu-Dotatate: 13 • Octreotide 60 mg LAR: 22
p=0.0186
0.5
Summary and Conclusions
38 Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna
• Final analysis: In this first prospective randomized study in patients with progressive metastatic midgut NETs, 177Lu-Dotatate was superior to Octreotide 60 mg in terms of:
− PFS (not reached vs 8.4 months, p<0.0001)
− ORR (19% vs 3%, p<0.0004)
• Treatment with 177Lu-Dotatate induce a 79% reduction in the risk of disease progression/death (Hazard ratio : 0.21)
• Interim analysis suggests increased OS (13 vs 22 deaths), to be confirmed by final analysis(
• Currently available safety data confirm the results of Phase I-II study, with favorable safety profile
• While few treatment options are available for patients progressing under SSAs, 177Lu-Dotatate appears as a major advance for this patient population