Therapie des Morbus Parkinson Neues und Altbewährtes · Theoretische Therapieansätze beim Morbus...

Therapie des Morbus Parkinson

Neues und Altbewährtes

PD Dr. med. Sabine Skodda Neurologische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum

31.10.2015

Symptomverlauf beim Morbus Parkinson

Theoretische Therapieansätze beim Morbus Parkinson

!  kurativ, d.h. Heilung der Erkrankung

!  neuroprotektiv, d.h. Verhinderung des Fortschreiten der Erkrankung

!  symptomatisch, d.h. Linderung der Krankheitssymptome !  in den unterschiedlichen Stadien !  motorische und nicht-motorische Symptome

medikamentöses Repertoire !  l-Dopa in unerschiedlicher Galenik

!  MAO-B-Hemmer !  Selegilin !  Rasagilin

!  COMT-Hemmer !  Entacapon !  Tolcapon

!  Dopaminagonisten !  Pramipexol !  Ropinirol !  Piribedil !  Rotigotin-Pflaster !  ältere (ergoline) Agonisten

!  Amantadin !  Budipin !  Anticholinergika

!  Apomorphin !  Duodopa®

!  unterschiedliche Präparate zur Behandlung nicht-motorischer Symptome

Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2012

Rasagilin

Agonisten – l-Dopa

Tiefe Hirnstimulation

Physiotherapie

„neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung

!  L-Dopa+Entacapon / Stalevo® 2003 !  Rasagilin / Azilect® 2005 !  Rotigotin / Neupro® -Pflaster 2006 !  Piribedil / Clarium® 2007 !  Ropinirol / Requip ModuTab® 2008 !  Pramipexol / Sifrol retard® 2009

!  Duodopa® -Pumpe 2004 !  Apomorphin-Pumpe 2005

!  Tiefe Hirnstimulation 1998

„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten !  „Neuroprotektion“ und symptomatische Wirkung von

Rasagilin / Azilect®

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„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten !  anhaltende symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect®

im weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadium

„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten

!  Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie)

Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS) subscale scores at baseline and 3 months in patients with Parkinson’s disease receiving rotigotine.


!  Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin / Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie)


!  Verbesserung der Schlafqualität unter Tolcapon / Tasmar®


!  Verbesserung der Tagesmüdigkeit unter Piribedil / Clarium®

Epsworth Schläfrigkeits-Skala / ESS

„neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson Marktzulassung

!  L-Dopa+Entacapon / Stalevo® 2003 !  Rasagilin / Azilect® 2005 !  Rotigotin / Neupro® -Pflaster 2006 !  Piribedil / Clarium® 2007 !  Ropinirol / Requip ModuTab® 2008 !  Pramipexol / Sifrol retard® 2009

!  Duodopa® -Pumpe 2004 !  Apomorphin-Pumpe 2005

!  Tiefe Hirnstimulation 1998

unterschiedliche Phasen der Arzneimittelentwicklung und -testung

!  Entwicklung eines Präparates mit vermuteter Wirkung bei bestimmter Erkrankung

!  Phase I: Test am Gesunden bzgl. Verträglichkeit, Aufnahme, Wirkweise eines Medikaments

!  Phase II: Test an der Zielgruppe von Patienten mit v.a. Frage nach Wirksamkeit, optimaler Dosis, kurzfristigen Nebenwirkungen (im Vergleich zu Kontrollgruppe)

!  Phase III: Nachweis von Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments, längerfristige Nebenwirkungen („praxisnah“), Nutzen-Risiko-Abwägung (im Vergleich zu z.B. Placebo oder Standardtherapie)

mögliche neuroprotektive Substanzen

-  Glutathion: früher Verlust von Glutathion bei MP, Problem der Messung im Gehirn und der gezielten Verabreichung

-  Inosin: inverse Korrelation zwischen Urat und Parkinson-Risiko, Urat-Erhöhung (über Zugabe von Inosin) therapeutisch wirksam ?

-  Pioglitazon: möglicher neuroprotektiver Effekt bei MP ? -  GDNF: glial cell derived neurotrophic factor als Schutzfaktor

für dopaminerge Neurone ? Problem der gezielten Verabreichung

-  …

Michael J. Fox Foundation

Probleme: -  Frage der pathophysiologischen Bedeutung -  Übertragbarkeit von in vitro bzw. tierexperimenteller Daten -  frühzeitige Verabreichung beim MP (in subklinischer Phase ?) -  technische Probleme (Erzielung ausreichender Wirkspiegel am

Wirkort) -  …

mögliche Substanzen zur Verbesserung der Motorik -  Accordion Pill: gleichmäßige l-Dopa-Resorption aus GI-Trakt

durch besondere Tablettenform -  ND0611/12: kontinuierliche subkutane l-Dopa-Gabe -  Apomorphine Thin Film: Apomorphin-Schmelztablette als

„Notfallmedikament“ in Off-Phase -  CVT-301: inhalatives Dopaminergikum mit raschem Wirkeintritt -  … -  AAV2-hAADC: Erhöhung eines Schlüsselenzyms der

Dopaminsynthese mittels viralem Gentransfer -  …


Probleme: -  rein symptomatische Therapieansätze -  Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Dyskinesien,

Freezing etc.) noch nicht vollständig geklärt -  …

mögliche Substanzen zur Verbesserung nicht-motorischer Symptome


Probleme: -  rein symptomatische Therapieansätze -  Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Impulskontroll-

störungen etc.) noch nicht vollständig geklärt -  steigende Menge „erforderlicher“ symptomatisch wirksamer

Medikamente -  …

Safinamid / Xadago®

!  zugelassen seit Frühjahr 2015 als add-on Medikation bei Patienten im mittleren bis späten Stadium des Morbus Parkinson

!  Ziele: !  Verbesserung der Motorik !  Verbesserung von Dyskinesien

!  Darreichungsform zur einmal täglichen oralen Einnahme in !  50 mg oder !  100 mg

Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von motorischen Parkinson-Symptomen

!  Safinamid setzt an multiplen Neurotransmitter-Systemen an einschließlich: !  dopaminerge Zielstrukturen

Monoaminooxidase B (MAO-B) !  nicht-dopaminerge Zielstrukturen

Natriumkanäle ↓↓

Kalziumkanäle ↓↓

Glutamatfreisetzung

Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation dopaminerger und nicht-dopaminerger Systeme bei der Parkinson-Krankheit.

SAFINAMID

Dopaminerge Nervenendigung

Glutamaterge Nervenendigung

GABAerge MSN

Na+ Kanäle

SAFINAMID

Ca++ Kanäle

MAO B

MSN = „Medium Spiny“ Neurone

Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

Studie 016: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)

669 Patienten 6 Monate

Studie 016 Primärer Endpunkt: ON

Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS)

Safinamid 100 mg/d 224 196

ON-Zeit

18 Monate 544 Patienten

Optimierung der Levodopa-Dosierung; Fortsetzung anderen

Parkinson-Medikationen

Placebo 197 Placebo

222 197


Placebo 175 142



L-Dopa Stabilisations

phase (4 Wochen)

Offe

ne V

erlä

nger

ungs

phas

e

Beh

andl

ung

mit

L-D

opa

Scre

enin

g (1

0 Ta

ge)

Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien

!  Männliche und weibliche Patienten !  Alter: 30 bis 80 Jahre !  Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium !  Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika !  52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7) !  Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren !  Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen !  Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF) !  Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs


Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit)

*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesien

Safinamid

50 mg Safinamid

100 mg LS Mittelwert (LS = Least Square) 1,23 1,28

LS Differenz vs. Placebo 0,51 0,55

95% CI der LS Differenz ( 0,07, 0,94) ( 0,12, 0,99)

p-Wert (vs. Placebo) 0,0223 0,0130


* EOS = End of Study (Studienende)

Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts)

Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg LS Mittelwert -6,1 -6,9 LS Differenz vs. Placebo -1,8 -2,6 95% CI der LS Differenz ( -3,3, -0,4) ( -4,1, -1,1) p-Wert (vs. Placebo) 0,0138 0,0006

Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 * EOS = End of Study (Studienende)

669 Patienten 6 Monate

Studie 016 Primärer Endpunkt ON

Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS)


ON-Zeit

18 Monate 544 Patienten

Optimierung der Levodopa-Dosis; Fortsetzung anderer Parkinson-

Therapien

Placebo 197 Placebo

222 197


Placebo 175 142



L-Dopa Stabilisations

Phase (4 Wochen)

Beh

andl

ung

mit

L-D

opa

Scre

enin

g (1

0 Ta

ge)

Studie 018: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)


Offe

ne V

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Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt

!  In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRS-Gesamtwerts* im ON gegenüber Baseline !  31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d !  27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d !  3% Reduktion - Placebo

!  Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78 betrug: !  20,19 - Safinamid 50 mg/d !  20,28 - Safinamid 100 mg/d !  10,32 – Placebo

Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d)

Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10 DRS = dyskinesia rating scale

Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien

!  Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien (DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand.

!  Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRS-Gesamtwert > 4).

Placebo (n=69)

Safinamid 50 mg/Tag

(n=78)

Safinamid 100 mg/Tag

(n=74)

Dyskinesia Rating Scale (DRS)-Wert in Monat 24 LS Diff vs. Placebo p-Wert vs. Placebo

7,0 ± 3,53

0,0 N/A

6,6 ± 3,54

- 0,73 0,1999

6,4 ± 4,45

- 1,22 0,0317


Indikation und Dosierung von Safinamid !  XadagoTM ist indiziert zur Behandlung erwachsener

Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-dopa) alleine oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Medikamenten.

!  Startdosis: 50 mg/Tag !  Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf

100 mg/Tag

Xadago SmPC

praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (I)

!  Vorteile: !  sehr gute Verträglichkeit !  keine relevanten Wechselwirkungen !  einfache Eindosierung (1x/d)

!  Limitationen: !  anhand der vorliegenden Daten wirksam, aber

!  nur moderate ON-Zeit-Verbesserung (< 1h/d) und UPDRS III-Verbesserung (ca. 2 Punkte)

!  Reduktion, aber nicht völlige Unterdrückung von Dyskinesien

praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (II)

!  Kombination mit MAO-B-Hemmer und/oder Amantadin scheint nicht sinnvoll

!  vermutlich nicht/gering psychotogen !  vermutlich keine sedierenden NW

!  bislang keine ausreichenden Informationen/ Erfahrungen hinsichtlich !  Impulskontrollstörungen !  langfristige Effekte

!  Neuroprotektion ? !  „Prophylaxe“ vor Fluktuationen, Dyskinesien ?

Was hilft denn sonst noch …?

LSVT® BIG: !  abgeleitet vom „Goldstandard“ der

Sprachtherapie bei Morbus Parkinson, LSVT® LOUD

!  gezieltes Üben von Bewegungen mit GROSSER Amplitude zur Verbesserung der Bewegungsabläufe

!  besonders in früher bis mittlerer Krankheitsphase geeignet

LSVT® BIG

!  Vergleich LSVT® BIG gegen Nordic Walking und gegen zuhause selbständig durchgeführte Krankengymnastik (jeweils 20 Patienten pro Gruppe)

!  Kontrolle nach 16 Wochen: !  Verbesserung der Motorik (UPDRS III) in

!  LSVT BIG um 5,05 ± 3,91 Punkte

!  leichte Verschlechterung in !  Nordic Walking (0,58 ± 3,17 Punkte) !  selbständige KG (1,68 ± 5,95 Punkte)

herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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