Stefan WinklerKlink für Innere Medizin IAbteilung für Infektionen und Tropenmedizin

Therapie von Gram-negativen Problemkeimen

Umgang mit Infektionen

1. Einfache antimikrobielle Therapie, streng nach Indikation, Wissen um die lokale Resistenzsituation „kritischer Umgang mit antimikrobieller Therapie“

2. Schnelle und verläßlichemikrobiologische Diagnostik!

3. Hygienemaßnahmen wie „Isolierung, Kohortierung“,„Kittelpflege“ „Händedesinfektion“

Stations

„Menü“

Gram-negativ

� 29 jährige Stationsschwester

� Rezidivierend Zystitis

� Immer Ciprofloxacin genommen (bereits 7x heuer), zuletzt wieder 2x250mg

� Trotzdem Beschwerden…

� Noch NIE eine Harnkultur!

Seit 8 Monaten immer wiederHarnwegsinfekte

� Harnkultur!!!

� Dosis von Ciprofloxacin?

� Beginn mit Pivmecillinam (Selexid®) in einer Dosis von 3x2 Tbl(= 3x400mg)

Seit 8 Monaten immer wiederHarnwegsinfekte

Harnkultur

}

Der Harnwegsinfekt

HarnwegsinfektionBegriffsdefinitionen

� Asymptomatische Bakteriurie

� „unterer HWI“(Urethritis, Zystitis)

� „oberer HWI“(Pyelonephritis)

� Unkomplizierter HWI

� Komplizierter HWI

� Katheter-Infekt

� Rezidivierender HWI

� Urosepsis

HarnwegsinfektionVerhältnis Frauen/Männer

Mindestens 50 % der Frauen entwickeln wenigstens einmal

einen Harnwegsinfekt

Harnwegsinfektion

Behandelt wird nur der

symptomatische HWI!!

(ausser SS, urolog. Eingriff,

Immunsuppression?)

E. coli - Fluorochinolone resistentin Österreich von 2009 - 2013

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

Therapie-unkomplizierte ZystitisSubstanz Dosis Dauer

Fosfomycin-

Trometamol (Monuril)

1x3gr 1 Tag?

Nitrofurantoin 2x100mg 5-7 Tage

Pivmecillinam (Selexid) 2-3x400mg 3 Tage

Ciprofloxacin 2x250-500mg 3 Tage

Levofloxacin 1x500-750mg 3 Tage

Cefpodoxim proxetil 2x200mg 3 Tage

Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

2x160/800 mg 3 Tage

Trimethoprim 2x200mg 5 Tage

Harnkultur

Zystitis - Rezidivprophylaxe…

� Vor dem Schlafengehen z.B…

- 100mg Trimethoprim

- 500mg Cefalexin

- 50-100mg Nitrofurantoin

- Möglichst kein Chinolon

� Evtl. postkoitale AB-Prophylaxe

� Cranberries?

� Ansäuern mit Apfelessig oder Vitamin C?

Komplizierter Harnwegsinfekt

Substanz Dosis (p.o.) Dauer

Ciprofloxacin 2x500-750mg 7-10 Tage

Levofloxacin 1x500mg 7-10 Tage

Levofloxacin 1x750mg 5 Tage

Evtl. Alternativen, nicht so effektiv wie Chinolone

Cefpodoxim proxetil 2x200-400mg 10 Tage

Trimethoprim/

Sulfamethoxazol

2x160/800 mg 14 Tage

Trimethoprim 2x200-400mg 14 Tage

Amoxicillin/Clavulansre. 2-3x1gr 10-14 Tage

Bioverfügbarkeit von Antibiotika

Aus Ö-Konsensus 2009: AB bei exazerbierter COPD

…auch bei Männern!

FieberKeinerlei Dysurie

22 G/l Leukos20mg/dl CRP

� 67 jährige Patientin

� Immer wieder Fieberschübe, zuletzt unter Meropenem kurze Besserung, dann wieder Fieber, Ampi/Sulbactamvorher ohne Effekt

� Zur Abklärung aus dem Burgenland nach Wien…

Immer wieder Fieber…

Immer wieder Fieber…

Immer wieder Fieber…

!

}

�2gr Ertapenem (Invanz®) 1xtgl. i.v

�CT Abdomen

Immer wieder Fieber…

Immer wieder Fieber…

Orale Therapie-Fortsetzung mit 400mg Trimethoprim/Tag für 3 Monate

Schwere PyelonephritisSubstanz Dosis (i.v.) Dauer (mind.)

Cefotaxim (Claforan) 3x2gr 7-10 Tage

Ceftriaxon (Rocephin) 1x2-4gr 7-10 Tage

Piperacillin/Tazobactam 3x4,5gr 7-10 Tage

Nicht als first line, da E.coli >20% resistent

Ciprofloxacin (Ciproxin) 2x400-600mg 7-10 Tage

Levofloxacin (Tavanic) 1x750mg 7-10 Tage

Bei Immunsuppression (Cefepim) od. ESBL (Peneme)

Cefepim (Maxipime) 3x2gr 7-10 Tage

Ertapenem (Invanz) 1x1-2gr 7-10 Tage

Meropenem (Optinem) 3x1-2gr 7-10 Tage

E. coli - 3.Generations-Cephalosporin resistent in Österreich von 2009 - 2013

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

E. coli – 3.Generations-Cephalosporin resistent 2013

!!

Urosepsis

Ampicillin(Standacillin) 3x2 - 3x4gr i.v

Katheter-Infekte

� Bei liegendem DK ist eine asymptomatische Bakteriurie keine AB-Indikation!

� Bei Candidurie ist weder eine lokale noch eine systemische Pilztherapie indiziert!

� Antibiotika nur bei symptomatischer Infektion!!

� Bei symptomatischer Infektion wenn möglich Entfernen des DK bzw. Wechsel!

� Therapie nach Antibiogramm adaptieren (nach initialer empirischer Therapie)

Katheter-Infekte

Typisches Beispiel für meistens

„nicht-behandlungwürdig“:

Pseudomonas und/oder Enterokokken

bei DK; bei diesen Keimen immer in

erster Linie an Kolonisation denken!!

Keine AB-Therapie!

Katheterwechsel!

Sepsis nach Rumänien

� 41 a, ♂, Bankangestellter

� 3 Tage vor Aufnahme Übelkeit und Durchfall nach Verzehr von Nüssen und Käse in Rumänien

� 1 Tag vor Aufnahme Schüttelfrost und Temp. > 41°CNotarzt: Mexalen® und Bioflorin®(Enterococcus faecium!!)

LaborLeukos 2,2 4,0-10 G/l

Thrombo 91 150-350 G/l

Krea 2,26 < 1,2 mg/dl

BUN 45 < 19,9 mg/dl

CRP 29 < 1 mg/dl

GOT 140 < 35 U/l

GPT 365 < 45 U/l

Bilirubin 4,15 0,3-1,2 mg/dl

AP 120 40-129 U/l

γ-GT 352 < 55 U/l

„septisch“Levofloxacin 2x500mg i.v

MRCP:

Gallensteine

Cholangitische

Abszesse

Leberabszeß

Inadequate Initialtherapie bei Sepsis mit ESBL-produzierenden Enterobakterien ist mit

erhöhter Mortalität assoziiert

E. coli - Fluorochinolone resistent 2013

!

E. coli - ESBL in Österreich 2009 - 2013

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

Mein Finger wird schwarz…

Mein Finger wird schwarz…

kaum Neutrophile im Differenzialblutbild!

• 61a, ♀

• Angeblich SLE diagnostiziert?

• Viel Cortison

• In allen Kulturen: Pseudomonas

Mein Finger wird schwarz…

…ein lieber!

Selektion von resistenten Keimen

→

→

3x4,5gr

P. aeruginosa- Piperacillin/Tazobactamresistent in Österreich von 2009 - 2013

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

P. aeruginosa- Piperacillin/Tazobactam-resistent 2013

Eine infektiologischeHerausforderung I

Eine infektiologische Herausforderung I

� 27a, ♀

� Knochenmarktransplantiert

� Septisch/Meningeal…

Intrathekale Therapie!

?

Intrathekale Therapie!

Eine infektiologischeHerausforderung II

Eine infektiologische Herausforderung II

�41a, ♂

�Chronisch rezidivierende Otitis/Mastoiditis

� Immer Pseudomonas aeruginosaisoliert

Eine infektiologische Herausforderung II

} Schlechte Gewebspenetration, toxisch!

Grunderkrankung: Myelom

?

In vivo unwirksam

Operation!

Eine infektiologische Herausforderung II

InhalativeAntibiotikatherapie?

Inhalative Antibiotika Therapie- Indikationen -

� Gut dokumentierte Wirkung bei PatientInnen mit Zystischer Fibrose und P. aeruginosa (Heijermann et al. J Cyst Fibros 2009)

- Reduktion der Exazerbationshäufigkeit

- Verbesserte Lungenfunktion

� Erweiterung der Indikationen in Richtung COPD, Bronchiektasien, Ventilator-Pneumonie?

…mögliche Vorteile der inhalativen

Antibiotika-Therapie

� Höhere Konzentrationen im Lungenparenchym durch Umgehung der alveolar-kapillären Barriere (wenn ausreichend Aerosole an den Ort der Infektion gelangen)

� Eine Reduktion der systemischen Toxizität durch eine erschwerte Diffusion aus den bronchialen und alveolären Kompartimenten ins Blut

verwendete Substanzen

� Aminoglykoside: Tobramycin: 300 mg/5 ml-Lösung für einen Vernebler: Dosis 2x300mg

� Polymyxine: ColistinDosis 2-3x80-160mg (2-6 Mio IE)

� Polymyxine: Colistin Trockeninhalation (Colobreathe®): 1 Kapsel enthält 1.662.500 IE (ca. 125 mg) ColistimethatnatriumDosis 2x1 Kapsel tgl.

� Zu wenig gute Evidenz für standardisierteVerwendung bei HAP/VAP-PatientInnen(gilt auch für COPD, etwas bessereDatenlage bei Bronchiektasien)

� Es erscheint aber bei komplex Krankenvertretbar zu sein, eine inhalative Therapiezu applizieren, wenn eine “konventionelle” antimikrobielle Therapie nicht ausreicht bzw. wenn entsprechende mikrobiologischeBefunde (MDR Gram-negative Erreger) vorliegen.

Inhalative Antibiotika Therapie- Indikationen -

ZVK - Sepsis

� 58a, ♀

� Unter S. aureus Therapie mit Flucloxacillin bei vielen Abszessen nach orthopäd. Infiltrationen

}

Chinolon-resistente Klebsiella pneumoniae im Ländervergleich 2013

15,8%

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

Klebsiella pneumoniae - 3.Generations-Cephalosporin resistent in Österreich

2009 - 2013

�ZVK entfernen

�2gr Ertapenem (Invanz®) 1xtgl. i.v

�2gr Meropenem (Optinem®)3xtgl. i.v

ZVK - Sepsis

aber…

Unsere Zukunft?Carbapenem-resistente Erreger…

Carbapenem-resistente Klebsiella pneumoniaeim Ländervergleich 2009 und 2013

Klebsiella pneumoniae mit verminderter Carbapenem Empfindlichkeit in Ö.

Von 2009 bis 2013 (Blutkultur)

Resistenzbericht Österreich AURES 2013, BMG

Carbapenemase bildende Keime…

Carbapeneme, 3. and 4. Generations-Cephalosporine und Fluoroquinoloneerhöhen das Risiko der Kolonisation oder Infektion mit Carbapenemase-bildenden Erregern.

viel ESBL → viel Penem → Penem-Resistenz

→ und dann??

Carbapenemase bildende Keime…

Wenige Antibiotika wirken (oft nicht gesichert, und auch hier immer mehr Resistenzen):

- Polymyxine (Colistin)

- Tigecycline (Tygacil®)

- Fosfomycin

- Nitrofurantoin (Furadantin®,…)

Colistin Wirkungsspektrum

Empfindlich

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

E. coli

Hämophilus

Klebsiella spp.

Pseudomonas

Salmonella spp.

Shigella spp.

Resistent

Gram-positive

Neisserien

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia spp.

Burkholderia

cepacia

Colistin Dosierung

∼ wie bei Nierengesunden

∼ ein sechstel der Dosiswie bei Nierengesunden

Fosfomycin� nicht metabolisiert, keine Plasma-Eiweißbindung,

ausschließlich glomerulär filtriert

� Keine Kreuz-Resistenz

� Staphylokokken (auch MRSA), E. coli (auch ESBL) und P. aeruginosa;

� Acinetobacter spp. nicht im Spektrum!

� Dosis 2-3x8gr i.v., cave Niere, Elektrolyte

� Als Monuril (3gr Fosfomycin–Trometamol, 40% orale Bioverfügbarkeit) bei unkompliziertem HWI, bleibt ca. 36-48 konzentriert im Urin

� Bei Prostatitis mit MRGN oder als Prophylaxe bei transrektaler Prostata-Bx?, da ausreichende Konzentration in nicht entzündeter Prostata(Gardiner et al. Clin Infect Dis 2013)

„Neuere alte“ Antibiotika – Glycylcycline:Tigecycline (Tygacil®)

� Tetracyclin-Analog, HWZ 36h, sehr gute Gewebspenetration, biliäre Exkretion, nur parenteral mit 100mg loading dose, dann 2x 50mg/Tag (zu niedrige Dosis?)

� Wirksamkeit gegenüber Streptokokken, Staphylokokken (inkl. MRSA), Enterokokken, Gram – Keime (inkl. ESBL), Bacteroides spp., multiresistenter Acinetobacter

� Wenig wirksam gegen Pseudomonas und Proteus

Tigecycline (Tygacil®) - Indikationen

Haut/Weichteil - und komplizierteabdominelle Infektionenbesonders bei

� Niereninsuffizienz

� C. difficile in der Anamnese

� β-Laktam-Allergie

� Dosis: Loading mit 100mg, dann2x50mg i.v.

Therapie multiresistenter KeimeRifampicin – Kombi für MDR, XDR & PDR

� in-vitro Studien- Polymyxin B + Imipenem + Rifampicin

- Colistin + Rifampicin

- Colistin + Minocyclin

- Colistin + Ceftazidime

- Polymyxin B + Meropenem + Rifampicin + Azithromycin

� in-vivo Studien- Colistin + Rifampicin (effektiv im Maus- & Rattenmodell)

� Fallberichte- Colistin + Rifampicin

Wundinfektionen

Postoperative Wundinfektionen/UlzeraMikrobiologische Diagnose

´

→ rasch zur Verarbeitung!

→ Transport in Medium-Anaerobier!

� Gewebsprobe (mehrere!)

� Sekret-Aspirat vom Rand� “Tiefer“ Abstrich vom Wundrand

nach Reinigung mit NaCl, Eiter ist kein ideales Material

Mikrobiologische Diagnose- irreführend -

´

� Kultur von nicht-infizierter

Läsion

� Drainaustrittstelle

� Oberflächliche Abstriche

(viele Keime = Besiedelung)

keine lokalen oder systemischen

Entzündungszeichen?

Eradikation?

Umgang mit Infektionen

1. Einfache antimikrobielle Therapie, streng nach Indikation, Wissen um die lokale Resistenzsituation „kritischer Umgang mit antimikrobieller Therapie“

2. Schnelle und verläßlichemikrobiologische Diagnostik!

3. Hygienemaßnahmen wie „Isolierung, Kohortierung“,„Kittelpflege“ „Händedesinfektion“

…und was noch?

Oberste infektiologische Maxime:

Fokussanierung!

→ US-AmputationPAVK IV: PTA oder Bypass nicht möglich…

→

Fazit:

Erregerdiagnostik extrem wichtig für den Patienten:

- Gezielte Therapie möglich, deshalb besserePrognose und weniger „Kollateralschäden“

- Informationen über Resistenzsituation nützt auchanderen…

…Apropos Mikrobiologie

Labor…

Danke!