Toxininduzierte Hepatopathien - Alkohol und „Lebensstil“ · (Cabre 1990, Kearn 1992)...

Munda, Nov.09Munda, Nov.09

Toxininduzierte Toxininduzierte HepatopathienHepatopathien --Alkohol und „Lebensstil“Alkohol und „Lebensstil“

Univ. Prof. Dr. Petra MundaUniv. Prof. Dr. Petra Munda

Medizinische Universität WienMedizinische Universität Wien

Abt. für Abt. für GastroenterologieGastroenterologie und und HepatologieHepatologie

Munda, Nov 09Munda, Nov 09

Alkohol und Lebensstil !!!Alkohol und Lebensstil !!!


WAS GEHÖRT DAZU?WAS GEHÖRT DAZU?

��Alkoholische LebererkrankungAlkoholische Lebererkrankung

��NichtNicht--alkoholische Fettlebererkrankung alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)(NAFLD)

��MedikamenteMedikamente

��VergiftungenVergiftungen


Alkoholische LebererkrankungAlkoholische Lebererkrankung

��Alkoholische Alkoholische LeberekrankungLeberekrankung hat in der westlichen Welt hat in der westlichen Welt eine hohe Morbidität und Mortalitäteine hohe Morbidität und Mortalität

��44% der jährlichen Todesfälle (26000) an Leberzirrhose 44% der jährlichen Todesfälle (26000) an Leberzirrhose (USA) sind alkoholbedingt (USA) sind alkoholbedingt

��PrävalenzPrävalenz Alkoholismus in ÖsterreichAlkoholismus in Österreich–– 8% d. Männer und 2% der Frauen > 16a 8% d. Männer und 2% der Frauen > 16a (ges 5%= 330000)(ges 5%= 330000)

��InzidenzInzidenz Alkoholismus (Neuerkrankungen/a)Alkoholismus (Neuerkrankungen/a)–– 0.2% d. Männer, 0.05% d.Frauen (ges 0.13% = 10000/a)0.2% d. Männer, 0.05% d.Frauen (ges 0.13% = 10000/a)

��ProPro--KopfKopf--Konsum 11.4l/a reiner Alkohol (1998)Konsum 11.4l/a reiner Alkohol (1998)

��1010--20% aller 20% aller AkoholkrankenAkoholkranken entwickeln Zirrhoseentwickeln Zirrhose


AlkoholAlkohol--assoziierte assoziierte LeberkrankheitenLeberkrankheitenSteatose Steatohepatitis

=alkoholische Hepatitis

= Fettleberhepatitis

Zirrhose

Überlappung


Entwicklung der ALDEntwicklung der ALD

Normale Leber

Alkoholische Hepatitis Zirrhose

Fettleber

90-100%

8-20%10-35%

? 40%

Normale Leber


STEATOSESTEATOSE

��Praktisch immer bei Alk > 80g/dPraktisch immer bei Alk > 80g/d

��ReversibelReversibel

��PrävalenzPrävalenz 1010--76%76%

��TriglyceridakkumulationTriglyceridakkumulation im im CytoplasmaCytoplasma

��Leberfunktion meist normalLeberfunktion meist normal

��selten tödlich (ALV, Fettembolie)selten tödlich (ALV, Fettembolie)


ALKOHOLISCHE ALKOHOLISCHE HEPATITISHEPATITIS

��deutlich aggressiver als deutlich aggressiver als SteatoseSteatose

��Spitalsmortalität 29Spitalsmortalität 29--55%55%

��BallonierungBallonierung der der HepatozytenHepatozyten

��MallorykörperMallorykörper

��perizelluläreperizelluläre und und perivenöseperivenöse FibroseFibrose

��2424--68% der Pat mit AH entwickeln 68% der Pat mit AH entwickeln innerhalb 1innerhalb 1--13a Zirrhose13a Zirrhose


ZIRRHOSEZIRRHOSE��MikronodulärMikronodulär

��1010--20% schwerer Trinker20% schwerer Trinker

��55--Jahres Überleben:Jahres Überleben:–– 4040--48% bei weiter C2H548% bei weiter C2H5

–– 6060--77% bei Abstinenz77% bei Abstinenz

��DekompensationDekompensation: : ⇓⇓ 66--JahresJahres--überleben auf 21%überleben auf 21%

��TodesursachenTodesursachen::–– Leberversagen 27Leberversagen 27--51%51% �� HepatomHepatom 55--16%16%

–– GI Blutung 9GI Blutung 9--47%47% �� Nierenversagen 1Nierenversagen 1--8%8%

–– Infektion 3Infektion 3--17%17%


KOFAKTOREN IN DER KOFAKTOREN IN DER ENTSTEHUNG DER ALDENTSTEHUNG DER ALD��Hepatitis CHepatitis C–– serologische Marker und Virämie häufiger (antiserologische Marker und Virämie häufiger (anti--HCV HCV pospos 77--10x häufiger, 1010x häufiger, 10--14% 14% vsvs 1.8% 1.8% NormalbevNormalbev))

–– VirusloadVirusload höher bei ALDhöher bei ALD

–– Verlauf HCV aggressiver bei Alkoholabusus (>10g/d)Verlauf HCV aggressiver bei Alkoholabusus (>10g/d)

��Hepatitis BHepatitis B–– serologische Marker der serologische Marker der HepHep B 2B 2--4x häufiger4x häufiger

–– bei bei HepHep B & ALD B & ALD HepatomrisikoHepatomrisiko ⇑⇑

��EisenüberladungEisenüberladung–– „Henne oder Ei“„Henne oder Ei“

–– sek. Eisenüberladung oder „Demaskierung“ HHC?sek. Eisenüberladung oder „Demaskierung“ HHC?

Munda, Nov 09Munda, Nov 09Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:825-832.

AlkoholAlkohol beschleunigtbeschleunigt die die FibroseprogressionFibroseprogression!!

Alcohol intake

> 50 g/day*< 50 g/day

*50 g is equal to approximately 3.5 drinks

< 10 11-20 21-30 31-40 > 40

Duration of Infection (Years)

4.0

3.0

2.0

1.0

0

Fib

ros

is S

co

re


SteatoseSteatose begünstigtbegünstigt die die FibroseprogressionFibroseprogression!!

2% 4% 7%

18%

6%18%

30% 33%

0

20

40

60

80

100

< 5% 5%-10% 11%-30% > 30%

Percentage of Steatosis at Initial Biopsy

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y o

f F

ibro

sis

Pro

gre

ssio

n (

%)

Year 4

Year 6

Fartoux L, et al. Hepatology. 2005;41:82-87.

Cumulative Probability of Fibrosis According to Level of Steatosis


ROLLE DER GENETIKROLLE DER GENETIK��Gute Evidenz für genetische Prädisposition für Gute Evidenz für genetische Prädisposition für AlkoholismusAlkoholismus–– Zwillingsstudien, AdoptionZwillingsstudien, Adoption

–– assoziiert mit Genen für assoziiert mit Genen für alkoholalkohol--metabolisierendemetabolisierendeEnzyme: hochaktive ADH (ß2 ADH codiert durch Enzyme: hochaktive ADH (ß2 ADH codiert durch ADH2*2) ADH2*2) ⇒⇒ ⇓⇓ Risiko ALD , ALDH2*2 hRisiko ALD , ALDH2*2 hääufig bei Asiatenufig bei Asiaten

��genetische Risikofaktoren für genetische Risikofaktoren für ALDALD weniger gut weniger gut belegtbelegt–– in Zwillingsstudien zwar ALD häufiger in in Zwillingsstudien zwar ALD häufiger in monozygotenmonozygoten--alsals dizygotendizygoten, meist Umweltfaktoren, meist Umweltfaktoren

–– bisher kein „bisher kein „RisikogenRisikogen“ oder „“ oder „SchutzgenSchutzgen“ “


EINFLUSS DES GESCHLECHTSEINFLUSS DES GESCHLECHTS��Leber in Relation zu KG beiLeber in Relation zu KG bei�� und und �� gleich großgleich groß

��ähnliche ähnliche metabolischemetabolische Rate für AlkoholRate für Alkohol

ABERABER

��Blutalkoholspiegel höher nach gleicher Dosis (Blutalkoholspiegel höher nach gleicher Dosis (��geringerer Wassergehalt, mehr Fett geringerer Wassergehalt, mehr Fett ⇒⇒ger.Verteilvolumenger.Verteilvolumen als als ��), geringerer First pass ), geringerer First pass Effekt (?), niedrigere gastrische ADH AktivitEffekt (?), niedrigere gastrische ADH Aktivitäätt

��Testosteron unterdrTestosteron unterdrüückt ckt AlkoholdehydrogenaseAlkoholdehydrogenase

�� Ratten: schwerere Ratten: schwerere SteatoseSteatose, h, hööhere FFS, hhere FFS, hööhere here Spiegel LPS, zentrale Spiegel LPS, zentrale HypoxieHypoxie, , ⇑⇑ AktiAkti--vierungvierung von von NFNF--κκB in den SternzellenB in den Sternzellen


WievielWieviel ist zu viel?ist zu viel?Gibt es eine „sichere“ Menge?Gibt es eine „sichere“ Menge?

Männer 40(-60?)g/dFrauen 20(-40?)g/d


ALKOHOLALKOHOL--WIEVIEL STECKT DRIN?WIEVIEL STECKT DRIN?

Volums%Alkohol

Alkoholin g/0.2l

Alkohol ing/0.7l

Alkohol ing/1l

Weißwein 10.5-11.8 17.0-19.0 59.5-66.5 85.0-95.0

Rotwein 10.5-13.0 17.0-21.0 59.5-66.5 85.0-105.0

Sekt 9.4-14.0 15.1-22.6 52.85-79.1 75.5-113

DessertweinWermut

14.8-19.7 24.0-32.0 84.0-112.0 120.0-160.0


ES GIBT KEINE VON DER FDA ZUGELASSENE THERAPIE FÜR

ALKOHOLISCHE LEBERERKRANKUNG!!!


Alkoholkarenz ist der wichtigste Alkoholkarenz ist der wichtigste Schritt in der Therapie....!!!!Schritt in der Therapie....!!!!


Ernährungstherapie Ernährungstherapie -- RationaleRationale

��primäre primäre MalnutritionMalnutrition: verminderte Kalorienzufuhr aus : verminderte Kalorienzufuhr aus KH, EW und FettKH, EW und Fett

��sekundäre sekundäre MalnutritionMalnutrition: Mangelzustände durch : Mangelzustände durch Interaktion von Alkohol und NährstoffenInteraktion von Alkohol und Nährstoffen

��ProteinmalnutritionProteinmalnutrition: 20% bei Child A, 60% bei Child C: 20% bei Child A, 60% bei Child C

��Vitaminmangelzustände: Vit B1, B6, C, D, FolsäureVitaminmangelzustände: Vit B1, B6, C, D, Folsäure

��1515--37% der 37% der ZirrhotikerZirrhotiker entwickeln Diabetes mellitusentwickeln Diabetes mellitus

��bis zu 75% Xylosemalabsorption durch bis zu 75% Xylosemalabsorption durch toxtox. . Schädigung des Dünndarms Schädigung des Dünndarms -- reversibel bei Abstinenzreversibel bei Abstinenz

��Mangel an Zink, Mg, Cu, SelenMangel an Zink, Mg, Cu, Selen

��GU GU ZirrhotikerZirrhotiker 130% von 130% von NichtzirrhotikerNichtzirrhotiker


ErnährungstherapieErnährungstherapie--ErgebnisseErgebnisse��Günstiger Günstiger EinflußEinfluß auf Überlebensrate (?), auf Überlebensrate (?), Komplikationshäufigkeit, Komplikationshäufigkeit, ChildChild--PughPugh, Stickstoffbilanz , Stickstoffbilanz ((CabreCabre 1990, 1990, KearnKearn 1992)1992)

��hochkalorischehochkalorische Diät (1000kcal über Standardernährung Diät (1000kcal über Standardernährung senkt Infektionsrate (Hirsch 1993)senkt Infektionsrate (Hirsch 1993)

��abendliche Spätmahlzeit und vorverlegtes Frühstück abendliche Spätmahlzeit und vorverlegtes Frühstück verbessern Stickstoffbilanz (verbessern Stickstoffbilanz (SwartSwart 1989)1989)

��enteraleenterale ist der ist der parenteralenparenteralen Ernährung vorzuziehenErnährung vorzuziehen

��wenn orale Zufuhr nicht möglichwenn orale Zufuhr nicht möglich--nasogastralenasogastrale SondeSonde


MedikamentöseTherapieMedikamentöseTherapie bei bei akuter Fettleberhepatitisakuter Fettleberhepatitis

��PropylthiouracilPropylthiouracil

��ColchizinColchizin

��SteroideSteroide

��PentoxyfyllinPentoxyfyllin

��InfliximabInfliximab

KEIN EFFEKT !!!


CORTICOSTEROIDECORTICOSTEROIDE

��Reduktion EntzündungReduktion Entzündung

��mehrere doppelmehrere doppel--blinde blinde StudienStudien

��Metaanalysen: kein Metaanalysen: kein BenefitBenefit

��kein Konsensus!!!kein Konsensus!!!

��Verwendung sehr Verwendung sehr restriktivrestriktiv

��viele Pat haben KI viele Pat haben KI (Infektion, Blutung etc)(Infektion, Blutung etc)

Mathurin et al, J Hep 2002:

individuelle Analyse von 3

randomisierten, placebo-kontrollierten Studien

101 Placebo, 113 SteroideBenefit nur im 1. Jahr


STEROIDE VS ENTERALE STEROIDE VS ENTERALE ERNÄHRUNGERNÄHRUNGCabréCabré et al, et al, HepatologyHepatology 20002000

��EnteraleEnterale Ernährung via Nasensonde, 2000kcal/d (n=36), Ernährung via Nasensonde, 2000kcal/d (n=36), PrednisolonPrednisolon 40mg/d für 28d + orale Ernährung (n=35) 40mg/d für 28d + orale Ernährung (n=35) bei schwerer AHbei schwerer AH

PREDNISOLONPREDNISOLON TENTEN

�� MortalitätMortalität (28d)(28d) 25%25% 31%31% n.sn.s..

�� ÜberlebenszeitÜberlebenszeit 7d7d 23d 23d p=0.025p=0.025

�� InfektionenInfektionen 39%39% 43% 43% n.sn.s..

�� Tod innerhalb 1aTod innerhalb 1a 37%37% 8% 8% p=0.04p=0.04

��CONCLUSIO:CONCLUSIO: früher Tod häufiger bei TEN, aber Mortalität früher Tod häufiger bei TEN, aber Mortalität nach Behandlung in nach Behandlung in SteroidgruppeSteroidgruppe höher (höher (septsept. Kompl.), . Kompl.), mglwmglw synergistischesynergistische EffekteEffekte


Steroide Steroide -- ja oder nein?ja oder nein?

��Alkoholhepatitis mit hepatischer Alkoholhepatitis mit hepatischer EnzephalopathieEnzephalopathie oder DF > 32oder DF > 32

��NICHTNICHT bei GI Blutung bei GI Blutung odod InfektionInfektion

��Diagnosesicherung mittels LeberbiopsieDiagnosesicherung mittels Leberbiopsie

��trotz Reduktion der Frühmortalität um trotz Reduktion der Frühmortalität um 25% versterben 61% im ersten Jahr25% versterben 61% im ersten Jahr

��keine Evidenz keine Evidenz bezbez anderer Komplikationen anderer Komplikationen ( NI, HRS, Pankreatitis)( NI, HRS, Pankreatitis)


PENTOXIFYLLINPENTOXIFYLLIN

��PhosphodiesterasePhosphodiesterase--inhibitorinhibitor, TNF, TNF--Synthese Synthese ��

��101 Pat mit schwerer AH101 Pat mit schwerer AH

��4 Wo doppelblind 4 Wo doppelblind 3x400mg 3x400mg vsvs PlaceboPlacebo

ERGEBNISERGEBNIS

��MortalitMortalitäät 24.5% t 24.5% vsvs46.1% (p=0.037)46.1% (p=0.037)

��HepatorenalesHepatorenales Syndrom Syndrom als Ursache 50% als Ursache 50% vsvs91.7% (p=0.009)91.7% (p=0.009)

Akriviadis et al, Gastroenterology 2000


AntiAnti--TNFTNF--alphaalpha��Bei AH Erhöhung Bei AH Erhöhung

proinflammatorischerproinflammatorischerZytokineZytokine (TNF, IL 1, (TNF, IL 1, IL6, IL8)IL6, IL8)

��ApotoseApotose und Nekroseund Nekrose⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑

��hohe TNF hohe TNF SpiegelSpiegel--hohehoheMortalitMortalitäätt

��Pilotstudie mit 12 Pat Pilotstudie mit 12 Pat (Tilg 2003) (Tilg 2003) --Einzelinfusion mit Einzelinfusion mit 5mg/kg 5mg/kg InfliximabInfliximab

��Reduktion Reduktion BiliBili, DF, , DF, Leuko, CRPLeuko, CRP

��10/12 am Leben nach 10/12 am Leben nach med. 15 Momed. 15 Mo


Therapieansätze bei alkoholischer Therapieansätze bei alkoholischer LeberkrankeitLeberkrankeit / Zirrhose/ Zirrhose

��LebensstiländerungLebensstiländerung–– Alkoholkarenz,Nikotinkarenz, Alkoholkarenz,Nikotinkarenz, GewichtsreduktionGewichtsreduktion

��SilimarinSilimarin

��SS--AdenosylmethioninAdenosylmethionin (SAME)(SAME)

��Management der KomplikationenManagement der Komplikationen

��LebertransplantationLebertransplantation


SS--AdenosylmethioninAdenosylmethionin (SAME)(SAME)MatoMato et al, J et al, J HepHep 19991999

��RandomisiertRandomisiert, doppelblind, doppelblind

��123 Pat.mit Zirrhose123 Pat.mit Zirrhose

��SAME 1200mg/d p.o. SAME 1200mg/d p.o. vsvsPlaPla 24Mo24Mo

��Endpunkt Tod/LTXEndpunkt Tod/LTX

��Child A: 75, B: 40, C: 8Child A: 75, B: 40, C: 8

��Mortalität Mortalität –– 30% 30% vsvs 16% (p=0.077)16% (p=0.077)

–– bei bei AusschlußAusschluß Child CChild C29% PLA, 12% SAME 29% PLA, 12% SAME (p=0.025)(p=0.025)

SAME IST EINE THERAPEUT.OPTION BEI ZIRRHOSE !!!!


SILYMARINSILYMARIN

��Extrakt MariendistelExtrakt Mariendistel

��Hauptindikation KnollenblätterpilzvergiftungHauptindikation Knollenblätterpilzvergiftung

��AntioxidansAntioxidans, , regenerationsförderndregenerationsfördernd, , antifibrotischantifibrotisch

��zwei größere Studien bei alkoholischer zwei größere Studien bei alkoholischer Zirrhose, widersprüchliche Ergebnisse (Zirrhose, widersprüchliche Ergebnisse (FerenciFerenci1989, Pares 1998) 1989, Pares 1998) bezbez Überlebenszeit, Überlebenszeit, Komplikationen, Komplikationen, FibroseparameterFibroseparameter

��Datenlage zu Datenlage zu BenefitBenefit bei Zirrhose unklar, bei Zirrhose unklar, Studien in früheren Stadien der ALD notwendigStudien in früheren Stadien der ALD notwendig


ALD und LEBERTRANSPLANTATIONALD und LEBERTRANSPLANTATION

�die meisten Transplantationszentren fordern eine 6 monatige Alkoholabstinenz, bevor die Patienten auf die Transplantationsliste aufgenommen werden

�Das Outcome nach Lebertransplantation für alk. Leberkranheit ist gleich gut wie das Outcome für andere Leberkrankheiten

�2 Jahre nach Tx trinken 20-30% der Patienten wieder Alkohol, die meisten aber in moderaten Mengen


TAKE HOME MESSAGE 1TAKE HOME MESSAGE 1

�� Chronischer Chronischer AlkoholgenußAlkoholgenuß führt praktisch immer zur führt praktisch immer zur SteatoseSteatose, jedoch nur seltener zur Fettleberhepatitis , jedoch nur seltener zur Fettleberhepatitis und Zirrhoseund Zirrhose

�� Alkohol schädigt zum Teil per se, großteils jedoch Alkohol schädigt zum Teil per se, großteils jedoch durch seinen toxischen durch seinen toxischen MetabolitenMetaboliten AcetaldehydAcetaldehyd

�� Die Fettleberhepatitis hat auch heute noch eine Die Fettleberhepatitis hat auch heute noch eine hohe Mortalität (bis 50%)hohe Mortalität (bis 50%)

�� Es gibt keine evidenzbasierte von der FDA Es gibt keine evidenzbasierte von der FDA zugelassene Therapiezugelassene Therapie

�� Lebertransplantation oft einzige Option (nicht in der Lebertransplantation oft einzige Option (nicht in der Fettleberhepatitis)Fettleberhepatitis)


ZusammenfassungZusammenfassung

��ALD ist eine schwere Krankheit mit hoher MortalitätALD ist eine schwere Krankheit mit hoher Mortalität

��Diagnose meist „Diagnose meist „straightstraight forwardforward“, kann aber auch “, kann aber auch knifflig sein (Anamnese!!)knifflig sein (Anamnese!!)

��es gibt kein gesichertes Therapiekonzept zur es gibt kein gesichertes Therapiekonzept zur Verringerung der Mortalität (bei AAH noch immer Verringerung der Mortalität (bei AAH noch immer caca4040--50% in den ersten 4 Wochen)50% in den ersten 4 Wochen)

��Ernährung ist wichtig, Infektionen erkennen und Ernährung ist wichtig, Infektionen erkennen und rechtzeitig therapieren, Steroide (?), rechtzeitig therapieren, Steroide (?), PentoxifyllinPentoxifyllin (?)(?)

��wir brauchen Studien, Studien, Studien...wir brauchen Studien, Studien, Studien...


NAFLD/NASHNAFLD/NASH

��„„NASHNASH--anotheranotherdiseasedisease of of affluenceaffluence?“?“–– James O, James O, LancetLancet 19991999

��„NASH has „NASH has becomebecome a a householdhousehold wordword in in clinicalclinical hepatologyhepatology““–– MaherMaher J, J, HepatologyHepatology20012001


BegriffsdefinitionBegriffsdefinition

�� "" FettleberhepatitisFettleberhepatitis""–– Fett, Fett, BallonierungBallonierung–– MalloryMallory Körper Körper –– Entzündung, Entzündung, FibroseFibrose

�� Alkoholkonsum < 20 g/dAlkoholkonsum < 20 g/d

NAFLD

NAFL = Fettleber

NASH

?


NAFLD IST EINE SEHR NAFLD IST EINE SEHR HÄUFIGE ERKRANKUNG!HÄUFIGE ERKRANKUNG!

��Häufigste Form der chron. Lebererkrankung in Häufigste Form der chron. Lebererkrankung in den USAden USA

��PrävalenzPrävalenz weiter steigend parallel zu weiter steigend parallel zu AdipositasAdipositasund DMIIund DMII

��Auch in nichtAuch in nicht--westlichen Ländern westlichen Ländern PrävalenzPrävalenzsteigend wegen „steigend wegen „westernwestern dietdiet““

��NAFLD NAFLD PrävalenzPrävalenz in der USin der US--Allgemeinbevölkerung Allgemeinbevölkerung caca 30%30%

��Ca 90 Millionen NAFLD in US, davon geschätzt 5Ca 90 Millionen NAFLD in US, davon geschätzt 5--6% NASH6% NASH


HÄUFIGE ASSOZIATIONENHÄUFIGE ASSOZIATIONEN�� 50% adipös, 80% übergewichtig50% adipös, 80% übergewichtig

�� 2020--30% Typ 2 Diabetes, fast 30% Typ 2 Diabetes, fast immer immer insulinresistentinsulinresistent

�� 20% 20% HyperlipidämieHyperlipidämie

�� 1010--20%20% nicht adipös, kein nicht adipös, kein Diabetes, aber insulinresistentDiabetes, aber insulinresistent

�� 5% seltene Ursachen: 5% seltene Ursachen: jejunojejuno--ilealerilealerBypassBypass, Dünndarm, Dünndarm-- divertikulosedivertikulose, , medikamentös medikamentös induziert (Cainduziert (Ca--KanalKanal--Blocker , Blocker , AmiodaroneAmiodarone, , TamoxifenTamoxifen))


NASH UND METABOLISCHES SYNDROMNASH UND METABOLISCHES SYNDROM

��Höhere Höhere PrävalenzPrävalenz von NASH bei kardialen von NASH bei kardialen Patienten Patienten

��Höhere kardiale Morbidität/Mortalität bei Höhere kardiale Morbidität/Mortalität bei NAFL/NASH PatientenNAFL/NASH Patienten

��40% der Pat mit metabolischem Syndrom 40% der Pat mit metabolischem Syndrom haben Fettleber im UShaben Fettleber im US

��NAFLD ist ein unabhängiger RF für Mortalität NAFLD ist ein unabhängiger RF für Mortalität bei MSbei MS


Fettleber Fettleber vsvs NASHNASH

��NASH ist histologisch die fortgeschrittene Form der NASH ist histologisch die fortgeschrittene Form der FettleberFettleber

��Die einfache Fettleber ist histologisch durch Die einfache Fettleber ist histologisch durch makrovesikuläremakrovesikuläre SteatoseSteatose ohne zusätzliche ohne zusätzliche Veränderungen charakterisiert.Veränderungen charakterisiert.

��Fettleber ist „gutartig“Fettleber ist „gutartig“

��Nur die LBX kann Nur die LBX kann SteatoseSteatose von NASH differenzierenvon NASH differenzieren

��Bestimmte Charakteristika können NASH bei Pat. mit Bestimmte Charakteristika können NASH bei Pat. mit Fettleber voraussagenFettleber voraussagen


Konsequenzen der NASHKonsequenzen der NASH

��Chron. LebererkrankungChron. Lebererkrankung

��Zirrhose und LeberversagenZirrhose und Leberversagen

��HCCHCC

��Kryptogene ZirrhoseKryptogene Zirrhose

��Subakutes LeberversagenSubakutes Leberversagen


NASH und kryptogene Zirrhose NASH und kryptogene Zirrhose ––Zusammenhänge?Zusammenhänge?

��Bei ALD kann die Bei ALD kann die SteatoseSteatose mit der mit der Krankheitsprogression verschwinden Krankheitsprogression verschwinden –– ein ein ähnliches Phänomen gibt es bei der NASHähnliches Phänomen gibt es bei der NASH

��Rezente Studien zeigen, dass die Mehrheit Rezente Studien zeigen, dass die Mehrheit der Pat. mit kryptogener Zirrhose das gleiche der Pat. mit kryptogener Zirrhose das gleiche Risikoprofil wie NASH Risikoprofil wie NASH -- Patienten habenPatienten haben

��Höhere Höhere InzidenzInzidenz von von SteatoseSteatose nach LTX nach LTX wgwgkryptogener Zirrhosekryptogener Zirrhose


Zusammenfassung: natürlicher Zusammenfassung: natürlicher VerlaufVerlauf

��Einfache Fettleber scheint Einfache Fettleber scheint benignbenign zu seinzu sein

��NASH schreitet histologisch fort mit einem NASH schreitet histologisch fort mit einem Zirrhoserisiko von ~ 25% innerhalb von 10aZirrhoserisiko von ~ 25% innerhalb von 10a

��NASH Zirrhose NASH Zirrhose dekompensiertdekompensiert mit ähnlicher mit ähnlicher Häufigkeit wie HCV ZirrhoseHäufigkeit wie HCV Zirrhose


PathophysiologiePathophysiologie der NAFLDder NAFLD

INSULINRESISTENZ

STEATOSE

First hitDM 2Adipositas

Second hit

Oxidativer StressAdipozytokine

ENTZÜNDUNGFIBROSE

??


IR bei NAFLIR bei NAFL

?????

?????

?????

?????


DIAGNOSE &DIAGNOSE &ERFASSUNG DES SCHWEREGRADESERFASSUNG DES SCHWEREGRADES


NASH und ASH NASH und ASH --HistomorphologieHistomorphologie

��MakrovesikuläreMakrovesikuläre SteatoseSteatose

�� lobulärelobuläre Entzündung (Lymphozyten und Entzündung (Lymphozyten und neutrophileneutrophile GranulozytenGranulozyten))

��Nekrose von Nekrose von HepatozytenHepatozyten

��BallonierungBallonierung der Leberzellender Leberzellen

��MalloryMallory--KörperchenKörperchen (häufig von (häufig von neutrophilenneutrophilen GranulozytenGranulozyten umgebenumgeben--“Satellitose“Satellitose““

��perizelluläreperizelluläre FibroseFibrose(„(„MaschendrahtfibroseMaschendrahtfibrose“)“)


NASH und ASH NASH und ASH --HISTOLOGIEHISTOLOGIE


LABORBEFUNDE BEI ASH UND NASHLABORBEFUNDE BEI ASH UND NASH

ASH NASH

GOT/GPT oft >1 oft < 1

BILIRUBIN ↑↑↑↑ oder ↑↑↑↑↑↑↑↑ normal

ALK.PHOS. normal oder ↑↑↑↑ normal

ALBUMIN normal oder ↓↓↓↓ normal

PT ↑↑↑↑ normal

GGT ↑↑↑↑ ↑↑↑↑

MCV ↑↑↑↑ normal

CHOL ↑↑↑↑ ↑↑↑↑


Therapeutische AnsätzeTherapeutische Ansätze

��GewichtsreduktionGewichtsreduktion

��OrlistatOrlistat ((XenicalXenical))

��LipidsenkerLipidsenker–– ClofibratClofibrat

–– GemfibrozilGemfibrozil

–– AtorvastatinAtorvastatin

��AntioxidantienAntioxidantien–– VitVit E E

–– SAMESAME

–– BetainBetain

��UDCAUDCA

��TNFTNFαα AntagonistenAntagonisten

��LosartanLosartan

��Insulin Insulin SensitizerSensitizer–– MetforminMetformin

–– TZDsTZDs

��??BariatrischeBariatrische ChirurgieChirurgie


Prädisposition

Steatose

Steatohepatitis

AntioxidantienAderlass

HepatoprotektivaAnti-Zytokin-Strategien

Rx d. InsulinresistenzRx d. Begleit-KH

1st Hit

2nd Hit

PathogenesePathogenese der NASH: der NASH: Therapeutische StrategienTherapeutische Strategien

LipolyseFFA

TG Export

ROSLipid Peroxidation


TAKE HOME MESSAGE 2 TAKE HOME MESSAGE 2

��NAFLD ist eine sehr häufige ErkrankungNAFLD ist eine sehr häufige Erkrankung

��NAFLD ist die NAFLD ist die hepatischehepatische Manifestation des Manifestation des metabolischenmetabolischen Syndroms (MS)Syndroms (MS)

��NAFLD ist ein unabhängiger RF für MSNAFLD ist ein unabhängiger RF für MS

��NAFLD scheint ein unabhängiger Risikofaktor für NAFLD scheint ein unabhängiger Risikofaktor für Morbidität u Mortalität bei Pat mit MS zu seinMorbidität u Mortalität bei Pat mit MS zu sein

��Alle Maßnahmen, die MS verbessern, verbessern auch Alle Maßnahmen, die MS verbessern, verbessern auch NAFLDNAFLD

��InsulinsensitizerInsulinsensitizer stellen das stellen das vielversprechendstevielversprechendsteKonzept in der medikamentösen Therapie darKonzept in der medikamentösen Therapie dar

��Rolle der Rolle der bariatrischenbariatrischen Chirurgie?Chirurgie?

Toxininduzierte Hepatopathien - Alkohol und „Lebensstil“ · (Cabre 1990, Kearn 1992)...

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