CAMPUS GROSSHADERNCAMPUS INNENSTADT

MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK I

TRIPLE THERAPIE (ANTIKOAGULATION UND DUALEPLÄTTCHENHEMMUNG) - WELCHE STRATEGIE WÄHLEN WIR?

UPDATE KARDIOLOGIE 12.11.2014

PD Dr. med. Nikolaus Sarafoff

Disclosure Information

Hamm et al.NSTEMI Guidelines

Eur Heart Journal 2011

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Dabigatran

Indikationen

Orale Antikoagulation Marcumar oder NOACs

Dual AntithrombozytärASS + Clopidogrel/ Prasugrel/ Ticagrelor

Vorhofflimmern Stentimplantation:

Venöse Thrombembolien - Kardial, peripher

Mechanische Herzklappen (KEINE NOACs!!)

- ACS (NSTEMI/STEMI) (auch ohneStent)

Hintergrund

ISAR, NEJM 1996

Dual Antiplatelet

Oral Anticoagulation

= Dual Antiplatelet + Oral Anticoagulation

Coronary stent implantation

ACTIVE-W Lancet 2006

Atrial fibrillation

Oral Anticoagulation

Dual Antiplatelet

+

Meta Analyse - MACE

Zhao et al. Chest 2011

p=0.005

Triplebetter

Dualbetter

PCI Rate: 100%

Fragen zur Triple Therapie

1. Welcher Stent (BMS, DES?)

2. Welche Kombination?(Marcumar, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban,

Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)

3. Welche Dauer?

Drug-Eluting Stents (DES)

� Es gibt Hinweise, dass eine DAPT für 3 Monate oder weniger nach Implantation von DES der neuesten Generation effektiv und sicher sein kann.

n=3119 PatientenRandomisierte Studie3 Monate vs. 12 Monate DAPT

n=4896 PatientenGepoolte Analyse

Feres et al. JAMA2013 Silber et al. EurHJ 2014

Drug-Eluting Stents (DES)

� Neue Network Meta-Analysen zeigen einen Überlebensvorteil für neue Generation DES.

Windecker et al. EurHJ 2014Guidelines on myocardial revascularization

Windecker et al. BMJ 2014

Meta Analyse - MACE

Hamm EurHJ2011

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Dabigatran

? ?

? ?

?

?

Dabigatran vs. Warfarin(RE-LY Studie)

Dans et al. Circ 2013

Re-Ly

n=18113

n=6140

(34%)

n=812

(4.5%)

+ ASS oder Clopidogrel

TRIPLE:

+ ASS + Clopidogrel

No

Antiplatelet

n=11161

(62%)

Dabigatran vs. Warfarin(RE-LY Studie)

Major Blutung Minor Blutung

Triple Therapie No antiplatelet

6,3%5,5% 5,4%

2,8% 2,6%2,2%

0,0%

2,0%

4,0%

6,0%

8,0%

10,0%

Warfarin Dabigatran

150mg

Dabigatran

110mg

24,0%

20,9%

15,7%14,4% 13,4%

11,7%

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

Warfarin Dabigatran

150mg

Dabigatran

110mg

Dans et al. Circ 2013

Lip et al. EurHJ 2014Triple Consensus

Bei Triple Therapie: NOAC oder VKA möglich� (N)OAC

Prasugrel bei Triple Therapie

DES Implantation und Triple

Therapie für 6 Monate

n = 377 (2009-2011)

n = 21 (6%)

Prasugrel+ Aspirin

+ Marcumar

n = 356 (94%)

Clopidogrel+ Aspirin

+ Marcumar

Sarafoff et al. JACC 2013

Prasugrel bei Triple Therapie

Sarafoff et al., JACC 2013

Timi major and minor bleeding Death, MI, Ischemic Stroke,

Stentthrombosis

p = 0.61

VKA + Aspirin+

VKA + Aspirin +

VKA + Aspirin+

+ VKA + Aspirin

Windecker et al. EurHJ 2014

Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)

PCI und orale

Antikoagulation

n = 573

DUAL

Clopidogrel

OAC

TRIPLE

Aspirin

Clopidogrel

OACDewilde et al. Lancet 2013

Randomisiert 1:1

Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)

Aspirin + Clopidogrel + OAC

Clopidogrel + OAC

TIMI major, minor or minimal bleeding

Dewilde et al. Lancet 2013

Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)

Death, MI, Stroke, TVR, Stentthrombosis

Aspirin + Clopidogrel + OAC

Clopidogrel + OAC

Dewilde et al. Lancet 2013

Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)

2,5%1,1% 1,4%

3,2%

0,4%

6,3%

2,5%3,9% 4,6%

1,1%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

All-cause

Death

Cardiac

Death

Non-cardiac MI Definite ST

3,2%

14,0%

5,6%

31,3%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Major Major and Minor

Triple Therapy

Dual Therapy

P=0.16 P <0.0001

P=0.03 P=0.21 P=0.07 P=0.38 P=0.32

Dewilde et al. Lancet 2013

Können diese Ergebnisse die Routine ändern oder sind sie „Zu gut um wahr zu sein?“

WOESTDual vs Triple

Nutzen (Dual)

64% weniger Blutungen(TIMI minor und minimal)

61% weniger Todesfälle(nicht kardiovaskulär)

Risiko (Dual)

?

?

adapted from Dr. Kaul TCT 2014

Behandlung

WOEST(Lancet 2013)

? WOEST 2(NEJM ????)

Dual(N=284)

Triple(N=279)

Dual(N=1500)

Triple(N=1500)

Kein Aspirin beiDES+OAC (Blutung)

54 (19.5%) 126 (44.4%) ? ?

0.36 (0.26, 0.50), P<0.0001 ?

Kleine unverblindete Studien müssen repliziert werden bevor sie die Routine ändern!

Behandlung

SIMPLICITY HTN-2 (Lancet 2010)

SIMPLICITY HTN-3 (NEJM 2014)

RenaleDenervation

(N=52)

Kontrolle(N=54)

RenaleDenervation

(N=364)

Sham Kontrolle(N=171)

RDN for HTN(∆, SBP, mmHg)

-32±23 -1±21 -14±24 -12±26

-33, P<0.0001 -2.4 (-6.9, 2.1), P=0.26

adapted from Dr. Kaul TCT 2014

Rivaroxaban: PIONEER AF PCI

Atrial fibrillation and PCI

n=2100

• Rivaroxaban 15mg 1-0-0

• P2Y12 Inhibitor

(e.g. Clopidogrel)

• Rivaroxaban 2,5mg 1-0-1

• P2Y12 Inhibitor

(e.g. Clopidogrel)

• Aspirin

• Vit K Antagonist

• P2Y12 Inhibitor

(e.g. Clopidogrel)

• Aspirin

• Primary endpoint: TIMI major, minor or clinical relevant bleeding

Ergebnisse erst 2016/2017

Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE

PCI

Randomi-

zation

Aspirin and oral anticoagulation

Stop

clopidogrel

Group A

Aspirin and oral anticoagulation

Clopidogrel

0 6-week

Follow-up

6-month

Follow-up

9-month

Follow-up

Time

(months)

Stop

clopidogrel

Group B

A: 6-week

group

B: 6-month

group

Clopidogrel

ISAR TRIPLE Studien=614DES und Indikation für OAC

Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014

Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE

Months After Randomization

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e(%

)

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cardiac death, myocardial infarction,

stent thrombosis or ischemic stroke

HR 0.93 (0.43 - 2.05), p=0.87

TIMI major bleeding

Months After Randomization

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR 1.35 (0.64 - 2.84), p=0.44

5.3 %

4.0 %

4.3 %

4.0 %

6-month group

6-week group

Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014

Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE

Any BARC Bleeding

Months After Randomization

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e(%

)

10

30

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR 0.94 (0.73 - 1.21), p=0.63

40

0

20

6w

Months After Randomization

10

30

50

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HR 0.68 (0.47 – 0.98), p=0.04

40

0

20

Post-hoc landmark analysis of any BARC

Bleeding before and after 6 weeks (6w)

40.2 %

37.6 %27.9 %

20.5 %

6-month group

6-week group

Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014

Zusammenfassung Triple Therapie

� DES der neuen Generation sind den BMS vorzuziehen.

� NOAC können alternativ zu VKA verwendet werden.

� Ticagrelor oder Prasugrel ist im Rahmen einer Triple Therapie nicht empfohlen.

� Bei einem Großteil dieser Patienten sollte eine Triple Therapie bestehend aus Aspirin, Clopidogrel und oraler Antikoagulation (VKA oder NOAC) erwogen werden.

Zusammenfassung Triple Therapie

� Bei ausgewählten Patienten kann eine duale Therapie mit Clopidogrel und oraler Antikoagulation (ohne Aspirin) als Alternative zu einer initialen Triple Therapie erwogen werden.

� Laufende Studien evaluieren, ob duale Therapien aus Clopidogrel und oraler Antikoagulation ausreichende Sicherheit und Effektivität bieten.

� Das Blutungs- und Ischämierisiko des Patienten sollte sorgfältig abgewogen werden, wenn man sich für eine kürzere oder längere Triple Therapie entscheidet.

Stabile Angina

DES + Indikation für OAC

Aspirin und (N)OAC auf Dauer

HAS-BLED ≥ 3

JaNein

3 Monate

Aspirin

Clopidogrel

(N)OAC

1 Monat

Aspirin

Clopidogrel

(N)OAC

TRIPLE THERAPIE SOP

Akutes Koronarsyndrom

DES + Indikation für OAC

HAS-BLED ≥ 3

JaNein

6 Monate

Aspirin

Clopidogrel

(N)OAC

1 Monat

Aspirin

Clopidogrel

(N)OAC

Aspirin und (N)OAC auf Dauer

Clopidogrel + (N)OAC bis Monat 12

IIa IIa IIa IIa

„Selected patients“

Clopidogrel +

N(OAC)

IIb

(N)OAC: Bestehende Antikoagulation sollte nach Möglichkeit weitergeführt und nicht umgestellt werden. NOAC oder Vitamin K Antagonist (z.B. Dabigatran 110mg 1-0-1, Rivaroxaban 15mg 1-0-0, Apixaban 2,5mg 1-0-1 oder Marcumar (ZIEL INR während Triple: 2,0 bei Afib bzw. 2,5 bei mech. Klappen).

adaptiert nach RevaskularisationsleitlinienWindecker et al. EurHJ 2014

Stand: 11/2014 PD Dr. Sarafoff

KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK I

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

PD Dr. med. Nikolaus Sarafoff

Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I

E-Mail: Nikolaus.Sarafoff@med.uni-muenchen.de

Vorhofflimmern (CHA2DS2VASc = 4)

Stentimplantation (1 DES, mediale LAD) bei NSTEMI

HASBLED Score = 3

����Antithrombotisches Regime bei Entlassung?

(1) Marcumar + Clopidogrel

(2) Marcumar + Clopidogrel + Aspirin

(3) Marcumar + Prasugrel/Ticagrelor + Aspirin

(4) NOAC + Clopidogrel + Aspirin

(5) NOAC + Prasugrel/Ticagrelor

Stabile KHK und Vorhofflimmern

38%

5%

20%

11%

17%

4%6%

0%

10%

20%

30%

40%

50%Patienten

Stent

Population n=8700 mit Vorhofflimmern mit Myokardinfarkt und/oder Stent (32%)

Stent ohne ASS oder Clop: nur 5%!

Mortalität

Lamberts et al. Circ 2014

Hintergrund

Dual antithrombozytär

Orale Antikoagulation

Ca. 5-10 % der Patienten mit Koronarstentimplantation haben Indikation für OAC.1

TRIPLE Therapie

(ASS + Clopidogrel + OAC)

= mehr Schlaganfälle

= mehr Stentthrombosen

= mehr Blutungen

1 Schömig, Sarafoff et al. Heart 20092 Bruckenberger, Herzbericht 2010

PCI / Jahr TRIPLE (5%)

Deutschland 325 0002 16 250

Niedriger INR bei Triple

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Major Bleeding Minor Bleeding

Triple n=306

Dual n=209

Sarafoff et al. J Int Med 2008

PTCA/Stent und Indikation für OAC:

Ziel INR:

2.5 für mech. Herzklappen

2.0 für andere Indikationen

PTCA/Stent und Indikation für OAC:

Ziel INR:

2 - 2,5

mech. Herzklappen ausgeschlossen

Rossini et al. Am J Card 2009

P = 0.90 P = 0.84

Drug-Eluting Stents (DES)

Metaanalyse n=8152 Extended DAPT (mean 16.8 months) vsControl DAPT (6.8 months)

Cassese EurHJ 2012

NOAC oder VKA bei Triple Therapie?

“There is no strong evidence to suggest that NOACs behave differently to VKAs in the setting of ACS or stenting.”

“Data are limited, but the principle of continuing an existing OAC (VKA or NOAC) seems reasonable at present.”

“In ACS patients who develop new-onset AF while on dual antiplatelet therapy, OAC should also be started with a VKA (INR: 2.0–2.5) or NOACs.”

� (N)OAC

Lip et al. EurHJ 2014Triple Consensus