U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapie des fortgeschrittenen...

UROAKTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden

Therapie des fortgeschrittenenProstatakarzinom

Prof. Dr. Axel S. Merseburger


Agenda

Fakten Prostatakarzinom

Definition CRPC

Neue Substanzen

Optimale Sequenz


Klinischer Verlauf der Prostatakarzinomerkrankung

Zeit

Initiale Diagnose und Therapie

Einleitung der ADT

Tod

KnochenmetastasenKnochenmetastasen

M0 kastrationsresistent

PSA-

Spie

gel/

Tum

orla

st

HormonsensitivHormonsensitiv

ADT

mCRPC


M0Steigendes PSA

M1asymptomatisch

M1symptomatisch

(Knochenschmerz)

Palliation Symptome

Gesamtüberleben

Prävention von Komplikationen (SRE)

Ziele und Erwartungen an die Therapie des CRPC

Pa

llia

tio

nS

urv

ival

Prä

ven

tio

n


Überlebensdaten beim CRPCStadium Mittleres Überleben

Asymptomatisch PSA Anstieg

Keine Metastasen 24-27 Monate

Minimal Metastasen 16-18 Monate

Extensive Metastasen 9-12 Monate

Symptomatisch PSA Anstieg

Minimale Metastasen 14-16 Monate

Extensive Metastasen 9-12 Monate

Clark N. et al. Eur Urol. Suppl. 2013


Agenda


Definition CRPC

Neue Substanzen

Optimale Sequenz


Definition des kastrationsresistenten Wachstums

Kastrationswerte für Testosteron im Serum (< 20 - 30 ng / dl)

3 konsekutive PSA - Anstiege im Abstand von je 2 Wochen, wobei 2 Werte mit Zunahme von ≥ 50 % oberhalb des Nadirs liegen

PSA - Progression trotz sekundärer Hormonmanipulation

Progression von Knochen - oder Weichteilmetastasen


Mechanismen der CRPC Entstehung


Angriffspunkte der Systemtherapie beim CRPC


Agenda


Definition CRPC

Neue Substanzen

Optimale Sequenz


Sipuleucel T, Kantoff PW, NEJM 2010 Cabazitaxel, De Bono J, Lancet 2010

Alpharadin, Parker C, NEJM 2013 Abiraterone, De Bono J, NEJM 2011

Chemo-naiveChemo-naivePost-ChemoPost-Chemo

Post-ChemoPost-Chemo

4,1 Monate 2,4 Monate

4,6 Monate

mCRPCmCRPC

3,6 Monate


Androgen Biosynthese

KetoconazoleOrteronel (TAK-700)Galeterone (TOK-001)VT-464CFG920

T/DHT


AFFIRM: Enzalutamide vs Placebo

RANDOMIZED

2:1

RANDOMIZED

2:1

Primärer Endpunkt:

Gesamt-überleben

Enzalutamide 160 mg Tag

n = 800

Enzalutamide 160 mg Tag

n = 800

Placebon = 399Placebon = 399

Patient Population*:

1199 Pat. mit progressiven mCRPC

** Nach Versagen einer Docetaxel

Chemotherapie

**Glucocorticoids waren erlaubt aber nicht notwendig

*Stratifikation Variablen:ECOG Performance Status (0-1, 2)Mean Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)

Scher et al. NEJM, 2012


Enzalutamide verlängert das Überleben signifikant37% Risikoreduktion für

Versterben

18,4 Monate (95% CI: 17.3, NYR)

Placebo: 13,6 Monate (95% CI: 11.3, 15.8)



Enzalutamide verlängert die Zeit bis zum ersten SREim Median um 3,4 Monate

HR = 0.621 P <0.0001

Enzalutamide: 16,7 Monate (95% CI: 14.6, 19.1)

Placebo: 13,3 Monate (95% CI: 5.5, NYR)



AFFIRM: Sekundäre EndpunkteEnzalutamide

(n = 800)Placebo(n = 399) Hazard ratio p-value

Confirmed PSA response rates

≥50% reduction from baseline (%) 54 2 – p<0.001

≥90% reduction from baseline (%) 25 1 – p<0.001

PSA progression

Median time to PSA progression (months) 8.3 3.0 0.25 p<0.001

Soft tissue response*

Soft tissue response rate (%) 29 4 – p<0.001

Progression-free survival

Radiographic progression-free survival (months) 8.3 2.9 0.40 p<0.001

Skeletal-related events

Time to first skeletal-related event (months) 16.7 13.3 0.69 p<0.001

Health-related quality of life

Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate (FACT-P) quality of life response rate (%) 43 18 – p<0.001


Abirateron AcetatBlockade der Androgen - Biosynthese

Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010.


Studiendesign COU-AA-302 – Prä-Chemo

AA 1000 mg tägl.Prednisone 5 mg BID

(n = 546)

AA 1000 mg tägl.Prednisone 5 mg BID

(n = 546)

Co-Primäre Endpunkte:

• rPFS

(Centraler Review)

• Gesamtüberleben

Secondäre Endpunkte:• Zeit bis zur

Opiatgabe (cancer-related pain)• Zeit bis zur

Initiierung Chemotherapíe

• Zeit bis zum ECOG-PS deterioration

• Zeit zum PSA Progress

Endpunkte

RANDOMIZED

1:1

RANDOMIZED

1:1

• Progressive chemo-naïve mCRPC Patienten

(N = 1088)• Asymptomatisch

oder mild symptomatisch

Patienten

Ryan et al. NEJM, 2013


Statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes rPFS



Primärer Endpunkt Gesamtüberleben

Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008Ryan et al. NEJM, 2013


Sigifikanter Vorteil in allen sekundären Endpunkten

AA + P Placebo + P

Median (months)

Median (months) HR (95% CI) P Value

Time to opiate use

(cancer related pain)NR 23.7

0.69

(0.57, 0.83)0.0001

Time to chemotherapy initiation

25.2 16.80.58

(0.49, 0.69)<0.0001

Time to ECOG PS deterioration

12.3 10.90.82

(0.71, 0.94)0.0053

Time to PSA progression

11.1 5.60.49

(0.42, 0.57)<0.0001



• Zulassung Abiraterone mit 10mg Prednison bei Pat. mit:– mCRPC mit asymptomatischen oder mild

symptomatischen Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.

– mCRPC bei Progress während oder nach einer Docetaxel Chemo.

Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)


Überlebensverlängernde Therapieansätze 2013

Prä-Chemo: Sipuleucel-T (Provenge) Abirateron (Zytiga + Prednison) Alpharadin (Xofigo) Docetaxel (Taxotere)

Post-Chemo: Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga + Prednison) Enzalutamid (Xtandi)


2011 2012 2013 2014 2015 2016

Sekundäre/tertiäre Hormonmanipulation beim mCRPC

AbirateroneEMA approved for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel4

EnzalutamideEMA approved in 2013 for treatment of men with mCRPC previously treated with docetaxel1

OrteronelPhase 3 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC5

ARN-509Phase 3 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC3

ODM-201Phase 1/2 trial for treatment of chemotherapy-naïve men with mCRPC2

2017

AbirateroneEMA approved for treatment of men with mCRPC not previously treated with docetaxel4


Enzalutamide Prä-Chemotherapie (mCRPC):PREVAIL Studie

R1:1

Phase 3•1717 patients with mCRPC•Asymptomatic or mildly symptomatic progression after ADT

Enzalutamide 160 mg QD

Placebo


Enzalutamid verlängert das rPFS

3 6 15 18 2112

100

80

60

40

20

00

rPF

S (

%)

Months9

514 256 5 1 034832 128Enzalutamide, n

305 79 0 0 05801 20Placebo, n

Placebo

Enzalutamide

HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001

Estimated median rPFS, months (95% CI): Enzalutamide: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4)

NYR = Not Yet ReachedBeer TM, ASCO-GU, 2014


Die mediane Behandlungsdauer für Enzalutamid war 3 mal länger als für Plazebo

Enzalutamide(n=872)

Placebo (n=845)

Duration of treatment, median, months

16.6 4.6

Patients with ≥ 12-months duration 67.9% 18.0%

Treatment ongoing at data cutoff date

42.1% 7.2%

Median OS follow-up, months 22.2 22.4

Beer TM, ASCO-GU, 2014


Enzalutamid reduziert das Todesrisiko um 29%

3 6 30 33 3612

100

80

60

40

20

00

Su

rviv

al (

%)

Months9

Placebo

Enzalutamide

HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001

15 18 21 24 27

863 850 33 2 0797872 824Enzalutamide, n835 781 27 2 0701845 744Placebo, n

745644

566484

395328

244213

128102

Estimated median OS, months (95% CI): Enzalutamide: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR)

NYR = Not Yet ReachedBeer TM, ASCO-GU, 2014


Mehr nachfolgende Therapien im Plazeboarm

Enzalutamide(n=872)

Placebo (n=845)

Patients with at least one subsequent life-extending therapy

40.3% 70.3%

Percentage of patients receiving subsequent therapies

Docetaxel 32.8% 56.7%

Abiraterone 20.5% 45.6%

Cabazitaxel 5.8% 13.0%

Enzalutamide 1.0% 4.4%

Sipuleucel-T 1.4% 1.2%

Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.


Abiraterone vs. Enzalutamid


Therapieübersicht mPCa

Modifiziert nach: Heidenreich et al. EAU-Leitlinien Prostata-Karzinom; 2013

Enzalutamid(PREVAIL) vs. PLC

Sipuleucel Tvs. PLC

mOS 21,7 vs. 25,8 Mo. (s)

Abiraterone(COU-AA-302) vs.

PLCmrPFS: 16,5 vs. 8,3 Mo. (s)

mOS: NR vs. 27,2 Mo. (trend)

Docetaxel(TAX327) vs. MitoxantronmOS: 18,9 vs. 16,5 Mo. (s)

Enzalutamid(AFFIRM) vs. PLCmOS: 18,4 vs. 13,6 Mo. (s)

Cabazitaxel(TROPIC) vs. PLCmOS: 15,1 vs. 12,7 Mo. (s)

Abiraterone(COU-AA-301)

vs. PLCmOS: 15,8 vs. 11,2 Mo. (s)

Alpharadin(ALSYMPCA) vs.

PLCmOS 14,9 vs. 11,3 Mo. (s)

()

()


Sequenzoptionen 2014 …


Abiraterone

Cabazitaxel

Docetaxel

2012:

2013:

DocetaxelEnzalutamide

Abiraterone

Cabazitaxel

Optimale Therapie Sequenz?

Alpharadin


Sequenz Ende 2014?

Abiraterone

CabazitaxelDocetaxel

Enzalutamide

ADT

Osteoprotektion +/- Alpharadin

Carbo

Enzalutamide


• Phase III randomisierte, Multicenterstudie zum Vergleich von früher Chemotherapie bei Patienten mit mPCA

ECOG-E3805: ADT plus Chemo im mPCa

N=790 M+PCaN=790 M+PCa RR

ADT+Docetaxel 75mg/3Wo für

18 Wochen

ADT+Docetaxel 75mg/3Wo für

18 Wochen

ADT

• 3 Jahre Überlebensbenefit für ADT+Chemo: 69% vs. 52%• Signifikanterer Benefit für Patienten mit hoher Metastasenlast: 63,4% vs. 43,9%

Press release NIH: http://www.nih.gov/news/health/dec2013/nci-05.htm


Sequenz „Docetaxel – Abiraterone – Enzalutamid“

Author sequence n bRR mPFS

Loriot ENZAABI 38 8% 2.7 m

Noonan ENZAABI 30 3% 3.8 m

Schrader ABIENZA 35 28.6% NR

Bianchini ABIENZA 39 12.8% 2.8 m


Zusammenfassung mCRPC 2014

• Vielzahl neuer Behandlungsoptionen beim mCRPC

• Datenlücken:• M0 CRPC• Viszerale Metastasen• Ältere und comorbide Patienten• Zeitpunkt Chemotherapie

• Optimale Sequenz unklar• ADT kontinuierlich• Osteoprotektion empfohlen

U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapie des fortgeschrittenen...

Documents

Transcript of U RO A KTUELL 2014 vom 08. bis 10. Mai 2014 in Dresden Therapie des fortgeschrittenen...