Update Thomas Lang - cslbehring.at T_Update... · von Chirurgen an die Gerinnungsambulanz zum...

ÜberschriftUpdateGerinnungsdiagnostik 2014

T. Lang

33. Allander Gerinnungsrunde 16. Oktober 2014

Gerinnungsambulanz SüdheideMüdener Str. 729362 Hohne b. Celle© 2014, L

ang Thomas

33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014

Neulich in der Gerinnungsambulanz …….

Im Herbst 2012 Überweisung von 61-jähriger Patientin von Chirurgen an die Gerinnungsambulanz zum

„Thrombophiliescreening“

propter chirurgisch sanierter Perianalthrombose;

Bisherige Vorerkrankungen: KEINEBisherige Med.: NSAR

Aber: Kniegelenksbeschwerdengeplante Knie-TEP re

Hb 11,5 mg/dL (12 – 16)

Hct 35 % (36 – 45)

APTT 39,9 sec (<35)

Quick 119 % (75 – 120)

Fgn 177 mg/dL (150 – 400)

.... restliches Blutbild und Klinische Chemie unauff.

Case Report© 2014, Lang Thomas


DD – verlängerte APTT

Xa Va

IIa

Fibrinogen

XIIa

XIa

VIIIa

IXa

APTT

„Intrinsischer Aktivator“(z.B. Phospholipide)

Anti-Xa• NMH• Rivaroxaban

(Xarelto®)• Apixaban

(Eliquis®)

Thrombininhibitor:• Dabigatran (Pradaxa®)

VIIaQuick

„Extrinsischer Aktivator“(Tissue Factor)

OAK„1972“

DD für APTTFaktor XII MangelFaktor XI MangelFaktor VIII oder IX MangelFaktor X oder V MangelFaktor II MangelFibrinogenmangelAnti Xa HemmerDabigatranOAKAntiphospholipid-AK

Analytik© 2014, Lang Thomas


Sidestep ……. DD: verlängerte APTT

Antiphospholipid-AK(APL-AK)

= Antikörper gegen Phospholipide und phospholipidbindende Proteine

z.B.: Antikardiolipin-AK (ACl-AK);ß2- Glykoprotein-I-AK (ß2GPI-AK)

führen i.d.R. zu

Thrombosen !

zuvor noch eine kurze Visite im Labor .....

Case Report

FXII-Aktivitätunauffällig

Lupus-Anticoagulansnegativ

APL-AK (ELISA: ACl-AK, ß2-GPI-AK)negativ

PTV*geringe Verkürzung der APTT

*PTV = Plasma-Tausch-Versuch

© 2014, Lang Thomas


Und nun .......

KEINE Ursache für die Thrombose gefunden ...

... ALLES OK ?

... die gering APTT ein„Schönheitsfehler“ ?

Case Report

worauf warten wir noch

(„PRIVAT-Patientin !“) ...

... ab in den OP ?



Neulich .... eine rein „erfundene Situation“



Blutungsanamnese = „Bester Screeningtest“

Koscielny et al. Clin Appl Thromosis/Hemostasis 2004; 10(3): 195-204

Prädiktiver Wert von APTT/Quick < 5%

APTT Verlängerungen oft OHNE Blutungsneigung(z.B. Antiphospholipide, Faktor XII-Mangel)

.... die Bedeutung der APTT .... oft überschätzt wird

Blutungsanamnese© 2014, Lang Thomas


Klinischer Hinweis:Die StandardisierteBlutungsanamnesekann auch zur Ab-

schätzung des BlutungsrisikosVOR einer geplanten ANTI-KOAGULATION durchgeführtwerden !

„Standardisierte

Blutungsanamnese“

hat einen negativen

prädiktiven Wert von

> 95% !

Blutungsanamnese

Blutungsanamnese = „Bester Screeningtest“

Koscielny et al. Clin Appl Thromosis/Hemostasis 2004; 10(3): 195-204


http://www.wilhelm-busch-museum.de/


Diagnostik des vWS

Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2005; 3: 2619

• 84 Patienten mit gesicherten vWS, 42 Träger der Mutation und 215 matched Kontrollen



Diagnostik des vWS

Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2005; 3: 2619



Diagnostik des vWS: Blutungsanamnese

• cut off > 3 (Männer) und > 5 (Frauen)• „Kardinalsymptome“: Hämatome, Nachblutung bei Operationen• bei positiver Blutungsanamnese ggf. Fahndung nach anderen

Gerinnungsstörungen

Die Stärke der Blutungsanamnese liegt vor allen Dingen im Ausschluss einer Gerinnungsstörung !



Die Nase blutet fürchterlich,Der Hausarzt denkt: Was kümmert´s mich !

Frei nach Wilhelm Busch

Diagnostik des vWS: Blutungsanamnese

Gut evaluierte und standardiesierteBlutungsanamnesen/Algorithmen

JEDOCH:„Schlecht standardisierte“ Menschen (Patienten/Ärtze)

HERAUSFORDERUNG:Umgang mit dem „Fehlerhaften“

„Wenn ich mir die Ausschlußkriterien von manchen Studien ansehen, wundere ich mich oft, dass es überhaupt noch Patienten gibt, welche in die Studie passen !

I. Pabinger (GTH-Kurs, Hannover)



Pfanner et al. Anaesthesist 2007; 56: 606-11

... zurück zur Patientin

Nachblutung beim Zahnarzt

Starke Regelblutung

Nachblutung und Hämatom nach Arthroskopie

Klinischer Hinweis:„Kardinalfrage“ bei Hypermenorrhoe:

„Würden Sie sich trauenwährend Ihrer Tage eineweiße Hose zu tragen ?“


http://www.wilhelm-busch-museum.de/


Augenblick mal .......

Zuweisung duch den CHIRURGEN nach OPERATIVER Sanierung einer perianalen THROMBOSE ...

... zur Abklärung einer THROMBOPHILIE ???

Tel. mit Chirurgen :

„ .... jetzt wo Sie mich fragen – ich habe die Nähte doch relativ eng gesetzt !“

....... das passt doch nicht zur Blutungsanamnese !



Zurück zur Patientin .....

FVIII 13 % (>50)

die übrigen intrinsischen Faktoren unauffällig !

DD zu FVIII-Mangel

Hämophilie A ?X-Chormosomal rezisivKonduktorin meist höherer Spiegel

FVIII Hemmkörper ?Möglich – aber PTV unauffällig

FVIII-Mangel Ursache der postoperativen Blutungsneigung ?FVIII-Aktivität 5-15% milde HämophilieFVIII-Aktivität 1-5% mittelschwere HämophilieFVIII-Aktivität <1% schwere Hämophilie

Cave:Intraoperative Blutverluste können bei

„subhämophiler Aktivität von Faktoren“

rasch zu einer Koagulopathie führen



Von Willebrand Syndrom - Geschichte

Historie

1926: Erik von Willebrand (1870-1949)

5-jähriges Mädchen auf den Aalandinseln (“Nasenbluterinsel”)

1971: kausale Klärung durchZimmermann et al



Physiologie

Pathophysiologie

Lenting et al. Thromb Haemost 2010; 104: 449

ADAMTS13:(a disintegrin-like and metalloprotease with repeated thrombospondin domains)



Physiologie

Pathophysiologie

Syntheseort:Endothelzellen (Weible-Palade Bodies), Megakaryozyten (Alpha-Granula)Struktur:Untereinheit 2050 AS; Multimer: 10.000 kDa, ca. 1µm Länge

Castaman Curr Opin Hematol 2013; 20(5): 424



Physiologie

Pathophysiologie

Je nach Mutation unterschiedliche „Kompartimente“

einzelnoder in

Kombination betroffen

Heterogenes Bild bezüglich

KLINIKund

LABORBEFUND

Synthese Storage Sekretion

Clearance

„Schutz“ des FVIII

Interaktion mitdem Subendothel

Interaktion mit den

„Processing“(ADAMTS13)

Thrombozyten



Pathophysiologie: „auf die RICHTIGE Bindung kommt es an“

Pathophysiologie

Othman et al. Semin Thromb Hemost 2013; 39: 663

von Willebrand Faktor Thrombozyt (GPIb-Komplex)

Verminderte Bindung• Typ 1• Typ 2A• Typ 2M

Erhöhte Bindung• Typ 2B

Verminderte Bindung• Bernard-Soulier Syndrom

Erhöhte Bindung• Platelet Type vWS



von Willebrand Syndrom: PFA100/200®

PFA-100 ®

Diagnostik© 2014, Lang Thomas

33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Diagnostik

von Willebrand Syndrom: PFA100®

Favaloro et al. Sem Thromb Haem 2008:34(8): 709-733

NRR (sec)C/ADP

NRR (sec)C/EPI

vWDTotal (n)

vWDC/ADP

vWDC/EPI

47-150 59-197 605 552/64086,3%

653/72690,0%

2B

40/4393,0%

2N

0/30%

2M

40/4197,6%

2A

42/42100%

2A+B+M

131/13597,0%

AVWS

11/11100%

C/Epi > C/CollTyp 2N wird nicht erfaßtPFA100 > Bleeding Time

Typ 2N Defekt in der Bindung von Faktor VIII



Stellenwert von PFA100/200® in der Ambulanz

Wertvoller Screening Testdurchaus in der Ambulanz sinnvoll

KEINE DD der Art der Störung der Primären Hämoastase:vWS, Thrombozytopatie, ASS, ADP-Rezeptor AntagonistenCave: KEINE DD zwischen den Typen des vWS

Cave: „Blinde Therapie“ bei vWS u.U. riskant, da bestimmte Therapieformen bei bestimmten Typen des vWS KONTRAINDIZIERT !



Veränderung der elek-trischen Leitfähigkeit durch Anlagerung der Thrombozyten

ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: Multiplate®



Zeit (min)

Agg

rega

tion

(AU

C)

Gesunder Proband ASS ASS + Clopidogrel

ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: Multiplate®



ASS/ADP-Rezeptor-Antagonisten: ROTEM®-Platelet



ASS-pos. Einnahme: n=16ASS-neg. Einnahme: n=57

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 20 40 60 80 100 120 140 160

AR

ATE

M (R

OT

EM

®pl

atel

et)

ASPI-TEST (Multiplate®)

ASS positiv (n=10)

ASS negativ (n=44)

z.B. Cut-Off bei AUC 30Eigene Daten unpublished

ASS: Multiplate® vs. ROTEM®-Platelet



Stellenwert von Multiplate®/ROTEM®-Platelet in der Ambulanz

Wertvoller Screening Test bez. ASS und ADP-Rezeptor-Antagonistendurchaus in der Ambulanz sinnvoll

VWS und Thrombozytopathien werden nur bedingt erfaßt (kein Ausschluss oder Sicherung möglich)

Cave: Sowohl bei PFA100/200® als auch bei Multiplate ®

/ROTEM-Platelet ® sind normale Thrombozytenzahlen und normaler Hct notwendig !



Sidestep: ASS und NSAR ?

Pathophysiologie

Catella-Lawson et al. N Eng J Med 2001; 345(25): 1809-17



vWF-Antigen (VWF:Ag)„immunologischer Test“ mit POLYvalenten AK und „Mikropartikel“

Problem:vWF = „Akutphasenprotein“, vWF in SS erhöht

Bestätigung nur in „infektfreier stabiler Phase“ möglichu.U. wiederholte Testung notwendig !

Mikropartikel

Antikörper

vWF

„Agglutination“ undTrübung durch vWF

Diagnostik des vWS: vWF:Ag



Diagnostik des vWS: vWF:RCo

Methode 1Funktioneller Test mit Testthrombozyten und Ristocetin (Antibiotikum)

es wird Ristocetin-Bindung zwischen Thrombozyten und vWF erfaßt (im Berichdes GP Ib-Rezeptor)

Aber: Andere „Funktionelle Defekte“ (z.B. Bindung an Kollagen) können NICHT erfaßt werden

Thrombozyt

Ristocetin



Diagnostik des vWS: vWF:RCo

Methode 2„immunologischer Test“ mit MONOvalenten AK und „Mikropartikel“

ELISA: Bindung des vWF direkt am den isolierten GPIb Rezeptor

Ratio: vWF:Rco / vWF:Ag wenn < 0,6 V.a. vWS Typ 2



von Willebrand Syndrom: RIPA

Ristocetin-Induced Platelet Aggregation Thrombozytenaggregometrie mit PRP und PPP

• Low-Dose Ristocetin: Typ 2B, PT-vWS• „Mix-Versuche“ möglich: PRP Patient + PPP Kontrolle (DD: Bernard-Soulier

Syndrom, Platelet Type vWS); PRP Kontrolle + PPP Patient (DD: Typ 2B)

RPR

Photo-diode

Infrarot

RPR nach Aggregation



Diagnostik des vWS

Diagnostik

• Collagen Bindungstest (vWF:CB)

• Multimeranalyse

• FVIII Bindungskapazität

• vWF Propeptide (Clearance)

• ADAMTS13: Aktivität/Antigen



FACIT für den Klinischen Alltag

Diagnostik

Bei POSITIVER Blutungsanamneseund/oder

nicht erklärbaren pathologischen Ergebnis in• PFA 100/200• Multiplate® vs. ROTEM®-Plateletsollte aufgrund der möglich KLINISCHEN KONSEQUENZEN eine Abklärung in einer Gerinnungsambulanz erfolgen

... und – in eigener Sache – der Haemosateologe möchte auch Leben ....



Sidestep: vWF und Antiphospholipide

Pathophysiologie

Hulstein et al. Blood 2007; 110: 1483

PRP nativ (Kontrolle)

+ ß2-GPI

+ ß2-GPI + LAC neg ß2-GPI-AK

+ ß2-GPI + LAC pos ß2-GPI-AK

PRP von 2 gesunden Probanden (Inset); 3-fach Messung


33. Allander Gerinnungsrunde16. Oktober 2014 Pathophysiologie

Hulstein et al. Blood 2007; 110: 1483de Laat et al. Blood 2009; 114: 3656

• ß2 Glykoprotein I (3000 nMol/L) vs. vWF (40 nMol/L)• ß2-Glykoprotein I führt zu einer „Öffnung“ des vWF + gleichzeitig

Bindung des ß2-Glykoproteins an den vWF • ß2-GPI-AK verhindern die Bindung des ß2-Glykoprotein I an den vWF

OHNE dass jedoch die Konformationsveränderung des vWF verhindert wird

• mit dem Alter erhöht sich der Anteil des vWF überproprotional im Vergleich zum ß2-Glykoprotein I

• SMILE Studie: > 60järigen deutliche Assoziation zwischen verminderter Ratio (ß2-Glykoprotein I / vWF) und kardiovaskulären Ereignis

Sidestep: vWF und Antiphospholipide



„Caplacizumab“ - .... ein Neues Antikoagulans ?

Antikoagulans ?

Bartunek et al. J of Cardiovasc Trans Res 2013; 6: 355

„Nanobody“ welcher sich an die A1 Domäne des vWF bindet und die Interaktion zwischen Thrombozyten und vWF verhindert



Mögliche Indikationen:• Alternatives Antikoagulans statt thrombozytenaggregationshemmer• vWS Typ 2• Platelet-Type VWS

• Deutlicher Nachweis in der Thrombozytenaggregometrie (Ristocetin)• rasche Clearnce über die Nieren von ungebundenen Caplacizumab• derzeit Phase II Studie bei „high risc“ Patienten mit PCI (versus abciximab)

„Caplacizumab“ - .... ein Neues Antikoagulans ?

Antikoagulans ?© 2014, Lang Thomas



FVIII 13 % (>50)

die übrigen intrinsischen Faktoren unauffällig !

Case Report

vWF Ag 15 % (>65)

vWF Act 12 % (>65)

PFA100 ADP 268 sec (68-121)

PFA100 Epi 244 sec (84-160)



Tiede et al. Thromb Res 2012; 130: S2

„Erworbenes vWS“

Erworbenes vWS© 2014, Lang Thomas

http://www.thrombosisresearch.com/


„Erworbenes vWS“

Tiede et al. Thromb Res 2012; 130: S2

• 1 erw. vWS/30-40 Gerinnungsstörungen

• Hämatologische Erkrankungen, Klappendefekte, Autoimmunerkrankungen, HypothyreoseThrombozytose

• vermehrte Bindung, vermehrte Proteolyse, verminderte Synthese

• HOHES Blutungsrisiko bei Eingriffen !

Gründliche Blutungsanamnese bzw. Testung bei Patienten mit schwerer Grunderkrankung vor „Major surgery“ !

Erworbenes vWS© 2014, Lang Thomas



Multiples Myelom IgG/kappa

Fraglicher Amyloidnachweis, jedoch OHNE Nachweis einer Organmanifestation

derzeit keine Chemotherapie geplant

vermutlich erworbenes vWS

Mitte April Freigabe zur geplanten Knie TEP



Der Albtraum: Präexistente Coagulopathie und TIC

„ChirurgischeBlutung“

„Prä

exis

tent

eK

oagu

lopa

thie

“

„Erworbenekoagulopathische

Blutung“

TherapeutischerAlgorithmus© 2014, Lang Thomas

Vorführender

Präsentationsnotizen

Problem unerkannte Präexistgente Gerinnungsstörung: bei der patientein alles richtig aber trotzdem weitger blutung zielgerichtetes Gerinnungskonzept ist nicht OK ?? Ursache liegt woanders



Tag Zeit E/kg KG Einheiten abs. Gesamtmenge in IE

2h prä-OP 45 3000 3000

12h post-OP 20:00 40 2500 2500

1.-5.d post-OP 08:00 + 20.00 30 2000 20000

6.- 14.d post-OP 08:00 40 2500 22500

15.-20.d post-OP 08:00 30 2000 12000

Vor Subst. 1h 2h 8h

vWF Act 0 % 59 % 62 % 8% (>65%)vWF Ag 12 % 144 % 155 % 28 % (>65%)

PFA100 ADP 209 sec 173 sec 300 sec 300 sec (68-121 sec)PFA100 Epi 300 sec 300 sec 183 sec 282 sec (84-160 sec)

„Recovery“ nach der Gabe von 2000 IE Haemate®

„Substitutionsplan“ für Knie-TEP



... eine zufriedene Patientin !

Sondern einen echten „handschriftlicher“ Brief ....

• KEIN e-mail• KEIN SMS• KEIN FAX• KEIN „WhatsApp“• KEIN Facebookeintrag• KEIN Twitter• ........

Case Report

Abb1:„echtes Telefon“(KEIN iPhone ... !)



PFA100 in AbulanzClopidogrl/ASS – Rotem Platelet und MultiplateProblem: BlutungsanamneseAufrollen über Case

Th-Algorithmus – Weber Arbeit

Antikoagulation unter Blutungsneigung:Welche Antikoagulation wann und wie lange (Wiweise Heparin/ASS – NSARMedi bei Blutungsneigung absetzenRahmenbedingung bei Blutungsnerigung präoperativ

45min


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