Leitthema

C. Sengler1 · R. Keitzer1 · U. Pleyer2

1 Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Campus Virchow-Klinikum der Charité-Universitätsmedizin, Berlin 2 Universitätsaugenklinik, Campus Virchow-Klinikum der Charité-Universitätsmedizin, Berlin

Uveitis bei rheumatologischen Erkrankungen im Kindesalter

Ophthalmologe 2005 · 102:463–476DOI 10.1007/s00347-005-1182-xOnline publiziert: 4. März 2005© Springer Medizin Verlag 2005

Intraokulare Entzündungen sind häu-fige extraartikuläre Manifestationen rheumatischer Erkrankungen im Kin-desalter. Eine erste Beschreibung der chronischen Uveitis mit Bandkerato-pathie bei einem Kind mit Arthritis stammt aus dem Jahre 1910 [57]. Ein unmittelbarer Zusammenhang beider klinischer Manifestationen wurde je-doch erst 1950 durch Vesterdal herge-stellt [92] und ist seither von vielen Au-toren bestätigt worden. Eine geson-derte Darstellung dieser Form intrao-kularer Entzündung erscheint gerecht-fertigt, da es sich oft um ein spät er-kanntes und problematisch verlaufen-des Krankheitsbild handelt, das einer interdisziplinären Betreuung bedarf.

Klassifikation und Nomenklatur rheumatischer Erkrankungen im Kindesalter

Die chronische Arthritis im Kindesalter ist eine heterogene Gruppe von Erkrankun-gen, für die unterschiedliche Klassifikations-systeme geschaffen wurden (. Tabelle 1). So wurde die „juvenile rheumatoide Arthri-tis“ nach den Kriterien des „American Col-lege of Rheumatology“ (ACR) als eine chro-nische Arthritis von mindestens 6 Wochen Dauer mit Beginn vor dem 6. Lebensjahr definiert und in eine oligoartikuläre (weni-ger als 5 Gelenke betroffen; etwa 60% der Patienten), polyartikuläre (5 oder mehr Ge-lenke betroffen; etwa 25–30% der Patien-ten) und eine systemische Form (Fieber, ty-

pisches Exanthem, Splenomegalie, Lymph-knotenschwellungen; etwa 0–5% der Pa-tienten) unterteilt ([6, 55]; . Abb. 1, 2). Die Kriterien der Europäischen Liga ge-gen Rheumatismus (EULAR) setzten eine Krankheitsdauer von mindestens 3 Mona-ten voraus und unterschieden 6 Untergrup-pen, bei denen die seropositive Polyarthritis – die auch als das klassische „Rheuma“ des Erwachsenen bekannt ist – nicht mit einbe-zogen wurde [5]. Anhand dieser EULAR-Kriterien wurden in Deutschland zwei Stu-dien durchgeführt, die eine jährliche Inzi-denz von 3,5 bzw. 6,6/00.000 Kindern und eine Prävalenz von 20 bzw. 4,8/00.000 Kindern ergaben [42, 44]. Europaweit schwankt die ermittelte Inzidenz zwischen ,3 und 22,6 (mit einem deutlichen Nord-

Tabelle 1

Vergleich der unterschiedlichen Klassifikationssysteme chronischer Arthritis <16 Jahre

Terminus/ Klassifikation

JRA/ACR [6] Anteil (%)

JCA/EULAR [89] Anteil (%)

JIA/ILAR [5, 56] Anteil

(%)

Mindesterkrankungs-dauer (Wochen)

6 3 6

Subtypen SystemischPauciartikulär

Polyartikulär

10–1550–60

20–30

SystemischPauciartikulärPsoriasisarthritisJuvenile ankylosierende SpondylitisArthritiden bei chronisch-entzündlichen DarmerkrankungenRF-negative Polyarthritis

1150 7 2

117

SystemischOligoartikulärPsoriasisarthritisEnthesitisassoziierte Arthritis

RF-negative PolyarthritisRF-positive PolyarthritisAndere (unklassifiziert)

4–1040 3–8 4–30*

20 5 5–15

* Sehr unterschiedliche Angaben in der Literatur.

463Der Ophthalmologe 5 · 2005 |

schwankt in der Literatur erheblich. Grün-de dafür liegen in den unterschiedlichen Klassifikationssystemen und daher unein-heitlichen Patientenkollektiven, der varia-blen Nachbeobachtungszeit und den ver-wendeten Screeningmethoden. Ferner gibt es geografische Unterschiede mit ei-ner Häufung von JRA/JCA in skandinavi-schen Ländern, und schließlich verzerrt die Zuweisungspraxis die Datenlage.

In einer Übersichtsarbeit von Konta-niemi et al., die Ergebnisse aus 3 Unter-suchungen zusammenfasst, wird die Häu-figkeit einer Uveitis bei Kindern mit JRA/JCA mit 5,6 bis 24,4% angegeben. Meist wird die Diagnose zwischen dem 4. und 6. Lebensjahr gestellt. Bei der Hälfte der Patienten wird die Uveitis kurz vor oder innerhalb von 3–6 Monaten nach Beginn der Arthritis manifest, bei etwa 90% der Kinder innerhalb von 4 Jahren [45].

Bei etwa 75% der Kinder tritt die Ent-zündung bilateral gleichzeitig oder inner-halb weniger Monate nacheinander auf. Nur sehr selten ist bei Kindern mit initi-al einseitiger intraokularer Entzündung nach mehr als 2 Monaten mit Beteili-gung des zweiten Auges zu rechnen [38]. Bei vielen Kindern lässt sich eine vermin-

den chronischen Gelenkentzündungen im Kindesalter eine deutliche Mädchen-wendigkeit (2/3). Der Erkrankungsbeginn liegt bei der Oligoarthritis, der RF-negati-ven Polyarthritis und der systemischen Form zumeist im Kleinkindalter, wohin-gegen die enthesitisassoziierte Arthritis und die RF-positive Polyarthritis meist im Schulalter oder in der Pubertät beginnen.

Da bisher die meisten Daten zur Uvei-tis aus Studien stammen, bei denen die EU-LAR- oder ACR-Klassifikation verwendet wurden, beziehen sich die im Folgenden aufgeführten Ergebnisse überwiegend auf die nach den Termini „juvenile chro-nische Arthritis“ und „juvenile rheumatoi-de Arthritis“ klassifizierten Erkrankungen mit den beschriebenen Untergruppen.

Intraokulare Entzündung bei juveniler idiopathischer Arthritis

Häufigkeit und Manifestationszeit-punkt einer JRA/JCA-assoziierten Uveitis

Der Anteil der Patienten mit einer JRA/JCA, die an einer Uveitis erkranken,

Süd-Gefälle) und die Prävalenz zwischen 0 und 80/00.000 Kindern bis zu 6 Jah-ren [3]. Diese unterschiedlichen Klassifika-tionssysteme führten dazu, dass Studiener-gebnisse aus verschiedenen Zentren dies-seits und jenseits des Atlantiks kaum vergli-chen werden konnten. Durch die „Interna-tional League of Associations of Rheumato-logists“ (ILAR) wurde daher 995 ein wei-teres Klassifikationssystem vorgeschlagen und bereits 998 modifiziert, um einheitli-chere Patientengruppen zu schaffen. Die-ses wird inzwischen international angewen-det [6, 32, 65]. Bei dieser „juvenilen idiopa-thischen Arthritis“ werden 7 Gruppen un-terschieden, wobei zur genaueren Abgren-zung auch Ausschlusskriterien erstellt wor-den sind. Weiterhin existiert eine Gruppe „andere Arthritiden“, in der entweder nach den gegebenen Kriterien nicht zu klassifizie-rende oder in mehrere Gruppen passende Arthritiden zusammengefasst werden.

. Tabelle 1 stellt die verschiedenen Klas-sifikationssysteme gegenüber. Bezüglich der genauen Definition der einzelnen Untergrup-pen sowie deren Ausschlusskriterien wird auf die angegebene Literatur verwiesen.

Bis auf die systemische Form und die enthesitisassoziierte Arthritis besteht bei

Abb. 1 8 Polyarthritis aller Fingergelenke Abb. 2 9 Monarthritis des Knies bei RF-negativer, ANA-negativer JIA

Abb. 3 9 Befund bei intraokularer Entzündung bei einem Kind mit juveniler rheumatoider Arthritis. Bandkeratopathie, Endothelpräzipitate, zirkuläre hintere Synechien und sekundäre Katarakt als späte Manifestation

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Leitthema

derte Entzündungsaktivität nach der Pu-bertät beobachten.

Verteilung auf die Untergruppen der JRA/JCA

In den bisherigen Studien zur Uveitishäu-figkeit bei den nach ACR- oder EULAR-Kriterien klassifizierten Kindern wurden etwa 65–75% der Uveitispatienten der oli-goartikulären, 5–30% der polyartikulären und –5% der systemischen Verlaufsform zugeordnet [9, 0, 37, 98].

Größere Kohortenuntersuchungen zur Häufigkeit der Uveitis in den Untergrup-pen der ILAR-Klassifikation liegen bis-her nicht vor. Wichtig wäre eine prospek-tive Erfassung aller JIA-Patienten, da nur so die Uveitishäufigkeit in Bezug zu Sub-gruppen als auch zu Merkmalen wie z. B. Geschlecht, Alter oder Laborparametern gesetzt werden kann.

Klinik

Der Beginn der intraokularen Entzün-dung ist charakteristischerweise asympto-matisch, wird weder vom Kind noch von den Eltern bemerkt und meist erst bei Rou-tinekontrollen gefährdeter Kinder an der Spaltlampe diagnostiziert. Auch schwere intraokulare Entzündungsverläufe bleiben typischerweise ohne äußerlich erkennba-ren Reizzustand, verlaufen völlig schmerz-frei und unterscheiden sich damit von schweren anterioren Uveitisverläufen der Erwachsenen. Überwiegend manifestie-ren sich die Entzündungszustände als an-teriore, nichtgranulomatöse Uveitis mit re-zidivierendem Charakter. Eher selten sind singuläre Entzündungen. Grundsätzlich ist bei Erstvorstellung des Patienten eine Fundusbeurteilung auch bei „anteriorer“ Uveitis notwendig. Ein Vorderkammer-reizzustand kann fehlgedeutet werden und z. B. eine Toxoplasmoseretinochorioiditis begleiten. Da bei diesen Entzündungsfor-men rasch irreversible Schäden auftreten können, muss bei Erstvorstellung stets ei-ne Fundusbeurteilung erfolgen.

Befunde bei Uveitis im Kindesalter

Die typische klinische Präsentation ist als chronische anteriore Uveitis von rezidi-vierenden Entzündungsschüben geprägt.

Zusammenfassung · Abstract

Ophthalmologe 2005 · 102:463–476DOI 10.1007/s00347-005-1182-x© Springer Medizin Verlag 2005

C. Sengler · R. Keitzer · U. Pleyer

Uveitis bei rheumatologischen Erkrankungen im Kindesalter

ZusammenfassungKinder mit einer chronischen Arthritis ha-ben je nach Erkrankungstyp ein unter-schiedliches Risiko für die Entwicklung ei-ner anterioren Uveitis. Die pathogeneti-schen Hintergründe sind unklar, allerdings ist eine Assoziation mit antinukleären Anti-körpern beschrieben. Junge Mädchen mit oligoartikulärem Beginn der Arthritis sind am häufigsten betroffen. Regelmäßige au-genärztliche Untersuchungen sollen eine frühzeitige Diagnose und effektive Thera-pie ermöglichen. Komplikationen wie Syn-echien, Katarakt oder Visusminderung tre-

ten insbesondere bei später Erstdiagnose und nicht ausreichender antiinflammatori-scher Behandlung auf. Bessere Therapiere-gime haben in den letzten Jahren die Prog-nose der intraokularen Entzündung ver-bessert.

SchlüsselwörterJuvenile chronische Arthritis · Juvenile rheumatoide Arthritis · Anteriore Uveitis · Synechien · Katarakt · Visusminderung

AbstractChildren with juvenile chronic arthritis are at risk to develop intraocular inflamma-tion depending on the type of arthritis. The pathogenic mechanisms are unclear; how-ever, an association with antinuclear anti-bodies is well known. In particular young girls with oligoarticular onset of arthritis are affected most often. Regular ophthal-mologic examinations should allow early diagnosis and effective therapy. Complica-tions such as synechiae, cataract, or macu-la edema are seen especially in uveitis pa-

tients with late diagnosis and insufficient anti-inflammatory therapy. Better thera-peutic regimens have led to a better over-all prognosis of intraocular inflammation in recent years.

KeywordsJuvenile chronic arthritis · Juvenile rheumatoid arthritis · Anterior uveitis · Synechiae · Cataract · Impaired vision

Uveitis in conjunction with rheumatological diseases in childhood

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Bei den meisten Kindern handelt es sich um eine nichtgranulomatöse Manifestati-on, wenn auch Koeppeknötchen und gra-nulomatöse Endothelpräzipitate der Horn-haut vorliegen können (. Abb. 3). Abhän-gig vom Entzündungszustand können die-se Präzipitate als feine Endothelbeschläge überwiegend in der unteren Hälfte bis zu „Mutton-fat“-Präzipitaten variieren. Lie-gen Präzipitate vor, sind sie bei schwer untersuchbaren Kindern als Verlaufskri-terium des Therapieerfolgs oft besser ge-eignet als Entzündungszellen in der Vor-derkammer. Bei schweren intraokularen Entzündungen sind hintere Synechien ei-ne häufige Komplikation, die durch die metabolischen Störungen der Linse ei-ne Cataracta complicata beschleunigen (. Abb. 4). Bei vielen Kindern mit schwe-rer Uveitis liegt eine Beteiligung des ante-rioren Glaskörpers unter Umständen mit Ausbildung zyklitischer Membranen und begleitender intraokularer Hypotonie vor. Glaskörperinfiltrate ohne Beteiligung der Pars plana sollten nicht als „Uveitis inter-media“ fehlgedeutet werden.

Akute anteriore Uveitis bei Spondylarthropathie

Im Unterschied zum asymptomatischen und chronischen Verlauf der meisten Pati-enten kann bei Kindern mit HLA-B27-po-sitiver enthesitisassoziierter Arthritis ei-

ne akute, symptomatische anteriore Uvei-tis beobachtet werden. Sie verläuft ähn-lich der intraokularen Entzündung im Er-wachsenenalter mit akuter, schmerzhafter Rötung und Fibrinexsudation in der Vor-derkammer. Die intraokulare Entzündung tritt meist deutlich später (4. bis 6. Le-bensjahr) auf und betrifft bevorzugt das männliche Geschlecht. Die Uveitis wird durch eine akute, meist unilateral auftre-tende Visusminderung mit Photophobie von den betroffenen Kindern und durch die Eltern meist rasch erkannt, sodass kei-ne nennenswerten Verzögerungen in der Diagnosestellung auftreten. Der Entzün-dungsverlauf kann jedoch über 4 bis 6 Wo-chen fortbestehen und bei etwa 40% der Kinder zu Rezidiven führen [43]. Unter adäquater Therapie ist bei diesen Kindern mit einer guten Prognose zu rechnen.

Pathogenese der Uveitis bei juveniler Arthritis

Die pathogenetischen Zusammenhänge zwischen intraokularer Entzündung und juveniler Arthritis sind unbekannt. Hi-stopathologische Befunde bei intraokula-ren Eingriffen betreffen Einzelmitteilun-gen nach bereits jahrelang abgelaufener chronischer Entzündung und geben we-nig konkrete Informationen [26, 76]. So wurde über ausgeprägte, dichte Infiltra-tionen von Lymphozyten und Plasmazel-

len in Iris und Ziliarkörper berichtet. Der Nachweis von mykoplasmaähnlichen Er-regern aus Kammerwasser und intraoku-larem Gewebe konnte bislang nicht bestä-tigt werden [97].

Immunologische Parameter

Zahlreiche Untersuchungen haben sich auf den Nachweis antinukleärer Antikör-per bei Kindern mit Arthritis und Uvei-tis konzentriert. Auffallend ist bei Uveiti-spatienten der hohe Anteil an ANA-positi-ven (70 bis 93%) Kindern, während nicht-betroffene Kinder nur zu 30–40% positiv sind [45, 8]. Allerdings sind auch bei etwa 80% der Kinder mit Monoarthritis antinu-kleäre Antikörper nachweisbar, ohne dass eine intraokulare Entzündung vorliegt. Die Spezifität der ANA bei Kindern mit Uveitis ist nicht bekannt. Einzelne Berich-te liegen zur Assoziation antinukleärer An-tikörper zu Antihistonen vor [, 52, 60]. Antikörper gegen ein bisher nicht sicher charakterisiertes 5-kD-Kernantigen bei Kindern mit juveniler chronischer Arthri-tis und Uveitis wurden von Neuteboom be-schrieben [54].

Untersuchungen auf Antigene, die so-wohl im Gelenk als auch intraokular vorlie-gen, bieten bisher wenig Hinweise auf die pathogenetischen Zusammenhänge. Kol-lagen Typ II liegt sowohl im Gelenkknor-pel als auch im Glaskörper vor und konn-

Abb. 4 9 Schematische Darstellung der vermu-teten pathogenetischen Grundlagen zur juvenilen rheumatoiden Arthritis. Nach [62]

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Leitthema

te in experimentellen Untersuchungen ei-ne Arthritis, selten jedoch eine intraoku-lare Entzündung auslösen. Bei Kindern mit juveniler Arthritis konnte jedoch bis-her keine spezifische zellmediierte Immu-nantwort gegen natives oder denaturiertes Kollagen nachgewiesen werden. Antikör-per gegen verschiedenste Kollagentypen waren bei betroffenen und gesunden Kin-dern nicht unterschiedlich [67, 82].

Experimentelle Modelle

Tiermodelle haben für die Pathogenese und Therapie der Autoimmunuveitis wert-volle Hinweise geliefert. Demgegenüber ge-lang es nicht, Tiermodelle mit gleichzeiti-ger Beteiligung von Gelenk und Auge zu etablieren [63]. In Modellen der chroni-schen Arthritis, die durch Freud’sches Ad-juvans induziert wurden, trat bei lediglich einem Drittel der Tiere mit Arthritis eine intraokulare Entzündung auf. Die Augen-beteiligung trat immer nach der Gelenkent-zündung auf und persistierte für etwa 2 Wo-chen im anterioren uvealen Gewebe. Nur in seltenen Fällen konnte durch transferier-te, sensibilisierte Lymphozyten eine Uvei-tis in naiven Empfängertieren ausgelöst werden. Interessanterweise ließ sich die In-zidenz der Uveitis bis auf 80% erhöhen, so-fern bei den Tieren zuvor eine Mykobakte-rieninfektion ausgelöst wurde [64].

Eine Zusammenfassung der vermute-ten pathogenetischen Grundlagen zur ju-venilen rheumatoiden Arthritis geht aus . Abb. 4 hervor.

Risikofaktoren für die Entwicklung einer Uveitis bei juveniler Arthritis

Retrospektive Studien zur Prävalenz der Uveitis bei rheumatischen Erkrankungen im Kindesalter sind aufgrund der verschie-denen Klassifikationssysteme und der un-terschiedlichen Parameter nur begrenzt vergleichbar. Auch sind die Angaben zur Prävalenz der Subgruppen unterschied-lich, zusätzlich führen verschiedene Rekru-tierungsstrategien zu Verzerrungen.

Geschlecht

In retrospektiven Untersuchungen liegt der Anteil der Mädchen an der Gruppe

der Kinder mit Uveitis bei JRA bzw. JCA zwischen 77% und 82%, woraus man weib-liches Geschlecht als Risikofaktor für die Entwicklung einer Uveitis ableitete [0, , 62]. Allerdings entspricht der Anteil der weiblichen Patienten am Gesamtkollek-tiv der JRA/JCA-Patienten etwa 70–75%, sodass insbesondere bei Studien, die sich nur mit der Beschreibung des Uveitiskol-lektivs befassen, offen bleibt, ob die beob-achtete Mädchenwendigkeit bei Uveitis im Vergleich zum jeweiligen Gesamtkollektiv statistische Signifikanz erreicht hätte. In einer prospektiven Studie findet sich dage-gen eine dem Gesamtkollektiv vergleichba-re Verteilung der Geschlechter in der Grup-pe der an Uveitis erkrankten Kinder [45].

Arthritisform

In der Gruppe der an Uveitis erkrankten Kinder wurde eine Arthritis mit oligoar-tikulärem Beginn am häufigsten beobach-tet; diese Verlaufsform ist nach JRA-Klas-sifikation jedoch wiederum die häufigste im Gesamtkollektiv [62]. Einige Kinder mit oligoartikulärem Beginn der Arthri-tis entwickeln im Verlauf eine Polyarthri-tis mit Beteiligung von 5 oder mehr Gelen-ken. Kotaniemi et al. haben eine Krank-heitsklassifikation erst nach 6 Monaten vorgenommen und daraufhin gleiche An-teile an Oligoarthritis- und Polyarthriti-spatienten in der Uveitispopulation gese-hen [45]. Denkbar ist, dass nur die frühe (oligoartikuläre) Phase der Erkrankung eine Aussage über das Uveitisrisiko zu-

lässt und dies künftig bei Studien berück-sichtigt werden sollte.

Antinukleäre Antikörper

Antinukleäre Antikörper können signi-fikant häufiger bei Kindern mit Uveitis nachgewiesen werden [45]. Während Kin-der mit Arthritis ohne Uveitis zu 30–37% ANA-positiv sind, weisen 60–93% der Pa-tienten mit Uveitis ANA auf [38, 45]. Je-doch besteht keine Korrelation zwischen der Höhe des ANA-Titers und dem Risi-ko für eine intraokulare Entzündung bzw. dem Schweregrad einer Uveitis [58].

Arthritisbeginn

Der Beginn der Arthritis bei Patienten mit JCA und Uveitis ist mit etwa 4,5 Jahren frü-her im Vergleich zu Kindern mit JCA oh-ne Uveitis (7,3 Jahre) [45].

Im Mittel trat die Uveitis 8–24 Monate nach der Diagnose der Arthritis auf [8, 0].

Insgesamt zeigten alle Studien, dass mit dem Abstand zur Diagnose einer JRA/JCA die Wahrscheinlichkeit des Auf-tretens einer Uveitis sinkt.

Je nach Untersuchung waren innerhalb von 4–7 Jahren 90% der Uveitiserkrankun-gen diagnostiziert.

Genetik

Immungenetische Untersuchungen bezüg-lich JRA und Uveitisrisiko erbrachten un-terschiedliche Ergebnisse: Malagon et al.

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K

fanden HLA-DR5 signifikant häufiger bei Kindern mit JRA und Uveitis als bei Pati-enten ohne intraokulare Entzündung [5]. Dagegen beschrieben Forre et al. eine As-soziation von HLA-DR5 mit einer Oligoar-thritis unabhängig davon, ob eine Uvei-tis bestand [8]. Auch bezüglich weiterer HLA-Assoziationen ist die Datenlage un-einheitlich ([83]; . Tabelle 2).

Korrelation der Gelenkentzün-dung mit der Augenentzündung

Rosenberg et al. beschreiben das Auftreten einer Uveitis in einer Gruppe von 35 Kin-dern in 8,6% vor, in 60% nach und in 3,4% zeitgleich zur Diagnose einer JRA. In 5% der Folgeuntersuchungen bei Pati-enten mit intermittierendem Verlauf wa-ren Arthritis und Uveitis diskordant [75]. Diese Relation konnte von Leak et al. be-stätigt werden, die bei 52,3% von 568 Ver-laufskontrollen jeweils isoliert entweder eine aktive Uveitis oder Arthritis diagnos-tizierten [49].

Zwischen dem Schwergrad der Ge-lenkmanifestation, gemessen an der Pro-gression der Arthritis, der Hüftgelenks-beteiligung, Erosionen und Funktions-beeinträchtigung und der intraokularen Entzündung bestehen nach einer Unter-suchung von Cimaz et al. [2] bei Pati-enten mit und ohne Uveitis keine signi-fikanten Unterschiede zwischen den bei-den Gruppen.

Kotaniemi et al. verglichen Patienten mit Arthritis und Uveitis nicht zu gegebe-nen Zeitpunkten, sondern im Langzeitver-lauf hinsichtlich klinischer und laborche-mischer Parameter. Die Gesamtzahl ent-zündeter Gelenke war am Ende des Be-obachtungszeitraums bei Patienten mit

Uveitis signifikant größer. Weiterhin er-hielten an einer Uveitis Erkrankte gegen-über JRA-Patienten ohne Uveitis signifi-kant häufiger systemisch Prednisolon, in-traartikuläre Steroidinjektionen oder Me-thotrexat. Bei Diagnose der Arthritis und am Ende des Beobachtungszeitraums wur-de eine höhere Blutsenkungsgeschwindig-keit und damit eine höhere entzündliche Aktivität bei den Kindern mit Uveitis fest-gestellt, bei denen auch signifikant selte-ner eine klinische Remission der Arthri-tis im Vergleich zu JCA-Patienten ohne innere Augenentzündung erreicht wurde [46].

Prognose und Risikofaktoren für einen schweren Verlauf der Uveitis bei juveniler Arthritis

Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei frühem Auftreten einer Uveitis anterior in Relation zur Arthritisdiagnose eher mit einem schwereren Verlauf und Se-kundärkomplikationen der intraokularen Entzündung zu rechnen ist.

In einer Arbeit von Rosenberg et al. hat-ten 9 von 35 Patienten mit JRA und Uvei-tis eine verminderte Sehschärfe (≤0,32) auf mindestens einem Auge, und bei allen diesen 9 Kindern wurde die Uveitis vor oder zeitgleich mit der Arthritis diagnos-tiziert [75]. Diesen Zusammenhang konn-ten auch Leak et al. bestätigen [49], in de-ren Untersuchung von 33 Kindern mit frü-hem Uveitisbeginn (vor, simultan oder bis zu 2 Monaten nach der Arthritisdia-gnose) 60% unter einer schweren Uveitis mit Komplikationen litten. In einer Unter-suchung von Wolf et al. hatten Patienten, bei denen eine Uveitis vor der Arthritis di-agnostiziert wurde, zu 67% eine schwer-

wiegende Visusminderung (≤0,) im wei-teren Verlauf. Dagegen war dies bei 38% der Patienten mit simultaner Diagnose von Arthritis und Uveitis und nur bei 6% der Patienten, die sich mit Arthritis präsen-tierten, der Fall. Lag bei Erstuntersuchung bereits eine fortgeschrittene Uveitis vor, so kam es signifikant häufiger auch zu Sekun-därkomplikationen [98]. Dies konnte in ei-ner Arbeit von Edelsten et al. bestätigt wer-den [4]. Weiterhin wurde in dieser Arbeit eine höhere Komplikationsrate im männli-chen Geschlecht gefunden, was Befunde von Zulian et al. bestätigen [00]. Dies wiederspricht einer früheren Beobach-tung von Kanski et al. [36].

Cabral beschrieb 4 Faktoren, die signi-fikant mit der Entwicklung von Komplika-tionen einer Uveitis assoziiert waren:

F Diagnose der Uveitis vor oder zeit-gleich mit der Arthritis;

F symptomatischer Beginn;F chronischer Verlauf der Uveitis;F Diagnose einer juvenilen Psoriasisar-

thritis [8].

Hinsichtlich der Komplikationsrate ergaben sich für die Subgruppen der JRA (Oligo-, Po-lyarthritis oder systemischer Verlauf) weder bei Cabral et al. noch bei Chalom et al. sig-nifikante Unterschiede [8, 0]. Obwohl eine Uveitis sehr viel seltener in der Gruppe der ANA-negativen Patienten auftrat, wiesen diese aber bei einer Uveitisentwicklung ei-ne erhöhte Komplikationsrate auf [0].

Okuläre Komplikationen bei kindlicher rheumatischer Uveitis

Komplikationen intraokularer Entzündun-gen sind bei JRA sehr häufig und für die Prognose des ophthalmologischen Ver-laufs entscheidend. Frühere Erkennung und adäquate Behandlung haben die Er-gebnisse in den letzten Jahren verbessert; die Rate an Erblindungen ist heute gegen-über früheren Untersuchungen von 38 auf etwa 0% deutlich gesunken (siehe . Ta-belle 3). Zu den häufigen Komplikatio-nen bei kindlicher rheumatischer Uveitis gehören Bandkeratopathie, Sekundärglau-kom, posteriore Synechien, Cataracta com-plicata, zystoides Makulaödem und Phthi-sis bulbi.

Tabelle 2

Risikofaktoren für die Entwicklung einer Uveitis im Rahmen einer JRA/JCAa

Einflussfaktoren Hohes Uveitisrisiko Niedriges Uveitisrisiko

(Geschlecht) (Weiblich) (Männlich)

Alter bei Erkrankung (Jahre) <6 >6

Typ der Erkrankung Oligoartikulärer Beginn Systemisch

Dauer der Arthritis (Jahre) <4 >4

Antinukleäre Antikörper Positiv Negativ

Rheumafaktor Negativ Positiv

a Modifiziert nach [90]

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Leitthema

Bandkeratopathie

Bandförmige Hornhauttrübungen sind eine häufige Veränderung (56%), die u. U. auch diagnostisch verwendbar ist. Bei den Trübungen handelt es sich um Abla-gerungen von Hydroxylapatit in der Bow-man’schen Schicht der Kornea, die über-wiegend im Lidspaltenbereich einsetzt. Die Pathogenese der Veränderung ist nicht bekannt. Bei zentraler Ausbildung ist eine Behandlung mit EDTA notwen-dig und muss unter Umständen wieder-holt bei Rezidivneigung durchgeführt wer-den. Alternative Verfahren, z. B. die Besei-tigung mit dem Excimerlaser, sind im Kin-desalter zurückhaltend indiziert.

Sekundärglaukom

Intraokulare Drucksteigerungen sind ei-ne der wesentlichen Ursachen bleibender Visusminderung bei chronischer Uveitis. Sowohl der intraokulare Entzündungszu-stand per se als auch der Einsatz von Kor-tikosteroiden können zum intraokularen

Druckanstieg beitragen. Pathophysiolo-gisch sind anteriore Synechien und eine Akkumulation von Entzündungszellen im Kammerwinkel wichtige Faktoren. Bei bis zu 27% der betroffenen Augen wurde bei Kindern mit Uveitis eine Erblindung auf ein Sekundärglaukom zurückgeführt [98]. Diagnoseverzögerung, mangelnde Compliance und die Problematik der zu-verlässigen Druckmessung im Kindesal-ter sind Faktoren, die zu diesem unbefrie-digenden Verlauf beitragen. Akute Druck-anstiege infolge eines Pupillarblocks sind eher selten, dem stehen häufiger Gonio-synechien und schleichende Druckanstie-ge gegenüber.

Posteriore Synechien

Nicht selten liegen bereits bei Erstvorstel-lung bei asymptomatischer intraokularer Entzündung hintere Synechien vor. Prob-lematisch wirken sich diese bei Kindern durch eine deutlich beschleunigte katarak-togene Wirkung aus.

Katarakt

Bereits im Kindesalter treten bei bis zu 58% der Patienten mit Uveitis Linsentrü-bungen auf. Faktoren, die zu einer raschen Linsentrübung beitragen, sind neben hin-teren Synechien sowohl ein chronisch ver-laufender intraokularer Reizzustand als auch die Kortikosteroidtherapie. Die Be-handlung der Katarakt bei juveniler Arth-ritis im Kindesalter weist bezüglich des operativen Vorgehens Besonderheiten auf [47]. Insbesondere die Implantation ei-ner Intraokularlinse sollte u. U. restriktiv gehandhabt werden, da auch bei schein-bar „ruhigem Auge“ oft überschießende entzündliche Reaktionen beobachtet wur-den, die ein zweizeitiges Vorgehen als Al-ternative favoritisieren [7, 27, 69, 7].

Zystoides Makulaödem

Zur Häufigkeit des zystoiden Makula-ödems bei Uveitis im Kindesalter liegen keine verlässlichen Daten vor, da nur in seltenen Fällen eine Angiographie durch-

Tabelle 3

Studien zu Komplikationen bei anteriorer Uveitis

Smiley (1974) [85]

Key (1975) [40]

Chylak (1975) [11]

Cassidy (1977) [9]

Rosenberg (1986) [75]

Wolf (1987) [98]

Malagon (1992) [51]

Cabral (1993) [8]

Chalom (1997) [10]

Edelsten (2001) [14]

Anzahl der Patienten

61 45 36 38 35 51 61 49 22 163

Anzahl der Augen Nb 85 61 Nb 61 89 Nb 82 Nb 275

Mittlerer Beobach-tungszeitraum (ab Uveitisbeginn) in Jahren

10 Nb 6,3 4,8 <6 10,3 Nb 9,4 4 4

Synechien 75 61 38 37 8 43 33* 24 10* Nb

Bandkeratopathie 56 49 13 21 5 30 34* 17 17* Nb

Katarakt 51 58 22 34 13 46 39* 21 14* 21

Glaukom 25 22 14 8 3 27 10* 9 11* 14

Phthisis bulbi 11 0 10 5 5 4 2* 1 nb nb

Sehschärfe (% der betroffenen Augen)• Normale

Sehschärfe• Beeinträchtige

Sehschärfe• Blindheit

– einseitig – beidseitig

34

37

291316

Nb

Nb

38NbNb

78

8

14NbNb

55

29

16 511

74*

26*

NbNbNb

61

17

2215 7

69*

31*

NbNbNb

85

5

10 9 1

89*

11*

0

Nb

16*

6NbNb

* % betroffene Patienten, Nb nicht beschrieben.

469Der Ophthalmologe 5 · 2005 |

geführt wird und die klinische Diagnose lediglich bei etwa 8% der Kinder gestellt wird [43]. Bei chronisch verlaufendem Ent-zündungszustand, Glaskörperbeteiligung und nichtadäquater Therapie trägt das Ma-kulaödem bei einem wesentlich höheren Patientenanteil zu einer ungünstigen Vi-susprognose bei. Bei vielen Kindern wur-de erst nach Kataraktextraktion ein Maku-laödem diagnostiziert, ohne dass ein un-mittelbarer Zusammenhang mit dem Ein-griff herzustellen war [22, 9]. Allerdings konnte Dana bei 42% der Kinder mit chro-nisch rezidivierendem Uveitisverlauf Ma-kulaveränderungen feststellen, ohne dass ein intraokularer Eingriff vorangegangen war [3].

Phthisis bulbi

Ein chronischer Entzündungszustand, die Ausbildung zyklitischer Membranen mit Ziliarkörperabhebung und intraoku-lare Eingriffe können zur okulären Hypo-tonie und u. U. zur Phthisis bulbi führen. Diese schwerwiegende Komplikation ist inzwischen deutlich seltener zu beobach-

ten und nur in Ausnahmefällen Indikati-on zur Enukleation.

Der Vergleich verschiedender Stu-dien zu Komplikationen bei anteriorer Uveitis ist schwierig, da die Einschluss-kriterien für die Patienten oft sehr variie-ren. Weiterhin sind Studien, die die Häu-figkeit von okulären Komplikationen be-schreiben, nicht direkt vergleichbar mit den Untersuchungen, die die Frequenz von Sehbeeinträchtigungen darstellen. In . Tabelle 3 sind einige wichtige Studien zusammengefasst, die bei größeren Pa-tientenkohorten einen Überblick gestat-ten.

Vergleicht man diese Studien, so sind zwei Aussagen ableitbar:

. Bei Untersuchungen mit ungefähr gleich langem Beobachtungszeitraum nehmen Komplikationen und die Häu-figkeit schwerer Visusminderung im Verlauf der letzten Jahre ab, was durch verbesserte medikamentöse und ope-rative Therapieregime erklärt werden kann.

2. Die anteriore Uveitis weist einen aus-gesprochen chronischen Verlauf auf; die Komplikationsrate ist entspre-chend bei kürzeren Beobachtungs-zeiträumen geringer.

Differenzialdiagnose der Uveitis im Kindesalter

Alle bei Erwachsenen bekannten Ursa-chen der intraokularen Entzündung sind auch im Kindesalter möglich.

Die Inzidenz der Uveitis bei Kindern unter 6 Jahren liegt bei etwa 4–5/00.000 pro Jahr [6] und ist damit geringer als im Erwachsenenalter.

Tugal-Tutkun fand bei der Untersu-chung von Kindern mit Uveitis in 58,4% eine anteriore, in 20% eine intermediäre und in 3,8% eine posteriore Uveitis so-wie bei 7,6% eine Panuveitis. Die häufigs-te Diagnose war die idiopathische ante-riore Uveitis. Mehrere Studien ergaben, dass die häufigste identifizierbare Ursa-che für eine Uveitis insgesamt und insbe-sondere für die anteriore Uveitis im Kin-desalter in einer zugrundeliegenden juve-nilen idiopathischen Arthritis besteht [37, 6, 9].

Allerdings gibt es regionale Unterschie-de, da z. B. der Anteil an infektiös be-dingten Uveitiden im Kindesalter geogra-phisch sehr schwankt. Weiterhin spielen bei solchen Untersuchungen auch das Al-tersspektrum und die Ethnizität der Patien-ten sowie die Zuweisungspraxis eine ent-scheidende Rolle (. Tabelle 4).

Aus der Vielzahl der möglichen Diag-nosen, insbesondere der, die mit Beschwer-den am Bewegungsapparat vorkommen, geht hervor, dass gezielt nach der Ursache einer Uveitis gesucht werden muss. Folgen-de Fragen und dazugehörige Untersuchun-gen in Zusammenhang mit einer allgemei-nen Anamnese helfen, die möglichen Ur-sachen einzuengen:

F Alter und Geschlecht des Kindes?F Extraokulare Symptome:1 Gelenkschmerzen (JIA, weitere sys-

temisch-entzündliche Erkrankun-gen);

1 Aphthen (Morbus Behçet);1 Hautveränderungen (z. B. Psoria-

sis(-arthritis));

Tabelle 4

Uveitisformen und ihre Ursachen im Kindesalter (Auswahl)

JIA mit Untergruppen (anterior)

Nichtinfektiös • Morbus Adamantiades-Behçet (anterior, intermediär, posterior, Panuveitis)• Sarkoidose (anterior, intermediär, posterior)• Kawasaki-Syndrom (anterior)• Colitis ulcerosa/M. Crohn (akut/chronisch, anterior)• Fuchs’sche Heterochromiezyklitis (anterior)• Maskeradesyndrome (Leukämie, Retinoblastom, anterior, posterior,

Panuveitis)• Systemischer Lupus erythematodes (anterior, posterior)• TINU-Syndrom (anterior)• Idiopathische Form (anterior)• Fremdkörper• Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (anterior, posterior)

Infektiös • Herpes simplex (anterior, posterior)• Tuberkulose (anterior, intermediär, posterior)• Postinfektiöse Uveitis (Streptokokken, Yersinien, anterior)• Toxoplasmose (posterior)• Toxocariasis (posterior)• CMV (posterior)• Syphilis (angeboren und erworben, anterior, posterior)• Borreliose (anterior, intermediär, posterior)Pilze (selten bei immunkompromitierten Patienten, anterior, posterior)

Kursiv sind die Erkrankungen aufgeführt, die häufig mit Arthritis oder Schmerzen am Bewegungs- apparat einhergehen, fettgedruckt die häufigste jeweilige Ursache und Lokalisation (Modifiziert nach [78]).

470 | Der Ophthalmologe 5 · 2005

Leitthema

1 Durchfall, Fieber, Leistungsknick, Gewichtsverlust (z. B. chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Vaskulitiden, SLE)?

F Auffällige Laborparameter:1 CRP- und/oder BSG-Erhöhung,

Blutbild (systemische Entzün-dung)?

1 ANA (JIA)?1 HLA-B27 (insbesondere bei

Verdacht auf enthesitisassoziierte Arthritis)?

1 HLA-B5 (Morbus Behçet)?1 Serumkreatinin, Urinbefund

(TINU-Syndrom)?1 ACE, Thoraxröntgen (Sarkoidose)?1 Kammerwasseranalyse (neoplasti-

sche Zellen)?F Geographische Gegebenheiten (Ende-

miegebiet für bestimmte Erreger)?F Exposition gegenüber Infektionserre-

gern:1 Verzehr von rohem Fleisch?1 Tier-, insbesondere Katzenkontakt?1 Zeckenstich?1 Sexuell aktiver Teenager?1 Kontakt zu Personen mit

Tuberkulose?F Serologische Untersuchungen

(Toxoplasmose, Toxocara, Borrelien, Syphilis);

F Mendel-Mantoux-Test;F Akutes oder chronisches

Erscheinungsbild?F Ein- oder beidseitig?F Lokalisation der Uveitis

(anterior, intermediär, posterior)?F Granulomatöse oder nichtgranuloma-

töse Entzündung?F Spezifisches Erscheinungsbild?

Nicht zuletzt bedarf es einer gründlichen körperlichen Untersuchung. Man sollte sich des gesamten Spektrums der Uvei-tisformen und -ursachen bei Kindern be-wusst sein, da ein spezifischer Augenbe-fund wegweisend für die korrekte Diagno-se der zugrundeliegenden Systemerkran-kung sein kann. So ist eine posteriore oder granulomatöse Uveitis bei einem mit JIA diagnostizierten Kind ungewöhnlich und könnte ein Hinweis für das Vorliegen einer Sarkoidose sein, welche in diesem Zusam-menhang eine wichtige Differenzialdiagno-se darstellt, da diese sich besonders bei Kin-dern unter 5 Jahren oft mit der Trias Arthri-

tis, Uveitis und Exanthem manifestiert (für eine Gegenüberstellung von JRA und kind-licher Sarkoidose siehe [28, 33]).

Weiterhin kann auch die mit JIA asso-ziierte Uveitis der Arthritismanifestation vorausgehen, sodass zum Zeitpunkt der Diagnose der Uveitis auch andere Ursa-chen in Betracht gezogen werden müssen. Insbesondere vor Beginn einer immunsup-pressiven Therapie müssen infektiöse Ur-sachen ausgeschlossen werden; die korrek-te Diagnose von Maskeradesyndromen im Rahmen von malignen Erkrankungen ist essenziell und muss u. U. durch die zy-tologische Untersuchung intraokular ge-stellt werden.

Therapie der Uveitis bei juveniler Arthritis

Allgemeine Therapierichtlinien

Es gelten zwar grundsätzlich vergleichba-re Behandlungsrichtlinien bezüglich der Medikamentenauswahl wie bei Erwach-senen, dennoch sind die Besonderheiten des kindlichen Organismus zu berück-sichtigen [68]. Der Zusammenarbeit von Eltern, Kindern und Jugendlichen sowie Pädiatern und Ophthalmologen kommt entscheidende Bedeutung zu. Generell gilt, dass ein gut informierter Patient und verständige Eltern die Bemühungen der behandelnden Ärzte eher mittragen, um Risiken, vor allem bei immunsuppressiver Therapie, zu minimieren.

Folgende grundsätzliche Überlegun-gen zur Indikation, Zielsetzung und Kon-trolle der Therapie sollten berücksichtigt werden:

F Sowohl bei anteriorer als auch bei pos-teriorer Uveitis ist zunächst eine in-fektbedingte Ursache auszuschließen und ggf. spezifisch zu behandeln.

F Therapieziele müssen festgelegt und kritisch im Verlauf überprüft werden. Bei den meisten Kindern sind dies:

1 Kontrolle der Entzündung;1 Linderung von Schmerzen und

Lichtempfindlichkeit;1 Wiederherstellen und Erhalt einer

guten Sehschärfe;1 Vorbeugen sekundärer Komplikatio-

nen (Glaukom, Synechien, Katarakt).

F Therapierisiken müssen abgewogen und ebenfalls sorgfältig beobachtet werden. Dies betrifft u.a.:

1 Steroidglaukom;1 Steroidkatarakt;1 Exazerbation einer infektiösen

Keratitis (z. B. HSV-Keratitis);1 medikamentös bedingte Schranken-

störungen (z. B. durch Antiglauko-matosa);

1 allergische Reaktionen (z. B. auf Konservierungsmittel).

F Die Therapieintensität richtet sich nach:

1 Schwere der Entzündung (Vorderkammerreizzustand, Fibrin);

1 Risiko funktioneller Schäden (Synechien, Makulaödem);

1 Dauer der Entzündung;1 vorangegangene Entzündungen;1 Ansprechen auf eine

vorangegangene Therapie.

Eine Beurteilung des Schweregrads bei an-teriorer Uveitis kann wie bei Erwachsenen nach dem spaltlampenmikroskopischen Befund erhoben und graduiert werden.

In einigen Untersuchungen hat sich das „Flaremeter“ als wertvolle Hilfe für die Verlaufskontrolle des intraokularen Reizzustands erwiesen [95].

Therapiestufe I

Die Behandlung der intraokularen Entzün-dung bei juveniler Arthritis erfolgt nach ei-nem Stufenplan. Da die intraokulare Ent-zündung häufig unabhängig von der Ak-tivität einer Gelenkbeteiligung verläuft, steht die lokale Therapie zunächst im Vor-dergrund [70].

Steroide. Initial wird bei Manifestati-on der anterioren Uveitis halbstündlich bis stündlich mit potenten Kortikosteroi-den (z. B. Prednisolonacetat %) begon-nen. Bei den meisten Kindern kann inner-halb von 2 bis 3 Tagen der akute Reizzu-stand kontrolliert und die Tropffrequenz anschließend reduziert werden. Ein voll-ständiges Ausschleichen der Therapie soll-te, abhängig vom Reizzustand, über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen erfolgen.

Eine sorgfältige Befundkontrolle ist not-wendig, um ein Wiederaufflammen bei zu

471Der Ophthalmologe 5 · 2005 |

rascher Steroidreduktion zu vermeiden. Die Bedeutung einer initial intensiven Lo-kaltherapie muss unterstrichen werden und ist vermutlich häufig für ein Therapie-versagen bei sehr zögerlichem Vorgehen anzunehmen. Nur selten kann die erste Episode einer anterioren Uveitis nicht mit lokaler Therapie beherrscht werden und erfordert dann eine systemische Applikati-on von Steroiden. Auch hier gilt, dass eine kurzfristige, eher höher dosierte Therapie effektiver und im langfristigen Verlauf we-niger komplikationsträchtig ist als eine zu zögerliche Vorgehensweise [84]. Eine Puls-therapie mit 0 bis 30 mg Methylpredniso-lon pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag wurde empfohlen [93]. Subkonjunkti-vale oder peribulbäre Injektionen, die bei schwerer intraokularer Entzündung ange-wendet werden können, sind im Kindesal-ter kaum praktikabel und führen durch-aus zu systemisch nachweisbaren Wirk-stoffkonzentrationen. Das allgemein be-kannte Nebenwirkungsspektrum der sys-temischen Kortikosteroidtherapie ist zu berücksichtigen. Zusätzlich sind Wachs-tumsstörungen zu bedenken.

Mydriatika. Durch Mydriatika werden zwei Behandlungsziele verfolgt:

F Die Zykloplegie relaxiert den Zili-armuskel und vermindert damit Schmerzempfindungen der Patienten.

F Hintere Synechien können durch My-driatika verhindert bzw. vermindert werden und sind ein wichtiger Bei-trag, eine sekundäre Katarakt zu ver-meiden. Da Synechien zu metaboli-schen Schäden des Linsenepithels füh-ren können, ist die Kataraktprogredi-enz z. T. deutlich beschleunigt.

Die Wahl des Mydriatikums richtet sich nach dem Schweregrad der Entzündung: bei leichtem Reizzustand (Zellen +, Tyn-dall +) ist Tropicamid zur Nacht meist aus-reichend. Schwerere Reizzustände (Zellen ++, Tyndall ++) werden mit Scopolamin 0,25% 2- bis 4-mal/Tag behandelt. Länger wirksame Mydriatika (Atropin) sollten we-gen der Gefahr der Synechienbildung in Mydriasis und der Ambylopiegefahr bei Kleinkindern vermieden werden.

Liegen bereits hintere Synechien vor, kann bei älteren Kindern durch eine sub-konjunktival applizierte „Sprengspritze“ ein Aufbrechen der Verklebung versucht werden. Bei Kleinkindern kann alterna-tiv dazu der Wirkstoffcocktail auch mit ei-nem Schwämmchen in der unteren Binde-hautumschlagsfalte angewendet werden. Die am häufigsten angewendeten Mydria-tika sind in . Tabelle 5 aufgeführt.

Nichtsteroidale Antiphlogistika. Nichts-teroidale Antirheumatika können bei lo-kaler Anwendung nur eingeschränkt emp-fohlen werden. Als Monotherapie sind lo-kale nichtsteroidale Antiphlogistika signi-fikant geringer wirksam als Kortikosteroi-de [79, 99].

Ein additiver Effekt zu Kortikosteroi-den durch systemische nichtsteroidale An-tiphlogistika wurde wiederholt berichtet [3, 25, 59], eindeutige Belege in kontrol-lierten Studien liegen allerdings nicht vor. Da nichtsteroidale Antiphlogistika zur Be-handlung entzündlicher Erkrankungen im Kindesalter zugelassen sind und in der Regel gut toleriert werden, sollte ihre An-wendung in prospektiven Studien unter-sucht werden.

Therapiestufe II

Treten bereits in der ausschleichenden Pha-se der Behandlung neue Rezidive auf bzw. ist ein schwer kontrollierbarer Verlauf ab-zusehen, ist eine „Basistherapie“ indiziert. Lokale Steroide können zwar den akuten Reizzustand rasch kontrollieren, führen je-doch früher als bei Erwachsenen zur Cata-racta complicata. Die Prävention einer Ka-tarakt vor allem im Kleinkindesalter ist da-her ein wichtiges Therapieziel.

Bei kontrollierter Anwendung immun-modulatorisch wirksamer Substanzen ist eine langfristig bessere funktionelle Prog-nose und reduzierte Komplikationsrate bei juveniler Arthritis mit Uveitis belegt [3, 9]. Die Risiken und unerwünschten Wirkungen systemisch verabreichter Im-munsuppressiva bedürfen sorgfältiger Kontrolle, sind jedoch im Vergleich mit der Langzeitkortikosteroidtherapie eher als geringer einzuschätzen [3, 9, 3, 55, 88].

Als Substanzen kommen zunächst Methotrexat, Ciclosporin A und Azathio-

Tabelle 5

Am häufigsten angewendete Mydriatika

Wirkstoff Handelsname Maximale Wirkung/ Dauer (Min / Tage)

Empfehlung (Applikationen/Tag)

Homatropin 0,5; 1; 2; 4% 60 / 1–3 1

Scopolamin 0,25; 0,5% Boro-Scopol® 60 / 3–7 1–2

Cyclopentolat 0,5; 1; 2% 60 / 1 1–3

Tropicamid 0,5; 1% Mydriaticum Roche® 30 / 1/8–1/4 4

Tabelle 6

Screeningempfehlungen der „Amercian Academy of Pediatrics“a

Risiko Definition Untersuchungs- intervall

Hoch Oligo- oder Polyarthritis, Alter unter 7 Jahre bei Arthritisbeginn, ANA-positiv

Alle 3–4 Monate

Mittel • Oligo- oder Polyarthritis, Alter unter 7 Jahre bei Arthritisbeginn, ANA-negativ

• Oligo- oder Polyarthritis, Alter über 7 Jahre bei Arthritisbeginn, unabhängig von ANA

• Patienten aus der Hochrisikogruppe nach mind. 4 Jahren seit Arthritisbeginn

Alle 6 Monate

Niedrig • Systemischer Beginn der Erkrankung• Alle Patienten über 7 Jahre nach Arthritisbeginn

Einmal jährlich

a Modifiziert nach [66].

472 | Der Ophthalmologe 5 · 2005

Leitthema

prin in Frage, da damit Langzeiterfahrun-gen bei idiopathischer Arthritis im Kin-desalter vorliegen. Es kann grundsätzlich keinem der Wirkstoffe der Vorzug einge-räumt werden, dennoch ist zu berücksich-tigen, dass sich Wirkeintritt, Applikations-häufigkeit und Monitoring der Wirkstoffe unterscheiden. Weiterhin sind die persön-lichen Erfahrungen im Umgang mit die-sen Präparaten für die Anwendung von Be-deutung. Bis zum Wirkeintritt (3 bis 8 Wo-chen) der Basistherapeutika ist eine über-lappende Steroidtherapie notwendig.

Methotrexat. Methotrexat (MTX) hat sich zur Behandlung der juvenilen chroni-schen Arthritis bewährt. Eine Dosierung von 0 mg/m2 pro Woche erwies sich für MTX in einer kontrollierten doppelblin-den Studie als signifikant wirksam [24]. Vergleichbar gesicherte Studienergebnis-se liegen zur Behandlung der intraokula-ren Entzündung durch MTX nicht vor, dennoch konnte in retrospektiven Unter-suchungen im Langzeitverlauf ein günsti-ger Effekt auf die Kontrolle der Entzün-dung und die Entwicklung von Kompli-kationen gezeigt werden. Weiterhin hat die nur einmal wöchentliche Verabrei-chung erhebliche Vorteile bezüglich der Compliance.

Weiss et al. berichten von 7 Kindern mit JRA und Uveitis, die Komplikatio-nen wie Katarakt und Glaukom aufwie-sen oder aber unter einer gegenüber topi-schen Steroiden therapieresistenten Uvei-tis litten, bei denen die Therapie mit MTX in 6 Fällen den Schweregrad der Uveitis reduzierte und die Reduktion oder sogar das Absetzen der lokalen Steroidbehand-lung erlaubte. Eine transiente Transamina-senerhöhung wurde beobachtet, jedoch musste bei keinem der Patienten die Thera-pie mit MTX dauerhaft unterbrochen wer-den [94]. Dana et al. konnten in einer re-trospektiven Untersuchung ebenfalls eine hohe Effektivität und Sicherheit der nied-rig dosierten MTX-Therapie bei JRA-Pati-enten mit Uveitis feststellen [3].

Samson et al. fanden in einer retro-spektiven Untersuchung bei 60 (erwach-senen) Patienten zur Behandlung der chro-nischen nichtinfektiösen Uveitis einen ste-roidsparenden Effekt von MTX bei 76%. In der gleichen Größenordnung lag die erreichte Kontrolle der okulären Entzün-

dung. Die Sehschärfe konnte bei 9% der Patienten erhalten oder verbessert wer-den. Von den 2 JRA-Patienten mit Uvei-tis wurde bei 59% Reizfreiheit und bei 64% ein steroidsparender Effekt erzielt. Uner-wünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden in 8% der Patienten beschrieben [78], jedoch ist nur bei etwa 8% eine medikamentenassoziier-te Morbidität stichhaltig.

Bei Patienten mit anteriorer Uveitis im Rahmen HLA-B27-assoziierter Erkran-kungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcero-sa oder Morbus Bechterew kann eine syste-mische Sulfasalazinbehandlung Kortikos-teroide einsparen und die Uveitisaktivität im Langzeitverlauf mildern [53].

Ciclosporin A. In einer prospektiven Studie über 0 Jahre zur Anwendung von Ciclos-porin A bei juveniler chronischer Arthritis litten von 34 behandelten Kindern 7 (2%) unter einer chronischen Uveitis [23]. Von den 2 betroffenen Augen zeigten 8 (66%) hinsichtlich der Entzündungszeichen ei-ne Besserung unter dieser Therapie; die Sehschärfe verbesserte sich bei 7 Augen (58%). Allerdings könnten diese Ergebnis-se auch durch chirurgische Intervention be-

einflusst sein. Weiterhin wiesen 6 der 7 Pa-tienten (85%) Ciclosporin-A-bedingte Ne-benwirkungen wir Kreatininerhöhung, Hy-pertrichose und Gingivahyperplasie auf.

Azathioprin. Obwohl Azathioprin bereits sehr lange zum therapeutischen Reper-toire der Behandlung einer juvenilen Arth-ritis gehört, liegen nur unzureichende Er-fahrungen über die Wirksamkeit bei Uvei-tis im Zusammenhang mit einer juveni-len Arthritis vor. Während ein gutes the-rapeutischen Ansprechen der Gelenkent-zündung durch Azathioprin erreicht wur-de, ließ sich die Uveitis in einigen Unter-suchungen nicht günstig beeinflussen [72, 80].

Mycophenolatmofetil. Als neueres Im-munsupressivum zeigte auch Mycophe-nolatmofetil in zwei unkontrollierten Stu-dien Wirksamkeit bei der Behandlung von okulären entzündlichen Erkrankun-gen bei Erwachsenen [4, 48]. Inwieweit diese Ergebnisse für solche Erkrankungen im Kindesalter übertragbar sind, bleibt da-hingestellt.

Abb. 6 7 Ansätze zur Modulation von TNF

(Tumornekrosefaktor) durch „Biologika“

Abb. 5 8 Darstellung der pathophysiologischen Veränderungen, die durch TNF (Tumornekrosefaktor) beeinflusst werden

473Der Ophthalmologe 5 · 2005 |

Therapiestufe III

Nur bei wenigen Patienten ist eine inten-sivere (Dauer-)Therapie notwendig. Bei schwerstem Uveitisverlauf mit weiterhin rezidivierenden Entzündungsschüben kann zunächst ein Wirkstoffwechsel der Basistherapie durchgeführt werden. Soll-te dies nicht effektiv sein, ist eine Kombi-nation (MTX plus CsA; CsA plus Azathio-prin) evtl. mit niedrig dosierter systemi-scher Kortikosteroidtherapie sinnvoll. Als weiterer Schritt wären z. B. TNF-α-Inhibi-toren zu erwägen.

TNF-α-Inhibitoren. In der Pathophysio-logie akuter Entzündungszustände ist TNF-α (Tumornekrosefaktor-α) ein we-sentlicher proinflammatorischer Fak-tor (Übersicht . Abb. 5). Die Suppressi-on von TNF-α hat sich als neues Thera-pieprinzip für eine Reihe von entzündli-chen, chronisch verlaufenden Erkrankun-gen etabliert. Es liegen unterschiedliche Ansätze vor, um TNF-α zu supprimieren (. Abb. 6).

Während z. T. sehr günstige Effekte von monoklonalen Antikörpern gegen TNF (Infliximab) und löslichem TNF-α-Rezeptor (Etanercept) auf die Gelenkbetei-ligung berichtet werden, ist die Wirkung auf die intraokulare Entzündung bisher nicht eindeutig zu beurteilen [34, 50].

Reiff et al. behandelten 0 Kinder (7 da-von mit JIA) mit zuvor therapieresisten-ter Uveitis mit Etanercept und konnten bei 0/5 beurteilten Augen (63%) einen Rückgang von Entzündungszeichen fest-stellen [73].

Von den durch Smith et al. mit TNF-α-Inhibitoren behandelten 6 Patienten zeigten 6 (38%) eine Besserung hinsicht-lich der Uveitis, davon litten 4 unter kind-lichem Rheuma. Allerdings entwickelten 5 Patienten unter dieser Behandlung erst-mals eine Uveitis; diese waren jedoch alle Erwachsene [86]. Im Tiermodell ist eine Exazerbation einer endotoxininduzierten okulären Entzündung unter TNF-α-Inhi-bition bereits beobachtet worden [39].

Daten aus dem deutschen Etanercept-Register für die Behandlung von Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis er-geben keine protektive Wirkung einer an-ti-TNF-Therapie gegenüber dem Auftre-ten einer Uveitis. Bei diesen Kindern ent-

wickelten 3 Patienten erstmalig nach Be-ginn der Behandlung mit Etanercept eine intraokulare Entzündung [96].

Eine umfassende Übersicht zur immun-suppressiven Therapie von entzündlichen Augenerkrankungen einschließlich einer Stellungnahme zur Therapie im Kindesal-ter findet sich bei Jabs et al. [35].

Untersuchungsintervalle für die Verlaufskontrolle

Regelmäßige augenärztliche Untersuchun-gen und eine enge Kooperation von Pädia-tern und Ophthalmologen sind für einen frühzeitigen Therapiebeginn und die Ver-meidung von Folgeschäden bei der JIA-as-soziierten Uveitis von entscheidender Be-deutung. Anhand der oben beschriebenen Risikofaktoren und der epidemiologischen Daten zum Auftreten einer Uveitis bei JRA in einem bestimmten zeitlichen und Alters-rahmen hat die „American Academy of Pe-diatrics“ 993 Empfehlungen für ein Scree-ningprogramm publiziert, welches 3 Ri-sikogruppen unterscheidet ([2]; . Tabel-le 6). Diese Empfehlungen sind von Behn et al. retrospektiv hinsichtlich der Erfas-sung einer JIA-assoziierten Uveitis unter-sucht worden und zeigten eine niedrige Sensitivität (0,47) und mittlere Spezifität (0,8; [4]). Aber gerade eine hohe Sensitivi-tät erscheint besonders in diesem Zusam-menhang erstrebenswert, da die (lange) un-erkannte und damit unbehandelte Uveitis im Verlauf mit sehr viel mehr Komplikatio-nen behaftet ist. Die Studiengruppe „Uvei-tis im Kindesalter“ hat ebenfalls Empfeh-lungen zu Screeninguntersuchungen bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arth-ritis erstellt, die dem ILAR-Klassifikations-system und neueren Studienergebnissen bereits Rechnung tragen [30].

Da Chalom et al. 997 eine höhere Kom-plikationsrate einer JIA-assoziierten Uvei-tis bei ANA-negativen Kindern gefunden und dies auf die für diese Patientengrup-pe zu langen Kontrolluntersuchungsinter-valle zurückgeführt haben, ist dieses Merk-mal teils aus neueren Risikoeinschätzun-gen bezüglich der empfohlenen Screenin-gintervalle verschwunden [30].

Die Psoriasisarthritis und die enthesiti-sassoziierte Arthritis weisen beide ein ho-hes Risiko für eine akute, symptomatische Uveitis auf. Diese Gemeinsamkeit scheint

jedoch auf dem Nachweis von HLA-B27 zu beruhen, der nur bei Jungen mit Er-krankungsbeginn in einem Alter >6 Jah-re als Ausschlusskriterium für die Diag-nose Psoriasisarthritis gilt. Insbesondere bei Nachweis von antinukleären Antikör-pern kann es jedoch auch bei der Psoria-sisarthritis zur Entwicklung einer chroni-schen Uveitis kommen, die derjenigen bei Oligoarthritis ähnelt [29, 87].

Das obige Schema der „American Aca-demy of Pediatrics“ könnte nach den neue-ren Literaturergebnissen dahingegend mo-difiziert werden, dass man die Untersu-chungsintervalle für die einzelnen Grup-pen verkürzt, und zwar für die Hochrisi-kogruppe, in die die Psoriasisarthritis mit positivem ANA-Nachweis aufgenommen werden sollte, auf 6–8 Wochen und für die Gruppe mit dem mittleren Risiko auf 3–4 Monate. Die Polyarthritis ist in diesem Schema immer RF-negativ, eine RF-positi-ve Polyarthritis fällt in die Gruppe mit ge-ringem Risiko.

Zur Validierung von Screeningempfeh-lungen bedarf es letztlich großer prospek-tiver Studien unter exakter Anwendung ei-ner einheitlichen Patientenklassifikation.

Zusätzlich kann man auch die Eltern anleiten, regelmäßig selber eine orientie-rende Untersuchung mittels Taschenlam-pe („Pupille gleichmäßig rund?“; „Aus-ziehungen (=Synechien)?“) bei ihren Kin-dern durchzuführen.

Fazit für die Praxis

Rheumatische Erkrankungen im Kindesal-ter gehen mit dem Risiko einer Uveitis einher, die mit chronischer Schädigung des Auges mit Verminderung oder sogar Verlust der Sehkraft einhergehen kann. Nur regelmäßige augenärztliche Untersu-chungen in risikoadaptierten Intervallen ermöglichen die frühzeitige Diagnose und Einleitung einer Therapie. Bei nicht ausreichend zu kontrollierender Entzün-dung durch Applikation von lokalen Ste-roiden oder chronisch rezidivierendem Verlauf kann eine immunsuppressive Ba-sistherapie notwendig werden, da die systemische Gabe von Steroiden länger-fristig aufgrund der zahlreichen Neben-wirkungen insbesondere im Kindesalter nicht zu vertreten ist. Daher sollten Kin-der mit Uveitis im Rahmen einer chroni-

474 | Der Ophthalmologe 5 · 2005

Leitthema

schen Arthritis in enger Kooperation von Kinderrheumatologen und Ophthalmolo-gen betreut werden.

Korrespondierender AutorProf. Dr. U. Pleyer

Universitätsaugenklinik, Campus Virchow-Klinikum der Charité-Universitätsmedizin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin E-Mail: uwe.pleyer@charite.de

Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel ge-nannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenz-produkt vertreibt, bestehen.

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