VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMER C. Jackisch.

VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMERAROMATASEHEMMER

C. JackischC. Jackisch

Relative und absolute Reduktion von Todesfällen durch adjuvante systemische Therapien

relativ (%) absolut (%)Therapieoption n <50 J. >50 J. gesamt nach 10 J.

Ovarektomie 1 300 31 7 - 31 7

Tam 5 J. (ER+) 8 180 24 7 24 6 24 4

Chemotherapie 28 000 27 3 11 2 15 2

EBCTCG EBCTCG 20002000

8.3

7.4

4.4

C. Jackisch

Albain K. St. Gallen 2005

Endokrine TherapieEndokrine TherapieTherapeutischer NutzenTherapeutischer Nutzen

C. Jackisch

EBCTCG Lancet 2005;365:1687-1717

Endocrine Adjuvant Treatment in Breast CancerEndocrine Adjuvant Treatment in Breast CancerEBCTCG 15-Years Follow Up: 5 yrs. Tamoxifen vs. NilEBCTCG 15-Years Follow Up: 5 yrs. Tamoxifen vs. Nil

in ER positive in ER positive ± ER unknown breast cancer± ER unknown breast cancer

n=10.386ER?: 20%N+: 30%

C. Jackisch

0

10

20

30

40

50

60

15-year gain 3.0% (SE 1.3)Logrank 2p<0.00001

Polychemotherapy vs not, by entry age <50 Polychemotherapy vs not, by entry age <50 or 50-69 years:15-year probabilities of or 50-69 years:15-year probabilities of

recurrence and of breast cancer mortalityrecurrence and of breast cancer mortality

Control50.4%

Polychemotherapy47.4%

18.7

Years0 5 1510

Entry age 50-69 years: breast cancer mortality

Bre

ast c

ance

r mor

talit

y (%

)

35.421.3

38.3

Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive.EBCTCG 2005 Lancet 2005;365:1687-1717

– Reduces rate of recurrence and death

– Reduces contralateral breast cancer risk

– Bone and lipid benefits

EFFICACY– De novo and acquired

resistance– Limited duration of benefit

TOXICITIES– Endometrial cancer– Thromboembolism– Hot flushes– Genitourinary symptoms– Arterial-vascular side effects

Advantages Disadvantages

5 Years Adjuvant Tamoxifen5 Years Adjuvant Tamoxifen

C. Jackisch

Toxicity Selectivity Potency

First generationFirst generationAminoglutethimide

Second generationSecond generation

Fadrozole4-OHA, Formestane

Third generationThird generation

AnastrozoleExemestaneLetrozole

Development of Development of Aromatase InhibitorsAromatase Inhibitors

Rash,etc.

No adrenalinsufficiency,

etc.

1,000to

10,000

100

1

Aromatase inhibitors in breast cancer: an exploding domain!

Lancet 2002

Lancet 2005

St. Gallen 2005: Risikokategorien St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Mammakarzinom

Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T 2 cm

(invasive Komponente)+

Grading 1+

Alter 35 Jahre+

V 0+

Keine Her2neu Überexpressionoder Amplifikation

Niedriges Risiko

* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre* <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre

Mittleres Risiko

p T > 2 cm (invasive Komponente)

oderGrading 2-3

oderAlter < 35 Jahre

oderV 1

oderHer2neu Überexpression

oder Amplifikation

N1-3+ (+ Her2neu negativ)

Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005

SOLD OUT

SOLD OUT

STEROIDREZEPTOREN

STEROIDREZEPTOREN

St. Gallen 2005: Choice of treatment St. Gallen 2005: Choice of treatment modalities modalities

Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005

Risk categorya

Endocrine responsiveb

Low risk

Inter-mediaterisk

Highrisk

Endocrine responsive Uncertainb,c

Endocrine non-responsiveb

ETNild

ET alone,orCT ET(CT + ET)e

CTET(CT + ET)e

ETNild

CT ET(CT + ET)e

CTET(CT + ET)e

Not applicable

CT

CT

C. Jackisch

Is It Really Better To Give An Effective Therapy First ?

• A Major Underlying Principle Of Adjuvant Therapy

Treatment

Relapse

Or

Treatment

C. Jackisch

Womit fange ich an:ECOG: Annual risk of

recurrence

0

5

10

15

20

25

0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5

Hazard of recurrence by yearly interval (%)

Time (years)

TotalPositive nodes (0)Positive nodes (>4)

PostmenopausalPremenopausalER +veER -veTumour size (>3 cm)Tumour size (<1 cm)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

Saphner T et al. J Clin Oncol 1996;14:2738-2746

SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIENODALNODAL

NEGATIVNEGATIVNODALNODALPOSITIVPOSITIV

C H TC H T C H TC H T

Endokrine Endokrine TherapieTherapie


C H TC H T C H TC H T



REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV

REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV

REZEPTORREZEPTORNEGATIVNEGATIV

REZEPTORREZEPTORPOSITIVPOSITIV

SYSTEMTHERAPIESYSTEMTHERAPIEPOST-POST-

MENOPAUSEMENOPAUSE

5 Jahre Tamoxifen5 Jahre Tamoxifen5 Jahre ARH**5 Jahre ARH**2-3 Jahre Tam2-3 Jahre Tam 3 Jahre ARH 3 Jahre ARH5 Jahre Tam 5 Jahre Tam 5 Jahre ARH 5 Jahre ARH

(C H T*)(C H T*)

* CHT: In Abhängigkeit vom Risikoprofil, ** ARH: Aromatasehemmer C. Jackisch

Viel TAM TAM um die neuen AromatasehemmerDie Evidenzfalle….

C. Jackisch

Datenlage PostmenopauseRecurrence rate/year(%)

0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10Time (years)

Node +ve

Node -ve

Initial adjuvant

Randomisation

Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352:930-942

TamoxifenAnastrozole (‘Arimidex’)

LetrozoleTamoxifen

‘Arimidex’, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC)

Breast International Group (BIG) 1-98

LetrozoleTamoxifen

ATAC: disease-free survival (HR+ population)Median follow up 68 months

Includes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positive

Follow-up time (years)

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6

Absolute difference: 1.6% 2.6% 2.5% 3.3%

Patients (%)

AnastrozoleTamoxifen

HR

0.83

0.87

HR+

ITT

95% CI

(0.73–0.94)

(0.78–0.97)

p-value

0.005

0.01

ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365:60-62 C. Jackisch

Hazard-Ratio – Recurrence in HR positive Patients

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0 1 2 3 4 5 6

Follow-up Dauer (Jahre)

Anastrozol Tamoxifen

0

Jähr

liche

Haz

ard-

Rat

en (%

)

*Hazard-Ereigniskurven geglättetnach Howell, SA2004

Was sollte bedacht werden...

C. Jackisch

ATAC – Time to RecurrenceATAC – Time to RecurrenceNodalstatus: N0Nodalstatus: N0

0

2

4

6

8

10

12

AnastrozoleTamoxifen

Patients(%)

p<0.0009

146 (7.8%)

210 (10.9%)

ATAC final analysis 68 months, AstraZeneca, Data on file

ASCO 2005

BIG 1-98 DesignTamoxifenLetrozole

Letrozole

Letrozole Tamoxifen

RANDOMIZE

0 2 5YEARS

ABCD

• Compares Letrozole versus Tamoxifen• Letrozole: Arms B and D • Tamoxifen: Arms A and C• Excludes events and FU beyond switch for C & D

Tamoxifen

ASCO 2005

T

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

Perc

ent A

live

and

Dis

ease

-Fre

e

Years from Randomization

Disease-Free Survival

L

97.797.6

YearlyDFS %

95.193.4

90.589.0

86.884.6

84.081.4

No. at Risk

38923896

29642926

12611238

892866

40034007

567544

N HR (95% CI) p

8010 0.81 (.70-.93) 0.003

Events

779

Nach Thürlimann et al. St. Gallen 2005

N + (n=3311)

Subgruppen — DFS BIG 1-98 and ATAC

Hazard Ratio (L:T)Favors AI Favors T 1.00.5 0.75 1.33 2.0

N - (n=4174)

N + (n=2137)

N - (n=3791)

BIG1-98 26mBIG1-98 26m..ATAC 68m.ATAC 68m.

CT given (n=2024)

no CT (n=5986)

CT given (n=1345)

no CT (n=6241)


0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10

Node +ve

Node -ve

Time (years)

Rezidiv Rate / Jahr (%)

Postmenopausale Patientinnen Postmenopausale Patientinnen (nach 2-3 Jahren Tamoxifen)(nach 2-3 Jahren Tamoxifen)

Randomisation

Anastrozole

Exemestane

Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95

Intergroup Exemestane Study (IES)

Tamoxifen

TamoxifenSwitching

Tamoxifen

Tamoxifen

Diagnosis of breast cancer andtreatment for primary disease

2-3 years’ tamoxifen

RANDOMISED(n=4742)

Patients followed-up

2-3 years’exemestane

(n=2362)

2-3 years’tamoxifen(n=2380)

2

3

0

5

Time since start of tamoxifen

(years)

0

2-3

Time since randomisation

(years)

Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:1081-1092

IES trial designIES trial design

IES: disease-free survival IES: disease-free survival

0

Exemestane (E) Tamoxifen (T)

1 2 3 40

25

50

75

100Patients disease-free (%)

52/216878/2173

60/169690/1682

44/75776/730

20+6*/2010/23620/2380

ET

No. events /at risk: 18+4*/185

Time since randomisation (years)

*Events occurring >4 years after randomisation

n HR (95% CI) p-value

4742 0.68 (0.56, 0.82) <0.001


IES: safety and adverse eventsIES: safety and adverse events

Compared with tamoxifen, exemestane was associated with a higher incidence of:

arthralgia (3.6% vs 5.4%; p=0.01)visual disturbances (5.7% vs 7.4%; p=0.04)osteoporosis (5.7% vs 7.4%; p=0.05)diarrhoea (2.3% vs 4.3%; p<0.001)

Exemestane was associated with less thromboembolic disease, gynaecological symptoms, vaginal bleeding and cramps


Switching:Switching:...auf dem Boden der Evidence...auf dem Boden der Evidence

Anastrozol und Exemestan sind nach 2-3 Jahren Tamoxifen Vorbehandlung effektiv

Für beide Aromatasehemmer besteht eine Zulassung in Deutschland

Beide Aromatasehemmer haben ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil

Switching von Tamoxifen zu einem AI nach 2-3 Jahren ist der der Fortsetzung von

Tamoxifen eindeutig überlegenC. Jackisch

5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre Tamoxifen Was nun…… Was nun……


0

4

8

12

16

0 2 4 6 8 10

Node +ve

Node -ve

Zeit (Jahre)

Rezidivrate / Jahr (%)

Was kommt nach 5 Jahren Tamoxifen

Extendedadjuvant Tamoxifen MA 17Placebo

Letrozole

Randomisation

C. Jackisch

P=0.04

Nodal-Positiv Nodal-Negativ

P=0.24

Overall Survival:Overall Survival: Mortalitätsreduktion Mortalitätsreduktion um 39% bei nodal-positiven um 39% bei nodal-positiven

PatientinnenPatientinnen

0

20

40

60

80

100

Time from randomization (months) 0

12921276

10

12651250

20

972964

30

572571

40

275283

50

9393

60

35

0

20

40

60

80

100

Time from randomization (months)Femara Placebo

0

11711189

10

11441157

20

875877

30

508500

40

255243

50

8175

60

33

Perc

ent

Femara Placebo

Perc

ent

Femara Placebo

No. at Risk

Adapted from Goss. ASCO, 2004.

Während das OS bei nodal-negativen Patientinnen nicht reduzuiert wurde, wurde eine Während das OS bei nodal-negativen Patientinnen nicht reduzuiert wurde, wurde eine ähnliche Reduktion für local recurrences, new primaries, und ähnliche Reduktion für local recurrences, new primaries, und distant recurrencesdistant recurrences bei bei den nodal-positiven Patientinnen beobachtetden nodal-positiven Patientinnen beobachtet

C. Jackisch

5a TAM + Aminoglutethimid

(N= 856)

ANA

3 a (N=387)

Kontrolle

3 a (N=469)

Primärer Endpunkt: RFS

Sekundäre Endpunkte: OS, ZweitCa

RANDOM

Tamoxifen ± AminoglutethimidTamoxifen ± Aminoglutethimidgefolgt Anastrozol vs. Kontrollegefolgt Anastrozol vs. Kontrolle

ABCSG 6aABCSG 6a

* Inzidenz lokaler, kontralateraler und distanter Erkrankung

HR 0.64; 95% CI 0.41-0.99; p=0.047 Medianes FUp 5 a

- 36%

Jakesz, ASCO 2005

Tamoxifen ± AminoglutethimidTamoxifen ± Aminoglutethimidgefolgt Anastrozol vs. Kontrollegefolgt Anastrozol vs. Kontrolle

ABCSG 6a – RFS*ABCSG 6a – RFS*

ST. GALLEN 2005: ENDOCRINE RESPONSIVENESSST. GALLEN 2005: ENDOCRINE RESPONSIVENESSFrom a biological continuum to "practical" subgroupsFrom a biological continuum to "practical" subgroups

Endocrine-responsiveness

AbsentAbsent Uncertain Uncertain SureSure

ER and PR absentER and PR absent ER and PR low and/or ER and PR low and/or any of the following:any of the following:

• PgR absentPgR absent• UPA/PAI-1 highUPA/PAI-1 high• HER-2 overexpressedHER-2 overexpressed• Increased proliferation Increased proliferation markersmarkers

Both receptors Both receptors moderate /highmoderate /high

NoNoNoNoNoNoNoNoNoNo

SELECTION OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY SELECTION OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY IN 2005: MY OWN BIASIN 2005: MY OWN BIAS

Endocrine-responsiveness

AbsentAbsent Uncertain Uncertain SureSure

RRIISSKK

AI AI UpfrontUpfront

TAM aloneTAM aloneSwitchSwitch

TAMTAMAIAIAI upfrontAI upfront

ADD CHEMOTHERAPYADD CHEMOTHERAPY

C. Jackisch

Einsatz von Einsatz von AromatasehemmernAromatasehemmern

Take home messageTake home messageTamoxifen

5 Jahre• Keine Standardtherapie mehr• Optional bei low risk Patientinnen, aber die Definition ist noch unklar (T< 1 cm etc.)

Aromatasehmmer 5 Jahre

• Bessere Option als „upfront treatment“ gegen Tamoxifen• Subgruppen für Tamoxifen ungeeignet :

• Her2 neu Überexpression• ER+ / PR- ( Datenlage inkonsistent?)• G IIITamoxifen

2-3 Jahre

Aromatasehmmer3 Jahre

• Überlebensvorteil gegen 5 Jahre Tamoxifen• Perfekte Option für Tamoxifen-Patientinnen• Eindeutige Subgruppen noch unklar

C. Jackisch

Warum all diese Warum all diese Daten……Daten……

Definition of DFS in various adjuvant trials

BIG 1-98 MA.17 ATAC IES ARNO*Locoregional recurrence + + + + +DCIS + +LCIS + ?Distant metastasis + + + + +Contralateral breast cancer + + + + +Contralateral DCIS + +Contralateral LCIS + ?Second primary cancer +Death from any cause + + +

* Event-free survivalDCIS = ductal carcinoma in situ; LCIS = lobular cancer in situ.

C. Jackisch

DasDas

geht doch nur aufgeht doch nur auf

die Knochen !!die Knochen !!

Frakturraten - Indirekter Vergleich Arimidex vs. Tam / HRT vs. Placebo

1,3

1,81,5

2,21,8 1,9 1,9

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

ATAC P1 WHI EPOS

Tam-HRT Arim. Plac.

• Ca. 0,3% - 0,4% Jahr erhöhte Frakturrate /Jahr im Vergleich zu Placebo

Frakturen /100 /Jahr HRT

%

Prävention Nur Beobachtung

n=6.185 n=14.075 n=16.607 n=6.963

Lüftner et al., DKK2004

Die neuen AromatasehemmerNebenwirkungen & Empfehlungen

Nebenwirkungen Vasomotorische, klimakterische Beschwerden Muskel- und Gelenkbeschwerden Osteopenie, Osteoporose Kardiovaskuläre Erkrankungen

Empfehlungen - Knochengesundheit BMD vor Therapiebeginn (danach jährlich) Ca++ Substitution (1200 mg/d) + Vit. D 400-800 IE/d Bei Osteopenie/Osteoporose (T-Score ≤ -2,5): Bisphosphonattherapie*

Hiller BE et al. ASCO Bisphosphates J Clin Oncol 2003,21:4042-4057 C. Jackisch

Tamoxifen / Aromatase inhibitors (AI)Tamoxifen / Aromatase inhibitors (AI)

OxfordOxford AGOAGO

LOE / GRLOE / GR

Tamoxifen 20 mg/d for 5 yrs Tamoxifen 20 mg/d for 5 yrs 1a1a AA ++++

Aromatase inhibitors Aromatase inhibitors 1b1b AA ++ in patients with contraindications

or intolerance to tamoxifen 5 D ++

Tamoxifen in combination with AIsTamoxifen in combination with AIs 1b1b BB - -- -

Jackisch 2006

OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR

Tam 5 (instead of 2 or 1) yrs 1a A ++

Tam > 5 yrs 1b B - -

Re-initiation Tam* (if therapy < 5 yrs) 2b B +

Anastrozole or Letrozole 5 yrsAnastrozole or Letrozole 5 yrs 1b1b BB ++

Exemestane or Anastrozole after 2-3 yrs TamExemestane or Anastrozole after 2-3 yrs Tam** 11b B +

*up to a total of 5 yrs of endocrine therapy

Tam / AI: Tam / AI: Therapy duration and sequencing Therapy duration and sequencing

Jackisch 2006

OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR

Letrozole 5 yrs 1b B +

node-positive disease 1b B ++

long tamoxifen-free interval (up to 30 months) 4 D +

Anastrozole 3 yrs 2b B +

Aromataseinhibitors Aromataseinhibitors after 5 yearsafter 5 years of Tamoxifen of Tamoxifen

Jackisch 2006

VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMER C. Jackisch.

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