Klinische Leitlinien zum Einsatz biomarkerbasierter Tests beim Brustkrebs – Internationale Standards auch bei uns?

PROF. DR. MED. C. JACKISCH

SANA KLINIKUM OFFENBACH Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe - Zertifiziertes Brust- und Genitalkrebszentrum mit Empfehlung der DKG Internationales Studienzentrum der AGO,-Mamma, AGO-OVAR, BIG, GBG, WSG Perinatalzentrum Level I

SANA KLINIKEN AG

Luminal A

ER+ / PgR+ G1

Ki67: 5%

HER2 -

Luminal B

ER+ / PgR- G1,2

Ki67: 5-20%

HER2 -

HER-2 +

ER- / PgR- G3

Ki67: 40-50%

HER2 +

Basal-like spor.

ER- / PgR- G3

Ki67: 50-60%

HER2 - / EGFR +

BRCA 1/2 neg

P53 / cMYC ↑

Basal-like BRCA

ER- / PR- G3

Ki67: 50-60%

HER2 - / EGFR +

BRCA 1/2 pos

P53 / cMYC ↑

(14%) (17%) (12%) (13%) (41%)

Sorlie Breast Cancer Research Volume 7 Supplement 2, June 2005 S35

Mammakarzinom 2017 Auf den Subtyp kommt es an

C. Jackisch 2017

SANA KLINIKEN AG

Genetische Subtypen Aus Sicht der Patientin

Luminal A

Luminal B Her2neu-

Luminal B Her2neu+

HER2neu

Basal like

Basal like BRCA+

C. Jackisch 2017

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Aus therapeutischer Sicht

Luminal A Luminal B Her2neu positiv Triple Negativ

Keine Chemotherapie, antihormonelle Therapie Endokrine Therapie ggf. Chemotherapie Immer Chemotherapie mit Antikörpern Leider nur Chemotherapie

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Worum es Patientinnen & Ärzten geht Aus Sicht der Patientinnen: Herr Doktor wie steht es um mich – wie lange habe ich noch... Warum benötige ich eine Chemotherapie? Wer entscheidet das Aus klinischer Sicht: Risk of relapse – Rückfallwahrscheinlichkeit als Basis jeder Therapieentscheidung ob lokal oder als Systemtherapie Therapieintervall: Jahr 1-5 Adjuvante Therapie Jahr 5-10 Erweiterte adjuvante Therapie Jahr 10 - Surveillance – Modifikation – Tertiäre Prävention

SANA KLINIKEN AG

Untertherapie vs. Übertherapie Wer entscheidet – wer leidet

Mit freundlicher Genehmigung Kriwy Natalie - Tagebuch einer Genesung – Prestel Verlag 2016

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Wer legt heute die Therapie fest

Aus Sicht der Patientinnen: Möglichst wenig weitere iatrogene Beeinträchtigungen Erhalt der sozialen, privaten und beruflichen Integrität Vertrauen den behandelnden Ärzten gegenüber Beratung im www kann gefährlich sein – da ungefiltert Aus klinischer Sicht: Nationale- und Internationale Leitlinien Persönliche Erfahrungen und Wertungen der Evidenz durch den Behandler Unverzichtbar: Eindeutige Wertung der Evidenz Lebensort kann nicht zum Prognosefaktor werden

SANA KLINIKEN AG

ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Prognosefaktoren

Etablierte Prognosefaktoren

TNM - Status Tumorgrösse, Nodalstatus Morphologie Grading, Histologischer Typ, Vaskuläre Invasion Steroidrezeptoren Estrogenrezeptor Progesteronrezeptor

Neue (tumorbiologische) Prognosefaktoren

Proliferation und Ploidie MIB-1, TLI, EGF-Rezeptor Onkogene/Suppressorgene HER2/neu, p53, c-myc Invasion und Metastasierung uPA, PAI-1, Kathepsine Matrixmetalloproteasen

C. Jackisch C. Jackisch

Wer ist „at risk“ Prognosefaktoren – Damals & Heute

ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Prädiktive Faktoren

Etablierte Prognosefaktoren

TNM - Status Tumorgrösse, Nodalstatus Morphologie Grading, Histologischer Typ, Vaskuläre Invasion Steroidrezeptoren Estrogenrezeptor Progesteronrezeptor

Neue (tumorbiologische) Prognosefaktoren

Proliferation und Ploidie MIB-1, TLI, EGF-Rezeptor Onkogene/Suppressorgene HER2/neu, p53, c-myc Invasion und Metastasierung uPA, PAI-1, Kathepsine Matrixmetalloproteasen

C. Jackisch

ER: Prädiktiv und Prognostisch Endokrine Therapie PR: Prädiktiv und Prognostisch Endokrine Therapie Her2neu: Prädiktiv und Prognostisch anti Her2neu Therapie/ CHT uPA /PAI-1: Prädiktiv und Prognostisch Verzicht auf eine CHT & 21 RS

© AGO e.V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast

Version 2016.1D

www.ago-online.de

Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp

!  Bei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++

!  HR+/HER2- und “niedriges Risiko”: !  Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++

!  HR+/HER2- und “hohes Risiko” !  Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ !  Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + !  Sequentielle endokrine Therapie ++

!  HER2+

!  Trastuzumab plus ++ •  Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ •  Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + •  Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast + •  Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast +

!  TNBC !  Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ !  Dosisdicht und dosiseskaliert + !  Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie +

AGO

SANA KLINIKEN AG

Guidelines:

prediction +

prognosis Economic

Utility

Clinical Utility

Clinical Validity

Analytic Validity

Prospective Outcomes

Biomarkerbasierte Tests seit mehr als 10 Jahren weltweit im klinischen Einsatz, zehntausende Patientinnen wurden schon untersucht! Können wir in Deutschland überhaupt noch von einer Innovation sprechen oder hinken wir einfach hoffnungslos hinterher?

Mammakarzinom 2017 Wieviel Evidenz braucht das Land

SANA KLINIKEN AG

Provides not only prognostic, but also predictive, information regarding the

utility of cytotoxic therapy in addition to endocrine therapy1

St. Gallen Predicts the risk of distant recurrence and may be used to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.

The validation of this test, may be considered as Level of Evidence I3

ASCO®

May be used to gain additional prognostic and / or predictive

information to complement pathology assessment and to predict response

to adjuvant chemotherapy2

ESMO®

Quantifies the risk of recurrence and predicts responsiveness to both

tamoxifen and adjuvant chemotherapy in patients with ER-positive, HER2-negative, N0 or N+ (1–3 positive nodes) breast cancer4

NCCN®

Recommended as an option for guidance of chemotherapy decisions

in patients at intermediate risk* of distant recurrence5

NICE

National Institute for Health and Care Excellence (NICE), ASCO, NCCN, ESMO, AGO and St Gallen International Consensus Panel do not endorse any product or therapy.

*Intermediate risk of distant recurrence defined as Nottingham Prognostic Index score above 3.4, or being at intermediate risk by other decision-making tools or protocols. 1Coates AS et al. Ann Oncol 2015; doi:10.1093/annonc/mdv221; 2Senkus E et al. Ann Oncol 2015;26(suppl5):v8-30; 3Harris L et al. J Clin Oncol 2016;34:1134-1150; 4NCCN Guidelines in Oncology – Breast Cancer v.2 2016; 5NICE Diagnostics Guidance 10, 2013, 6ago-online.org

Oncotype Mammakarzinom 2017 Wieviel Leitlinien braucht die Welt

Should only be used in selected patients if all other criteria are in-

Conclusive for therapeutic decision making 6

AGO

C. Jackisch 2017

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 USA: Evidenz in Leitlinien 2016

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Think Global – Act local

25%

30%

35%

40%

45%

50%

55%

60%

65%

2007-T1 2007-T2 2007-T3 2008-T1 2008-T2 2008-T3 2009-T1

ODX Penetration Rate (Data on file Q1. 2009) % of Patients Chemo (OncoReport T1 2009)

US adjuvant chemotherapy vs Oncotype DX utilization rates in node negative early breast cancer

OncoReport Medical Technology 2009

SANA KLINIKEN AG

Wolmark et al. J Clin Oncol 2016; 2) Dubsky et al, BJC 2013; 3) Sgroi et al, Lancet Oncol 2013;

4) Dowsett et al, Clin Cancer Res 2015; 5) Harris et al, J Clin Oncol 2016

Einschätzung des Spätrezidivrisiko: mit mehreren Multi Gen Assays (MGA) möglich

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 THE BIG PICTURE

Niedriges Rückfallrisiko 10%

Mittleres Risiko Rückfallrisiko 65%

Hohes Rückfallrisiko 25%

(Neo-) adjuvante Therapie ET 52%

CTX 48% +/- AB

NACT vs. ADJUVANT Prädiktive Tests?

pCR non pCR

Post NACT

Niedriges Risiko

Hohes Risiko MGA

CTX: Chemotherapie ET: endokrine Therapie NACT: neoadjuvante Chemotherapie MAG: Multigene Assay pCR: pathologische Komplettremission

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Die molekulare Erkrankung

SANA KLINIKEN AG

Interagierende Systeme Das Orchester der Elbphilharmonie

ER

PR

Her2neu

Ki67

Grading

SANA KLINIKEN AG

ER

PR

Her2neu

Ki67

Grading

Interagierende Systeme Mammakarzinom 2017

SANA KLINIKEN AG

9

Oncotype DX® Recurrence Score berechnet aus 21 verschiedenen Genen

16 KREBS ASSOZIIERTE GENE

Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.

ER PR

Bcl2 SCUBE2

GRB7 HER2

Ki-67 STK15

Survivin Cyclin B1 MYBL2

Stromelysin 3 Cathepsin L2

GSTM1

CD68

BAG1

Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC

5 REFERENZGENE

Estrogen Proliferation HER2 Invasion Others

Interagierende Systeme Am Beispiel des Recurrence Score

SANA KLINIKEN AG

Untertherapie vs. Übertherapie Leitlinien – Evidenz – Erfahrung

SANA KLINIKEN AG

REMAR Studie Einschlusskriterien Oncotype DX

Alter >18 Jahre

Primärer, früher, invasiver Brustkrebs

pT1-3

G1-G3

ER +, Her2neu -

pN0 oder pN1a (max. 3 befallene Lymphknoten)

Ki67 10-40%

Zentrale Testung von Ki67 und Grading " KEIN Einfluss auf das Ergebnis der lokalen Pathologie und damit auch

nicht auf die Studienteilnahme

PI: C. Jackisch & M. Thill

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Worum geht es uns eigentlich

Die Behandlung des Mammakarzinoms als interdisziplinäre Aufgabe Neben einer optimalen, dem Wunsch der Patientin entsprechenden lokalen Kontrolle der Erkrankung dominiert die korrekte Einschätzung des Rückfallrisikos „to be at risk“ – die Planung der Systemtherapie Für endokrin responsive Karzinome (ER+ /PR+, HEr2neu-) ist die endokrine adjuvante Therapie weltweite Standard Nur für Patientinnen „at risk“ kann eine zusätzliche Chemo- Therapie von Nutzen sein

SANA KLINIKEN AG

Mammakarzinom 2017 Vermeiden von unnötiger CHT

Mögliche Nebenwirkungen umfassen

" Neutropenie, Sepsis

" Sekundäre Leukämie

" Kardiologische Probleme

" Neurotoxizität

" Risiko der Infertilität

" Haarausfall, Übelkeit, Arbeitsunfähigkeit

" Beeinträchtigung der Lebensqualität, Berufsunfähigkeit

SANA KLINIKEN AG

Biomarkerbasierte Tests Was wird in den Nachbarländern erstattet

SANA KLINIKEN AG

Land Erstattungsstatus Test

Grossbritannien Generelle Erstattung (NHS) Ausschliesslich Oncotype DX

Frankreich Nationale Erstattung Oncotype DX, Prosigna, Endopredict & Mammaprint

Schweiz Generelle Erstattung Oncotype DX, Prosigna, Endopredict & Mammaprint

Irland Generelle Erstattung Ausschliesslich Oncotype DX

Spanien Generelle Erstattung in >60% aller Regionen

Regionale Erstattung, teilweise nur Oncotype DX

Griechenland Generelle Erstattung Oncotype DX

Israel Tschechische Rupublik

Generelle Erstattung Teilerstattung

Hauptsächlich Oncotype DX, teilweise auch MammaPrint und Prosigna 60% Erstattung Oncotype DX

Kanada Generelle Erstattung Oncotype DX

US Generelle und private Erstattung Oncotype DX, Mammaprint & Prosigna

Biomarkerbasierte Tests Wo wird was erstattet?

SANA KLINIKEN AG

Biomarkerbasierte Tests Was bleibt für Deutschland

212 Seiten Negatives Votum Kritik an Studiendesign Zu kurze Nachbeoabchtung Hohe drop-out Raten Kein zusätzlicher Nutzen

Patientin in Deutschland „wir leben zur falschen Zeit am falschen Ort“