Vom Labor in die Klinik - helmholtz-muenchen.de · 4 M ontag morgen, 9.00 Uhr, Hämato-logikum in...

GSF-Forschungszentrumfür Umwelt und Gesundheitin der Helmholtz-Gemeinschaft

Vom Labor in die KlinikTranslationale Forschung in der GSF

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Forschung am Krankenbett –Die Klinischen Kooperationsgruppen der GSF 6

Hyperthermie – Hitzeschock für Tumoren 10Entzündliche Lungenerkrankungen 13Pioniere der Knochenmarktransplantation 17Pollen mit Mehrfachwirkung 20Husten ist nicht gleich Husten 22Wegweisende Strategie zur Entwicklung von Krebsimpfstoffen 24Neue Wege in der Depressionsforschung 26

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Inhalt

InhaltVorwort 3

Brücken bauen für eine Medizin von morgen –Translationale Forschung in der GSF 4

Gemeinsam stark - Klinische Forschungsplattformen in der GSF 28

Technik und Know-how für alle - Die Immunmonitoring-Plattform 29Service auf höchstem Niveau - Monoklonale Antikörper nach Maß 32Kampf gegen Volkskrankheiten - Die Gesundheitsplattformen MONICA und KORA 35

Impressum

HerausgeberGSF – Forschungszentrum für Umweltund Gesundheit, GmbH in der Helm-holtz-Gemeinschaft

Autoren und wissenschaftlicheBeratungSultan Abdul-Rahman, Uta Behrends,Heidrun Behrendt, Iris Bigalke, RuthBrack-Werner, Dirk Busch, AntonioCosma, Martin Dietz, Sonja Duggen,Volker Erfle, Bernhard Frankenberger,Marion Frankenberger, Monika Gödde,Martin Göttlicher, Hans Guldner, Mar-tina Hansen, Christoph Hoeschen,Rolf-D. Issels, Sibylle Kettembeil, An-drea Kleinschmidt, Hans-Jochem Kolb,Ulrike Koller, Susanne Krauss-Etsch-mann, Elisabeth Kremmer, HanneloreLöwel, Ralph Mocikat, Jeans-CharlesMunch, Monika Offenberger, Dolores

Schendel, Claudia Traidl-Hoffmann,Daniela Vogt Weisenhorn, HorstWolff, Wolfgang Wurst

RedaktionUlrike Koller, Michael van den Heuvel,Heinz-Jörg Haury

BildredaktionMichael van den Heuvel, Ulrike Koller

unter Mitwirkung vonBrigitte Schmid, Monika Wiedemann

RedaktionsanschriftGSF – Forschungszentrum für Umweltund Gesundheit, Abt. Öffentlichkeits-arbeit Ingolstädter Landstraße 1, 85764 NeuherbergTel.: 089/3187-2711, Fax: 089/3187-3324E-Mail: [email protected]

Internet: http://www.gsf.de

RedaktionsbeiratProf. Dr. Dolores Schendel, Dr. Chris-toph Hoeschen, Prof. Dr. Ralph Moci-kat, Dr. Jens Tampe, Dr. Mike Atkinson

Layout und GrafikRobert v. Aufschnaiter, kraftwork.,München

Litho und DruckSchoder Druck, Gersthofen

Auszüge aus diesem Heft dürfen ohneweitere Genehmigung wiedergegebenwerden, vorausgesetzt, dass bei derVeröffentlichung der jeweilige Autorund die GSF genannt werden. Um einBelegexemplar wird gebeten. Alleübrigen Rechte bleiben vorbehalten.

Glossar 58

Forschung aktuell

Neue HIV-Impfstoffe im klinischen Test 38Therapeutische Impfung gegen Nierenkrebs 43DNA-Verpackung – Ein neuer Ansatzpunkt in der Krebstherapie 48Strahlenreduzierung in der Computertomographie 53

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Vorwort

B ei der GSF arbeiten wir an den Grund-lagen einer zukünftigen Medizin undVersorgung sowie an Ökosystemen

mit wesentlicher Bedeutung für die Gesund-heit des Menschen. Durch ein besseres Ver-ständnis der Umwelteinflüsse auf die Ge-sundheit und Krankheitssysteme können wirwirkungsvolle Maßnahmen zur Prävention imSinne einer kausalen Therapie ableiten. Da-her stehen umweltbedingte Erkrankungen imMittelpunkt unserer Forschungsarbeiten. Eskommt uns entscheidend darauf an, dass Er-gebnisse aus der biomedizinischen Grundla-genforschung rasch den Patienten zu Gutekommen.

Translationale Forschung – die Umsetzungvon Erkenntnissen aus der Grundlagenfor-schung in die klinische Anwendung und um-gekehrt – ist dabei unser Schlüssel zum Er-folg.

Arzneimittelforschung im klassischen Sinneist nicht unsere Aufgabe. Unser Ansatz ba-siert auf einem sehr interaktiven Netzwerkvon Expertisen und Fähigkeiten, welches vonGrundlagenforschung an biologischen Me-chanismen bis zur Phase III-Studie reicht. Wirverfügen über die Expertise und dieRessourcen, vom Target bis zur Phase III-Stu-die, also von der Suche nach dem geeignetenWirkmechanismus bis hin zur Anwendungam Patienten die dafür entscheidende For-schung zu leisten. Mit diesem neuen Ansatzunterscheiden wir uns von der klassischenArzneimittelforschung, z.B. der Pharmaindus-trie.

Ganz im Sinne des Leitgedankens der Helm-holtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungs-zentren, der unser Forschungszentrum ange-hört, wollen wir dazu beitragen, die Lebens-grundlagen des Menschen zu erhalten und zuverbessern, indem wir auch in Zukunft neueWege hin zu einer individualisierten Dia-

gnostik, Prävention undkausaler Therapie be-schreiten.

Die vorliegende Broschüresoll Ihnen einen Einblick indie Vielfalt unseres trans-lationalen Forschungsan-satzes geben. Im erstenTeil lernen Sie einige un-serer Klinischen Koopera-tionsgruppen kennen, dieganz wesentliche Instru-mente translationaler For-schung in der GSF sind. ImMittelteil erhalten Sie Ein-blick in unsere klinischenForschungsplattformen, in denen GSF-Wis-senschaftler zusammen mit externen Klinik-partnern unter einem gemeinsamen Dach beiexzellenter wissenschaftlicher Betreuungneueste Methoden und Techniken für ihre ge-meinsame Arbeit vorfinden. Im letzten Teildieser Broschüre können Sie vier aktuelleHighlights aus unserem translationalen For-schungsprogramm genauer unter die Lupenehmen.

Prof. Dr. Günther WessWissenschaftlich -Technischer -Geschäftsführer

Ein Wort zuvor

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M ontag morgen, 9.00 Uhr, Hämato-logikum in München-Großhadern:Wissenschaftler aus den GSF-Ins-

tituten für Molekulare Immunologie sowieKlinische Molekularbiologie und Tumorgene-tik sitzen beim Jour fixe zusammen mit Ärz-ten aus dem Klinikum Großhadern, der zurLudwig-Maximilians-Universität gehörendenUniversitätsklinik. Man bespricht Zwischen-ergebnisse aus der laufenden klinischen Stu-

die zur Immuntherapie bei Nierenkarzinom-Patienten. Beide Seiten, Grundlagenforscherwie Kliniker, schätzen diese Treffen sehr, ausdenen sie jedes Mal neue Anregungen zurückin ihren Labor- bzw. Klinikalltag nehmen.

Der Brückenschlag vom Labor zur Klinik – inFachkreisen unter dem Begriff „Translationa-le Forschung“ zusammengefasst – ist beimGSF-Forschungszentrum seit langem vollzo-

Brücken bauen für eine Medizin von morgen

Translationale Forschung in der GSF

Erkenntnisse aus der biomedizinischen Grundlagenforschung unmittelbar für die Prävention, Dia-

gnostik und Behandlung von Krankheiten anwenden – das ist der Kerngedanke translationaler For-

schung in der Medizin. Kliniker und Grundlagenforscher entwickeln auf der einen Seite neue

Methoden für die Klinik und spiegeln auf der anderen Seite Beobachtungen am Patienten zurück

in das Labor.

Das GSF – Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit vereinigt in seinem Forschungsansatz

alle wesentlichen Eckpfeiler für erfolgreiche translationale Forschung: Exzellente Grundlagenfor-

schung, die enge Vernetzung mit Klinikpartnern sowie international genutzte Forschungsplattfor-

men bieten ein gemeinsames Fundament für den Wissensaustausch. Damit leistet die GSF ihren

Beitrag für neue Ansätze einer individualisierten Diagnostik, Prävention und kausalen Therapie.

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Translationale Forschung in der GSF

gen. Ein in diesem Zusammenhang denkwür-diges Datum war der Tag, an dem im Jahre1995 die erste Klinische Kooperationsgruppe(KKG) für Aerosolmedizin gegründet wurde.Wissenschaftler aus dem GSF-Institut für In-halationsbiologie und Klinikvertreter aus derheutigen Asklepios-Fachklinik in Gautinggründeten eine Projektgruppe mit dem Ziel,klinisch relevante Fragestellungen aus demKlinikalltag mit experimenteller Forschung zuverknüpfen. Langfristig sollten in Form klini-scher Studien neue Diagnose- und Thera-piestrategien in die klinische Praxis Eingangfinden.

Das Konzept war erfolgreich und fand inner-halb kurzer Zeit Anklang auch in den wissen-schaftspolitischen Entscheidungsgremien.Bis dato wurden bereits 13 solcher transla-tionaler Arbeitsgruppen etabliert.

Säulen des Erfolgskonzepts„Die Klinischen Kooperationsgruppen warenaber nur eine der Säulen, mit denen wir unserKonzept zur translationalen Forschung erfolg-reich etabliert haben und weiter ausbauenwerden“, erklärt Prof. Günther Wess, wis-senschaftlich-technischer Geschäftsführerder GSF. Den zentralen Pfeiler für eine trans-lationale Medizin von morgen bildet die ex-zellente Grundlagenforschung in den Lebens-wissenschaften. Wichtige Bausteine dertranslationalen Forschung sind nicht zuletztdie international genutzten experimentellenEinrichtungen wie die Deutsche Mausklinikoder das Genomanalysezentrum sowie For-schungsplattformen in Kliniknähe wie etwadie Immunmonitoring-Plattform. Eine weite-re Säule ist die weltweit einzigartige Ver-knüpfung von Biomedizin und Umweltfor-schung im Forschungsprogramm der GSF.„Und schließlich ermöglicht uns gerade dielangjährige und enge Vernetzung mit zahlrei-chen externen Klinikpartnern gänzlich neueindividualisierte Ansätze in Diagnostik, Prä-vention sowie kausaler Therapie,“ führtWess aus.

Konzepte sind nicht für die Schublade ge-dacht, sie müssen auch in die Praxis umge-setzt werden. In der GSF zeugt eine Vielzahl

von Meilensteinen von den Früchten transla-tionaler Forschung. Sie schlagen den Bogenvon der Erforschung grundlegender biologi-scher Mechanismen hin zum direkten Nutzenfür den Patienten. Dazu zählt etwa die ersteerfolgreiche Knochenmarkstransplantation,die unter Prof. Hans-Jochem Kolb am GSF-Institut für Molekulare Immunologie in Ko-operation mit Kliniken zu einem Durchbruchin der Behandlung von Leukämien führte. Da-zu zählt auch die regionale Tiefenhyperther-mie, die von Prof. Rolf Issels vom GSF-Institutfür Molekulare Immunologie entwickelt wur-de und heute als Tumorbehandlungsmethodeim Rahmen eines Modellvorhabens durchge-führt wird.

Ideen für morgen Auf ihren Lorbeeren will sich die GSF abernicht etwa ausruhen. In ihrem neuen For-schungsprogramm sind bereits die nächstenSchritte für eine weitere Ausweitung desSchwerpunkts „Translationale Forschung“festgeschrieben.

Das Themenspektrum der 13 Klinischen Ko-operationsgruppen soll um neue Fragestel-lungen erweitert werden. Zu bislang kurzfris-tig angelegten Projekten werden Langzeit-Studien mit multidisziplinärem Charakterhinzukommen.

In Hinblick auf die zunehmende sozioökono-mische Bedeutung von Lungenerkrankungenplant die GSF, zusammen mit der Ludwig-Ma-ximilians-Universität München ein interdiszi-plinäres Translationszentrum für Lungen-krankheiten einzurichten. Von dem Zentrumsollen neue Impulse für die Lungenforschungin Deutschland ausgehen.

Ebenfalls in Vorbereitung ist die Inbetrieb-nahme einer weiteren Serviceinrichtung fürWissenschaftler und ihre klinischen Partner,eine GMP Reinraumanlage zur Herstellungvon Zellpräparaten.

Die GSF wird also auch in Zukunft ihren Bei-trag zur Entwicklung translationaler For-schung auf internationaler Ebene leisten.

Eine weitere Service-einrichtung für Wissen-schaftler und klinische

Partner ist bereits imAufbau: Das geplanteGMP - Labor (GMP =Good ManufacturingPractice) im Innova-

tions- und Gründerzen-trum Biotechnologie

(IZB) wird einen Bereichfür die Produktion von

Zellpräparaten unddavon getrennt einen

Qualitätskontrollbereichenthalten, in dem vor

der Freigabe der Präpa-rate überprüft wird, obsie den vorgegebenen

Spezifikationen entspre-chen.

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G anz im Sinne des Translationsge-dankens hat die GSF bereits im Jah-re 1994 ein innovatives Konzept zur

Kooperation mit Kliniken entwickelt. ImGegensatz zu der bis dahin in den Helmholtz-Zentren üblichen Zusatzförderung von klini-schen Einheiten, etablierte man hier eine ge-zielte Förderung spezifischer, besonders aus-gezeichneter Projekte. Auf Basis der

Exzellenz und der Relevanz für die Aufgabeder GSF bestehen so derzeit 13 Klinische Ko-operationsgruppen (KKG). In vielen Bereichensind die KKG zum Kristallisationskern intensi-ven Ideen- und Gedankenaustausches zwi-schen Grundlagenforschung und klinischerForschung in der GSF geworden. Ganz ent-scheidend ist dabei, dass sich nicht etwavoneinander isolierte Forschungsinseln ent-

Forschung am Krankenbett – Die Klinischen Kooperationsgruppen der GSF

Forschung am Krankenbett – Die Klinischen Kooperations-gruppen der GSF

Durch ein noch junges Instrument translationaler Forschung, dem Konzept

der „Klinischen Kooperationsgruppen“, verknüpft die GSF ihre biomedizini-

sche Grundlagenforschung auf ideale Weise mit der klinischen Forschung

in ihrer direkten Umgebung. Klinisch relevante Fragestellungen bilden so

eine fruchtbare Symbiose mit hypothesengeleiteter, experimenteller For-

schung. Langfristiges Ziel ist die Translation neuer Diagnose- und Thera-

piestrategien in die klinische Praxis.

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Forschung am Krankenbett – Die Klinischen Kooperations-

gruppen der GSF

Hämatopoetische ZelltransplantationProf. Kolb

Tumortherapie durch HyperthermieProf. Issels

Antigen-spezifische ImmuntherapieProf. Busch

Pädiatrische TumorimmunologieDr. Behrends

Immuntherapie urologischer TumorenDr. Pohla

KKG-Schwerpunkt IIIModulation des Immun-

systems zur Bekämpfungchronischer Erkrankungen

Immunmonitoring-PlattformProf. SchendelGMP - Reinraum mit Qualitäts-kontrolllabor I. Bigalke/S. Tippmer

Antikörper-Plattform Dr. KremmerZentrale Zellsortierung Dr. Ellwart

Tierhaltung – Immundefiziente undandere transgene Mäusestämme Prof. Mocikat

Entzündliche LungenerkrankungenDr. Frankenberger

Umweltdermatologie und AllergologieProf. Behrendt

Immunregulation im KindesalterDr. Krauss-Etschmann

KKG-Schwerpunkt IIEntzündungsreaktionen undaberrante Immunantworten

Pathogenese der akuten myeloischenLeukämieProf. Hiddemann

Molekulare OnkologieDr. Gires

OsteosarkomeDr. Nathrath

Molekulare NeurogenetikProf. Wurst

KKG-Schwerpunkt IIdentifizierung von Genotyp/ Phänotyp in chronischen

Erkrankungen

Der größte Forschungs-schwerpunkt innerhalb der

Klinischen Kooperationsgrup-pen der GSF widmet sich der

Modulation des Immunsys-tems. Eine gemeinsame Basisbilden die Plattformtechnolo-

gien. Sie stehen allen Klini-schen Kooperationsgruppender GSF, aber auch externen

Klinikpartnern zur Verfügung.

Als beispielhaft für die translationale Forschung in der GSF können die Arbeiten der Kli-nischen Kooperationsgruppen gelten, die sich mit Fragen der Immunmodulation beschäf-tigen. Das Immunsystem des Menschen hat die Aufgabe, Infektionen zu bekämpfen, esist jedoch im Prinzip auch in der Lage, bösartige Tumoren abzustoßen. Allerdings vermö-gen sowohl Tumorzellen als auch Virus-infizierte Zellen dem Angriff des Immunsystemsauszuweichen. Um immunologische Mechanismen als therapeutische Option bei solchenErkrankungen nutzbar zu machen, ist es einerseits erforderlich, die zellulären und mole-kularen Prinzipien besser zu verstehen, mit deren Hilfe der Organismus Krankheitserregerabwehrt. Andererseits müssen auf der Grundlage dieser Mechanismen Methoden zurgezielten, spezifischen Stimulation des Immunsystems entwickelt werden. Insofern han-delt es sich um eine beispielhafte Vernetzung von experimenteller Grundlagenforschungund Anwendung am Patienten. Um diesem translationalen Anspruch gerecht zu werden,hat die GSF fünf Klinische Kooperationsgruppen (KKG) auf dem Gebiet der Immunthera-pie eingerichtet. Die KKG „Hämatopoetische Zelltransplantation“, „Immuntherapie uro-logischer Tumoren“, „Tumortherapie durch Hyperthermie“ „Antigen-spezifische Immun-therapie“ und „Pädiatrische Tumorimmunologie“ beschäftigen sich mit neuen immuno-logischen Behandlungsverfahren bei Leukämien, Nierenkrebs, Weichteiltumoren bzw.viralen Infektionen. Als übergreifende Plattform steht die KKG „Immunmonitoring“ allenan Immuntherapie interessierten Arbeitsgruppen zur Verfügung. Hier werden die Immun-antworten gemessen, die die Patienten nach einer Immuntherapie entwickeln. Auch die-se KKG ist dem translationalen Gedanken verpflichtet, indem sie auf der Basis neuerGrundlagenerkenntnisse innovative diagnostische Methoden entwickelt und umgehendin die Anwendung überführt.

KKG-Schwerpunkt III: Immunmodulation

Plattform-Technologien

wickelt haben. Vielmehr ist die Mehrzahl derKKG auf große gemeinsame Themen fokus-siert. So ergeben sich viele Berührungspunk-te, die zu einer vielfältigen Interaktion auchder einzelnen KKG untereinander geführt ha-ben.

Starke Partner aus der KlinikDie Klinischen Kooperationsgruppen in derGSF werden als zeitlich befristete Projekteauf der Basis bestehender, wissenschaftlichexzellenter Teams eingerichtet und sind indie Helmholtz-Programme integriert. Derzeitbestehen Klinische Kooperationsgruppen zu-sammen mit der Ludwig-Maximilians-Uni-versität, der Technischen Universität unddem Max-Planck-Institut für Psychiatrie inMünchen sowie den Asklepios-Fachklinikenin Gauting.

Viele Forscher der KKG sind auch in den Klini-ken tätig und werden so von den Patientenals kompetente und verantwortungsbewus-ste Mediziner erlebt: Dies stärkt das Vertrau-

ensverhältnis zu den Patien-ten – eine wichtige Voraus-setzung für deren Bereit-schaft zur Zusammenarbeit.

Getragen durchvier Säulen

Der Grundgedanke des KKG -Konzepts in der GSF ist: Allebeteiligten Partner bringeneigene Ressourcen ein unddokumentieren so ihr Interes-se an der Arbeit der KKG. Sohat jede KKG prinzipiell dreiinstitutionelle Finanzierungs-quellen: Erstes und zentralesElement sind hierbei Mittel,

die speziell für die KKG zur Anstellung vonPersonal sowie als Sach- und Investitions-mittel zur Verfügung gestellt werden. DieseGelder werden über die GSF im Rahmen derProgrammorientierten Förderung eingewor-ben und direkt an die KKG weitergeleitet. Alszweite und dritte Säule stellen Partner undGSF aus den eigenen Ressourcen jeweilsPersonal, weitere Sach- und Investitionsmit-tel sowie die zur Durchführung der For-schungsarbeiten notwendige Infrastrukturzur Verfügung. Mit dieser, von allen Partnerngemeinsam getragenen Finanzierungsstruk-tur ist eine solide Basis für den erfolgreichenBrückenschlag zwischen Grundlagenfor-schung und Klinik gegeben.

Ergänzt wird die institutionelle Förderungdurch die Einwerbung von Drittmitteln alsvierte Säule der Finanzierung. Für die KKG istdies ein wichtiger Faktor zur Unterstützungihrer Arbeiten, der zusätzlich auch neue Im-pulse liefert und es häufig ermöglicht, ihre je-weilige Fragestellung zu erweitern.

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Forschung am Krankenbett – Die Klinischen Kooperations-gruppen der GSF

Solide Finanzierung auf vierPfeilern: Die KlinischenKooperationsgruppen (KKG)werden gemeinsam von derGSF, dem jeweils beteiligtenklinischen Partner undSondermitteln der programm-orientierten Förderung derHelmholtz-Gemeinschaftgetragen. Zusätzlich werbendie KKG selbst Drittmittel ein.

In unmittelbarer Umgebungdes Klinikums Großhadern derLudwig-Maximilians-Univer-sität München (großer Gebäu-dekomplex im Bild) habensich sechs der insgesamtdreizehn klinischen Koopera-tionsgruppen der GSF eta-bliert. Sie profitieren von derräumlichen Nähe zum Kran-kenbett und schlagen gleich-zeitig Brücken von der experi-mentellen zur klinischen For-schung.

Ressourcen desPartners

Ressourcen derGSF

KKG spezifischeMittel

über die GSF bereitgestellt

Drittmittel

Klinische Kooperationsgruppe

Klinikum Großhadern

GSF-Hämatologikum

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Forschung am Krankenbett – Die Klinischen Kooperations-

gruppen der GSF

Die Klinischen Kooperationsgruppen der GSF und ihre Partner

Entzündliche Lungenerkrankungen

Molekulare Neurogenetik

Umweltdermatologie und Allergo-logie

Tumortherapie durch Hyper-thermie

Hämatopoetische Zelltrans-plantation

Pathogenese der akutenmyeloischen Leukämie

Antigen-spezifische Immun-therapie

Pädiatrische Tumorimmunologie

Molekulare Onkologie

Immuntherapie urologischerTumoren

Immunmonitoring

Immunregulation im Kindesalter

Osteosarkom

Klinische Kooperationsgruppe GSF-Institut Externe Partner Leitung

GSF – Institut für Inhalationsbio-logie

GSF – Institut für Entwicklungs-genetik

GSF – Institut für Epidemiologie

GSF – Institut für MolekulareImmunologie


GSF – Institut für Klinische Mole-kularbiologie und Tumorgenetik

GSF – Institut für MolekulareVirologie

GSF – Institut für Klinische Mole-kularbiologie und Tumorgenetik

GSF – Abteilung Genvektoren


GSF – Institut für MolekulareImmunologie, GSF-Institut fürMolekulare Virologie


GSF – Institut für Pathologie

Asklepios Fachkliniken München-Gauting

Max-Planck-Institut für Psychia-trie, München

Klinik und Poliklinik für Dermato-logie und Allergologie der Techn.Universität (TU) MünchenMed. Klinik III, Klinikum Großha-dern der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) MünchenMed. Klinik III, Klinikum Groß-hadern der LMU München

Med. Klinik III, Klinikum Groß-hadern der LMU München

TU München, Klinikum rechts derIsar, Inst. für Med. Mikrobiologie,Immunologie und Hygiene

Kinderklinik und Poliklinik der TUMünchen im Städt. KrankenhausMünchen-SchwabingKlinik für Hals-Nasen- undOhrenheilkunde der LMUMünchenUrologische Klinik und Poliklinik,Klinikum Großhadern der LMUMünchen

Institut für Med. Mikrobiologie,Immunologie und Hygiene derTU München; Labor für Tumor-immunologie (LTI), LIFE-Zentrumdes Klinikums München-Groß-hadern, LMU MünchenDr. von Haunersches Kinder-spital, Kinderklinik und Poliklinikder LMU MünchenKinderklinik der TU München imStädt. Krankenhaus München-Schwabing

Dr. Marion [email protected].: 089/8932-3730Prof. Dr. Wolfgang [email protected].: 089/3187-2887Prof. Dr. Heidrun [email protected].: 089/4140-3451Prof. Dr. Rolf [email protected]. 089/7095-4768Prof. Dr. Hans-Jochem [email protected]. 089/7095-4241Prof. Dr. Wolfgang [email protected]. 089/7095-2550Prof. Dr. Dirk [email protected].: 089/3187-3655

Dr. Uta [email protected].: 089/3068-2932Dr. Olivier [email protected].: 089/7095-3895Dr. Heike [email protected].: 089/7095-4875

Prof. Dr. Dolores [email protected].: 089/7099-301

Dr. Susanne [email protected]. 089/5160-7706Dr. Michaela [email protected]: 089-3068-3076

Bereits im Jahre 1994 entwickelte die GSF ein innovatives Konzept zur Förderung der Kooperation mit Klini-ken. Mit der Einrichtung ihrer mittlerweile 13 klinischen Kooperationsgruppen etablierte die GSF Kristallisa-tionskerne intensiven Ideen- und Gedankenaustausches zwischen Grundlagenforschung und klinischerForschung.

E rhöhte Körpertemperaturen versetzenZellen in Stress, auch Tumorzellen:Werden diese mit Hilfe elektromagne-

tischer Wellen auf 40-44 Grad Celsiuserwärmt, beginnt ab 42 Grad Celsius das kol-lektive Absterben der Zellen. Temperaturenüber 40 Grad machen Tumorzellen angreif-barer für natürliche Abwehrprozesse und

Strahlen- oder Chemotherapie. „Aufgrunddes Abtransports von Wärme aus gut durch-bluteten Stellen können wir den Tumor zwarnicht gleichmäßig erhitzen,“ erläutert Profes-sor Rolf Issels, Leiter der Klinischen Koopera-tionsgruppe Hyperthermie. „Die durchblute-ten Bereiche werden aber dafür von Zytosta-tika besonders gut erreicht.“

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Hyperthermie – Hitzeschock für Tumoren

Forschung am KrankenbettHyperthermie

Mit seinen Arbeiten zum Nutzen der regionalen Tiefenhyperthermie (RHT)

für die Krebstherapie begann Prof. Rolf Issels, Leiter der Klinischen

Kooperationsgruppe „Hyperthermie“ in der GSF, bereits Mitte der 80er

Jahre. Seit 1993 wird die RHT als Behandlungsmethode im Rahmen eines

Modellvorhabens von den Krankenkassen durchgeführt. 1999 wurde die

KKG gegründet, deren Forschungsspektrum von der klinischen Forschung

zur Tiefenhyperthermie bis hin zur biologischen Forschung auf dem

Gebiet der Immunologie und der Zellbiologie reicht.

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Ganz im Sinne des translationalen Forschungsansatzes der GSFhaben nicht nur die rein klinischen Untersuchungen, sondernauch zugehörige biologische Forschungsaspekte in der Klini-schen Kooperationsgruppe „Hyperthermie“ einen hohen Stel-lenwert. Verschiedene Arbeitsgruppen konzentrieren sich vorallem auf zwei Bereiche: Den Einfluss von Hitzeschockproteinenauf das Immunsystem und die Liposomenforschung.

Hitzeschockproteine – Aktivatoren des Immunsystems

Biologisch bedeutet eine Behandlung mit Hyperthermie, dassim Tumor Hitzeschockproteine (HSP), auch Stressproteine ge-nannt, induziert werden. Sie sind für die Krebsforschung inter-essant, weil sie auf verschiedene Weise in das körpereigeneImmunsystem eingreifen. Unter anderem markieren sie Tumor-zellen und machen sie für die Killerzellen des Immunsystemserkennbar. Zellen, die HSP bilden, können daher stärker von denKillerzellen zerstört werden und das Immunsystem kann denTumor wirksamer bekämpfen. Issels und seine Mitarbeiter fan-den bei ihren Untersuchungen, dass die Induktion des ProteinsHSP 70 die Immunantwort gegen den Tumor auf zweierleiWeise verstärkt. Zum einen wirkt HSP 70 als Gefahrensignal fürnatürliche Killerzellen und für dendritische Zellen, wodurchderen Vermehrung und zytotoxische Aktivität verstärkt wird.Zusätzlich zu dieser Zytokin-Funktion konnte mit HSP 70 aushumanen Melanomzellen auch eine antigenspezifische T-Zell-antwort erreicht werden: Werden HSP-Komplexe aus den Mela-nomzellen isoliert und auf dendritische Zellen gegeben, dannreifen diese aus zu Antigen-präsentierenden Zellen (APC), dieAntigene so verarbeiten und auf ihrer Zelloberfläche vorführen,

dass sie von den T-Zellen erkannt werden können. Die Untersu-chungen zu den dendritischen Zellen wurden in enger Koopera-tion mit Dr. Elfriede Nössner vom GSF-Institut für MolekulareImmunologie durchgeführt.

Liposomen als Fähren

Das zweite wichtige Standbein der biologischen Forschung inder KKG „Hyperthermie“ sind Liposomen. Diese künstlichenKügelchen aus Phospholipiden, in die Wirkstoffe eingebrachtwerden können, sind „höchst interessant“, schwärmt Issels. InZusammenarbeit mit dem MPI für biophysikalische Chemie inGöttingen gelang es seinem Mitarbeiter Dr. Lars Lindner, ther-moempfindliche Liposomen herzustellen, die sich bei ganzbestimmten Temperaturen (41-42°C) öffnen und ihren Inhaltfreigeben. Der Therapie mit Hyperthermie eröffnen sich dadurchungeahnte Möglichkeiten: Hochtoxische Zytostatika könntenmit den Liposomen zum Tumor gebracht und dort durch Erwär-mung gezielt freigesetzt werden. Dies wird für die KKG-eigenenLiposomen am Modell des amelanotischen Melanoms beimsyrischen Goldhamster untersucht. Am selben Modell wird neu-erdings auch eine weitere Einsatzmöglichkeit für die Liposo-men geprüft: Temperaturempfindliche Liposomen, die mit einemKontrastmittel gefüllt sind, sollen die Temperaturkontrolle wäh-rend der Hyperthermie-Behandlung vereinfachen. Wird dasKontrastmittel bei definierten Temperaturen freigesetzt und imKernspin sichtbar, könnte die invasive Temperaturkontrolle überSonden überflüssig werden. Dies wäre eine wesentlicheErleichterung für die Patienten, denn es würde „eine richtigenicht-invasive Temperaturmessung erlauben, nicht nur das

Monitoring von Hot Spots“,blickt Issels in die Zukunft.Jüngst erhielt die Arbeits-gruppe von Lindner einenPreis beim Münchener Busi-nessplan-Wettbewerb.

Klinik und Laborbefruchten sich

„Mit den klinischen Untersu-chungen und der gleichzeiti-gen Anbindung an die Grund-lagenforschung ist die KKGein ideales Instrument trans-lationaler Forschung“ bilan-ziert Issels. „Ich glaube, dassgerade die Einrichtung dieserKKG für das Vorankommeneiner neuen Behandlungs-technik mit allen Facetten derForschung hier ganz entschei-dend war.“

Symbiose von biologischer Forschung und Klinik

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Kontakt

Prof. Dr. Rolf Issels

GSF-Institut für MolekulareImmunologie

KKG „Hyperthermie“

Tel.: 089/7095-4769

[email protected]

Issels begann als einer der Pioniere auf die-sem Gebiet erstmals 1986 mit seinen Arbei-ten zum Nutzen der regionalen Tiefenhyper-thermie (RHT) für die Krebstherapie. Als Mo-delltumoren dienten Issels von Anfang anWeichteil- und Knochentumoren, die vomBinde- und Stützgewebe ausgehen und alsSarkome bezeichnet werden. Im klinischenBereich interessierte Issels und seine Mitar-beiter besonders, wann ein bestimmtesWeichteilsarkom durch die Kombination vonHyperthermie mit anderen Therapiemetho-den besser behandelbar ist. An Hochrisiko-Weichteilsarkom-Patienten wurde eine Pha-se-III-Studie begonnen, die zeigen soll, ob beidiesen tief lokalisierten, großen Tumoren dieKombination von Hyperthermie und Chemo-therapie die Heilungschancen im Vergleich zualleiniger Chemotherapie verbessert. Einevorangegangene Phase-II-Studie brachtehierzu ermutigende Ergebnisse: Es zeigtesich, dass Patienten, die auf die Hyperther-miebehandlung ansprechen, eine signifikanthöhere Chance haben, nach einem Zeitraumvon fünf Jahren tumorfrei zu leben.

Neue Form der Teilkörper-behandlung

Issels übertrug das bei den Sarkomen erwor-bene Wissen mittlerweile auch auf Dick- undEnddarmkrebs sowie zuletzt auf das Pankre-askarzinom im lokoregional fortgeschritte-nen Stadium. Auch hier wird untersucht, obdie Kombination von Chemotherapie bzw.Radiochemotherapie und Hyperthermie denTherapieerfolg verbessert. Für diese imBauch oder im Becken sitzenden Tumoren be-sitzt die KKG ein neuartiges Hybridsystem,das aus dem Hyperthermiegerät und einemKernspintomographen besteht. Mit diesemSystem kann der gesamte Bereich vom Be-cken bis unterhalb der Lunge auf einmal er-wärmt werden. Mit Hilfe des Kernspintomo-graphen wird dabei gleichzeitig verhindert,dass in so genannten „Hot Spots“ gesundesGewebe durch zu hohe Temperaturen ge-schädigt wird. „In Deutschland sind unsereKKG im Klinikum Großhadern und die Charitéin Berlin die einzigen Zentren, die als Modell-vorhaben die Teilkörperhyperthermie durch-führen“, berichtet Issels stolz. Unter Leitungder GSF wurde zwischen beiden Zentren überden Impuls- und Vernetzungsfonds der Helm-holtz-Gemeinschaft für vorerst drei Jahre ein„Virtuelles Institut der Exzellenz“ eingerich-tet.

Prof. Rolf Issels, Leiter der Klinischen Koopera-tionsgruppe „Hyperthermie“ in der GSF, begann alseiner der Pioniere auf seinem Gebiet erstmals 1986mit Arbeiten zum Nutzen der regionalen Tiefenhy-perthermie (RHT) für die Krebstherapie.

Im SIGMA-EYE-MR-Applikator, einem Hybridsystemaus Hyperthermiegerät und Kernspintomograph,erhalten Tumorpatienten Teilkörperbehandlungen.Die GSF ist neben der Charité in Berlin die einzigeEinrichtung, die diese erweiterte Methode zur Ver-fügung stellt.

Forschung am KrankenbettEntzündliche Lungen-

erkrankungen

I n Gauting bei München hat die GSF aufdem Gelände der Asklepios-Fachklinikendie Klinische Kooperationsgruppe (KKG)

„Entzündliche Lungenerkrankungen“ ange-siedelt. Die KKG war die erste ihresgleichen,die Erkenntnisse aus dem Labor in die klini-sche Praxis überführte und umgekehrt klini-sche Ergebnisse in ihre weitere Grundlagen-

forschung einbaute. Sie ist dem GSF-Institutfür Inhalationsbiologie angegliedert und ar-beitet eng mit den Ärzten der Fachkliniken fürPneumologie und Thoraxchirurgie zusam-men. Dadurch können die Forscher zum Bei-spiel Untersuchungsmaterial von Lungen-patienten der Klinik erhalten.

Entzündliche Lungenerkrankungen

Chronische Bronchitis und andere Atemwegserkrankungen können auch

durch inhalierte Partikel hervorgerufen werden. Die Klinische Koopera-

tionsgruppe „Entzündliche Lungenerkrankungen“ der GSF analysiert in

Zusammenarbeit mit den Asklepios-Fachkliniken die Mechanismen der

Pathogenese. Mit ihrer Arbeit erschließt die Gruppe neue Wege für die

Diagnostik und Therapie entzündlicher Lungenerkrankungen.

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Fatale Folgen feiner Teilchen

Im Fokus der KKG steht die umweltbedingtechronisch obstruktive Lungenerkrankung,kurz COPD (chronic obstructive pulmonary di-sease). Hierzu gehören die chronisch obstruk-tive Bronchitis und das Lungenemphysem.

Beim Emphysem wird Alveolargewebe abge-baut, was dazu führt, dass sich die für denGasaustausch wichtige innere Oberflächeder Lunge verkleinert. COPD zählt zu denweltweit häufigsten Erkrankungen und warim Jahr 2001 die vierthäufigste Todesursa-che in Deutschland. Das Fatale an diesemLeiden: Derzeit angewandte Therapieformenlindern lediglich die Symptome, den Krank-heitsverlauf können sie nicht stoppen. Auchdie Diagnose COPD ist schwierig zu stellen.Die meisten Patienten mit COPD zeigen alledrei Symptome: Chronische Bronchitis, Em-physem und Schleimüberproduktion.

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Forschung am KrankenbettEntzündliche Lungen-erkrankungen

Im Bronchialsekret von COPD-Patienten wies dieKlinische Kooperationsgruppe eine Makrophagen-Population nach, deren Zellen kleiner als die bisherbekannten Makrophagen sind und daher kleineSputummakrophagen genannt werden. Der Anteildieser Population macht normalerweise nur etwazehn Prozent aller Makrophagen aus, kann beiCOPD-Patienten aber auf bis zu 90 Prozent anstei-gen. Die am Bildschirm zu erkennenden Zellenwerden aus den Sputumproben isoliert und durchZentrifugieren auf einen Objektträger aufgebracht.Mit Hilfe einer Pappenheim-Färbung können diezellulären Strukturen sichtbar gemacht werden, sodass auch eine morphologische Differenzierungvorgenommen werden kann.

Im Fokus der Gautinger KKG„Entzündliche Lungenerkrankun-gen“ steht die umweltbedingte,chronisch obstruktive Lungener-krankung, kurz COPD (chronicobstructive pulmonary disease).Es bestehen Überschneidungenzu anderen Krankheitsbildernwie chronischer Bronchitis,Asthma und Emphysem. Dieorangefarbenen Bereiche wer-den der COPD zugeordnet.

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Forschung am KrankenbettEntzündliche Lungen-

erkrankungen

Kleine Sputummakrophagenverweisen auf COPD

Die KKG erforscht den Einfluss von Partikelnauf die Mechanismen der Entstehung vonCOPD und will neue Diagnose- und Therapie-verfahren entwickeln. Dr. Marion Franken-berger, Leiterin der Kooperationsgruppe undihr Team analysierten zu diesem Zweck Lun-genzellen von COPD-Patienten und wurdenfündig: Die Wissenschaftler wiesen im Bron-chialsekret der Patienten eine Makrophagen-Population nach, deren Zellen kleiner als diebisher bekannten Makrophagen sind und da-her kleine Sputummakrophagen genanntwerden. Bei gesunden Menschen stellenMakrophagen die Hauptpopulation aller wei-ßen Blutkörperchen in diesem Kompartimentdar. Ganz anders ist ihr Anteil in den Probender erkrankten Patienten: Hier nimmt ihre Po-pulation nur 15 Prozent ein, circa 80 Prozentder Zellen sind neutrophile Granulozyten. DerAnteil der kleinen Sputummakrophagen, dienormalerweise nur etwa zehn Prozent allerMakrophagen ausmachen, kann bei COPD-Patienten auf bis zu 90 Prozent ansteigen.„Auch Asthma können wir auf diese Weisevon COPD abgrenzen, da bei Asthmatikerndie Konzentration der kleinen Sputummakro-phagen nur wenig erhöht ist“, erklärt MarionFrankenberger.

Entzündungsfördernde Geneaktiviert

Makrophagen spielen in den Atemwegenund in der Peripherie der Lunge, den Alveo-len, eine zentrale Rolle: Sie nehmen körper-fremde Bakterien, Viren und auch Aerosol-partikel auf. Die bei COPD-Patienten gehäuftvorkommenden kleinen Sputummakropha-gen produzieren große Mengen des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF). Dieses Zytokin för-dert Entzündungsreaktionen und trägt so da-zu bei, dass die chronische obstruktiveBronchitis entsteht und aufrechterhaltenbleibt. „Wir vermuteten, dass luftgetragenePartikel bestimmte Gene dieser Makropha-gen aktivieren“, so Frankenberger. Die Analy-se der Genexpression bestätigte diese An-nahme: Dieselruß- und Kohlenstoffpartikelbewirken hier, dass in der Makrophagen-ähn-

lichen Zelllinie (Mono Mac 6) das Gen COX-2vermehrt abgelesen wird. Zyklooxigenase-2,so der vollständige Name des Enzyms, dasnach dem Bauplan des COX-2-Gens syntheti-siert wird, ist an Oxidationen in der Lunge be-teiligt. Sind viele COX-2-Enzyme aktiv, so ent-steht eine große Anzahl oxidativ reaktiverSubstanzen, die zunächst die Entzündungsre-aktion in der Lunge verstärken. Daraufhinwerden weitere Botenstoffe wie LeukotrienB4 (LTB4) und Prostaglandin E2 (PGE2) akti-viert, die ebenfalls die Entzündung beeinflus-sen. Dabei wirkt LTB4 stimulierend, währendPGE2 eher dazu beiträgt, dass der Entzün-dungsprozess zum Stillstand kommt. Ob diestatsächlich gelingt, hängt von der Verteilungdieser biologischen Signalstoffe und ihrerEmpfängermoleküle, den Rezeptoren ab. „Ineiner Entzündungsreaktion greifen viele ver-schiedene Schritte ineinander“, so Franken-berger. „Wie dieses Netzwerk genau aufge-baut ist, wissen wir noch nicht. Fest stehtaber, dass irgendwann in dieser Kette auchdas Zytokin TNF aktiviert wird, das seiner-seits den Entzündungsstatus in der Zelle auf-rechterhält.“ In der untersuchten ZelllinieMono Mac 6 fördern ultrafeine Partikel alsodie Genexpression entzündungsfördernder

Proben von induziertem Spu-tum ermöglichen auf nicht-invasivem Wege, zelluläres

Material aus der Lunge zugewinnen. Die Ergebnisse

können Aufschluss über denEntzündungsstatus in der

Lunge geben. Eine neu in derKKG angewandte Methode,

die Untersuchung von Exha-lat - Luft, die beim Ausatmenaus der Lunge strömt - berei-tet den Patienten noch weni-

ger Unannehmlichkeiten.

und entzündungshemmender Mediatoren derLunge. Ob die kleinen Teilchen auch Gene inZellen von COPD-Patienten und in gesundenProbanden aktivieren, will die Gruppe umFrankenberger in Zukunft untersuchen. Ir-gendwann hoffen die Forscher, mit diesemWissen entzündungsfördernde Gene stillle-gen oder entzündungshemmende Prozesseverstärken zu können.

Vitamin A gegen denGewebeabbau

Um den Verlauf von Entzündungserkrankun-gen in der Lunge zu verfolgen, müssen Ärzteund Wissenschaftler regelmäßig Entzün-dungsmarker kontrollieren. Bisher bereiteteninvasive Methoden und auch die Entnahmevon Sputum Patienten mit weit fortgeschrit-tener COPD große Unannehmlichkeiten.Doch damit ist nun Schluss: Die Koopera-tionsgruppe in Gauting kontrolliert anhandvon Markern im Exhalat – in der Luft, diebeim Ausatmen aus der Lunge strömt –, obbeispielsweise eine Cortisontherapie an-schlägt. Nehmen Zytokine und Lipidmediato-ren wie LTB4 und PGE2 während der Therapieab, ist die Entzündung in der Lunge ebenfallszurückgegangen.

Mittels Markern im Exhalat wollen die For-scher der KKG in Zukunft auch kontrollieren,ob Vitamin A Gewebeschäden stoppen kann,die zu Emphysemen in den Alveolen führen.Zunächst transferierten die Wissenschaftler

in Zellkulturtests Vitamin A, verpackt in klei-ne Fetttröpfchen, den Liposomen, gezielt indie Makrophagen. Deren Enzyme sind dafürbekannt, dass sie Lungengewebe abbauen.Beim gesunden Menschen sind die ProteaseMMP9 (Matrix Metalloproteinase 9) und ihrInhibitor TIMP1 (Tissue Inhibitor of MatrixMetalloproteinasis) in gleichen Konzentratio-nen in den Makrophagen vorhanden. Auf die-se Weise ist sichergestellt, dass geradesoviel Lungengewebe abgebaut wird, wieneues gebildet wird. Bei COPD-Patientendagegen liegt ein Ungleichgewicht vor: Dasabbauende Enzym MMP9 kommt hier in vielhöheren Konzentrationen vor als sein Gegen-spieler TIMP1. „Klar, dass in diesem Fall dieLunge immer weiter verdaut wird“, sagt Fran-kenberger. Ein Rettungsanker könnte in die-sem Prozess Vitamin A sein: Es senkt in Zellli-nien die Protease MMP9 und aktiviert gleich-zeitig den Inhibitor TIMP1. Zweifach fördertVitamin A so den Schutz des Gewebes. „Wirplanen derzeit entsprechende Phase-II-Stu-dien und hoffen, dass sich unsere bisherigenErgebnisse darin bestätigen“, so Frankenber-ger. COPD-Patienten wäre damit sehr gehol-fen: Durch gezielte Vitamin A-Therapie wä-ren Gewebe abbauende Mechanismen in derLunge herunterreguliert und inhalierte Parti-kel könnten weniger Schaden anrichten.

Am 8. März 2006 wurde der Erfindung ein Eu-ropäisches Patent für ein „Mittel zur Behand-lung von Erkrankungen des Trachen-Bronchi-altraktes, insbesondere der COPD“ zugeteilt.

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Forschung am KrankenbettEntzündliche Lungen-erkrankungen

Auf der Suche nach wirksa-men Therapieansätzen fürCOPD setzen Marion Fran-kenberger und ihre klinischeKooperationsgruppe großeHoffnung auf Vitamin A. Esnimmt direkten Einfluss aufdie Enzyme von Makropha-gen und kann so Schäden anLungengewebe stoppen.

Kontakt

Dr. Marion Frankenberger

GSF – Institut für Inhala-tionsbiologie

KKG „Entzündliche Lungen-erkrankungen“

Tel.: 089/893237-30

[email protected]

Gerade durch die enge Vernetzung von Labor und Klinik haben sich

Grundlagenforscher und Ärzte der GSF als Pioniere der Knochenmark-

transplantation hervorgetan: 1975 rettete Prof. Hans-Jochem Kolb, heute

Leiter der Klinischen Kooperationsgruppe „Hämatopoetische Zell-Trans-

plantation“, gemeinsam mit Kollegen vom Krankenhaus Schwabing der

Stadt München, einem Jugendlichen mit Knochenmarkversagen durch

die Übertragung gesunden Knochenmarks das Leben. Es war die erste

erfolgreiche Transplantation dieser Art in Deutschland.

Forschung am KrankenbettHämatopoetische Zelltrans-

plantation

L eukämie, eine Störung der Blutbildungim Knochenmark, führt ohne Behand-lung zum sicheren Tod des Betroffe-

nen. Deshalb hat man schon früh versucht,das kranke Knochenmark des Patienten zuzerstören und durch gesundes Mark von ei-nem geeigneten Spender zu ersetzen. Ge-

meinsam mit Kollegen vom KrankenhausSchwabing der Stadt München gelang esProf. Hans-Jochem Kolb 1975, einem Ju-gendlichen mit Knochenmarkversagen(aplastischer Anämie) durch die Übertragunggesunden Knochenmarks das Leben zu ret-ten.

Pioniere der Knochenmarktransplantation

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T-Zellen außer Gefechtgesetzt

Der spektakulären Behandlung waren lang-jährige experimentelle Arbeiten am dama-ligen GSF-Institut für Immunologie unterLeitung von Prof. Stefan Thierfelder voraus-gegangen. Zunächst mussten im Tierexperi-ment geeignete Bestrahlungsmethoden ent-wickelt werden. Damit ließen sich die entar-teten Blutzellen im Körper leukämiekrankerPatienten vernichten und zugleich Raumschaffen, den die gesunden Zellen des Trans-plantats besiedeln konnten. Doch damit wares nicht getan. Denn das gespendete Kno-chenmark enthält nicht nur die lebensnot-wendigen Blut bildenden Stammzellen, son-dern auch so genannte T-Zellen, die den Kör-per des Empfängers als fremd betrachten unddessen Organe und Gewebe angreifen. „Prof.Thierfelder hatte experimentell gezeigt, dassdie Behandlung des Spenders mit Antiserumgegen T-Zellen diese bedrohliche Immun-reaktion des Spenders gegen den Empfängerverhindern kann“, erinnert sich Prof. Kolb:

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Forschung am KrankenbettHämatopoetische Zelltrans-plantation

Leukämiezellen im Knochenmark eines Patientenmit myeloblastischer Leukämie

Hämatopoetische Zelltransplantation 1979 bis 2005

Seit der ersten erfolgreichenKnochenmarkstransplanta-tion im Jahr 1975 nahm dieAnzahl der unter Leitung vonProf. Kolb in Münchendurchgeführten Transplanta-tionen stetig zu. Ein sprung-hafter Anstieg war im Jahr1997 zu verzeichnen, als mitMitteln der Deutschen JoseCarreras Leukämiestiftungeine neue Transplantations-einheit gegründet wurde.Während zuvor Patienten inMünchen im Durchschnittein Jahr auf ein Bett wartenmussten, gibt es seitherkaum noch Wartezeiten. ProJahr können heute bis zu 170Patienten transplantiertwerden.

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Forschung am KrankenbettHämatopoetische Zelltrans-

plantation

„Allerdings kann man schlecht den mensch-lichen Spender mit Antiserum behandeln, umdie Reaktion beim Patienten zu verhindern.Prof. Thierfelder hatte die Idee, einfach vorder Transfusion die T-Zellen aus dem Kno-chenmark zu entfernen“. 1978 behandeltendie GSF-Ärzte im Haunerschen Kinderspital -weltweit zum ersten Mal - ein leukämiekran-kes Mädchen mit T-Zell-gereinigtem Spen-derknochenmark; heute ist die „T-Zell-Deple-tion“ eine etablierte Methode bei der Kno-chenmarktransplantation.

Adoptive Immuntherapie hilftBereits ein Jahr später führte Prof. Thierfel-der eine weitere Neuerung ein: Die Reini-gung des Knochenmarks von Leukämiezellen.Damit kann auch das eigene Knochenmarkzur Transplantation verwendet werden. Eswird während einer ruhigen Phase der Leukä-mie entnommen und mit einem Anti-Leukä-mie-Serum behandelt, das restliche Leukä-miezellen ausmerzt. Das so vorbereitete Kno-chenmark erhält der Patient nach einerGanzkörperbestrahlung zurück. Die Methodezeigt zwar Erfolge, kann aber nicht alle ver-bliebenen Leukämiezellen ausschalten. Beider Suche nach einer besseren Lösung diesesProblems kam den Ärzten eine Besonderheitzugute, die das Knochenmark gegenüber al-len anderen Organen auszeichnet: Es wirdvom Immunsystem des Empfängers nur an-fangs als Fremdkörper bekämpft und schonwenige Monate nach der Übertragung tole-riert. Diese „Toleranz“ des Patienten gegen-über dem Spender-Knochenmark nutztenProf. Kolb und seine Arbeitsgruppe für einenneuen Ansatz der Leukämie-Behandlung: Dieadoptive Immuntherapie. Dabei werden ebenjene T-Zellen des Spenders, die vor der Trans-plantation aus dem Knochenmark entferntworden waren, dem mittlerweile „toleran-ten“ Patienten in einem zweiten Schritt wie-der zugeführt, damit sie gezielt dessen restli-che Leukämiezellen zerstören. „Wir habenals erste gezeigt, dass man bei einem trans-plantierten Patienten, bei dem die Leukämiewiedergekommen ist, mit der Gabe von T-Zel-len des Spenders diese Leukämie beseitigenkann - und zwar ohne Chemo- oder Strahlen-therapie“, betont Prof. Kolb. Zwar sind die

klassischen Waffen gegen den Krebs, Chemi-kalien und Strahlen, noch immer unverzicht-bar zur Vorbereitung jeder Knochenmark-transplantation. Doch durch anschließendeadoptive Immuntherapie lässt sich die Dosisder vorangehenden Chemotherapie und Be-strahlung - und damit die Belastung des Pa-tienten - erheblich vermindern.

Über die Therapie der Leukämien hinauskann möglicherweise mit Hilfe der von Kolbentwickelten Methode in Zukunft noch einweiteres Problem gelöst werden: Die Trans-plantation von bislang nicht passenden Orga-nen. Denn im Gegensatz zur klassischen Kno-chenmarktransplantation, bei der eine mög-lichst hohe Übereinstimmung zwischen demSpender und dem Empfänger gegeben seinmuss, ermöglicht Kolbs Methode auch dieÜbertragung von nicht passendem Knochen-mark. Patienten, deren Körper solch einTransplantat angenommen hat, könnten auchein anderes Organ des Knochenmark-Spen-ders transplantiert bekommen, ohne diesesals fremd abzustoßen - eine neue Chance fürdie Transplantationsmedizin.

Selbst eingeworbeneDrittmittel sind neben

Zuwendungen von GSFund Ludwig-Maximili-

ans-Universität einwichtiges Standbein der

Klinischen Koopera-tionsgruppe „Hämato-

poetische Zelltransplan-tation“.

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Krebshilfe

Deutsche José Carreras-Leukämie-Stiftung e.V.

Bundesministerium für Bildung undForschung

Kröner Stiftung

Wilhelm Sander Stiftung

Europäische Union (Transeurope, Transnet,Eurocord)

Nationales Genomforschungsnetzwerk

KKG HämatopoetischeZelltransplantation

Drittmittelgeber

Kontakt

Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb


KKG „HämatopoetischeZelltransplantation“

Tel.: 089/7095-4241

[email protected]

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P ollen gehören - wie man lange weiß -zu den wichtigsten Allergie auslösen-den Substanzen in der Außenluft.

Nach bisheriger Lehrmeinung wird die aller-gische Entzündungsreaktion dadurch ausge-löst, dass aus den Pollen freigesetzte Protei-ne, die Allergene, über Haut oder Schleim-haut in den menschlichen Körper gelangenund dort eine spezifische allergische Immun-reaktion hervorrufen. Warum es jedoch durchdiese Proteine zu einer „abnormen“ Immun-reaktion mit der Bildung von Immunglobulin-E-Antikörpern kommt, ist bislang wenig be-kannt. Diskutiert wurden T-Zell-abhängigeoder individualspezifische Faktoren. Nun ha-ben Wissenschaftler der Klinischen Koopera-tionsgruppe „Umweltdermatologie undAllergologie“ (KKG UDA) am Zentrum Aller-

gie und Umwelt an der Klinik und Poliklinikfür Dermatologie und Allergologie der Tech-nischen Universität München unter Leitungvon Prof. Heidrun Behrendt eine wichtigeEntdeckung gemacht, welche die Allergolo-gie einen großen Schritt voran bringen könn-te: Bei ihren Untersuchungen zur Allergen-freisetzung fanden Dr. Claudia Traidl-Hoff-mann und ihre Arbeitsgruppe eine gänzlichneue biologische Eigenschaft von Pollen:Diese setzen neben den Proteinen auch eineReihe von ungesättigten Fettsäuren frei. „Imweiteren Verlauf unserer Untersuchungenstellten wir zu unserer Überraschung fest“,so Dr. Claudia Traidl-Hoffmann, Arbeitsgrup-penleiterin der KKG UDA, „dass diese Fett-säuren eine direkte immunstimulatorischeund -modulatorische Wirkung auf den

Pollen mit Mehrfachwirkung – Bahnbrechende Erkenntnisse für die Allergologie

Forschung am KrankenbettUmweltdermatologie undAllergologie

Pollen sind mehr als nur Allergenträger - sie können sich über die Frei-

setzung von Fettsäuren selbst den Weg für die Entwicklung einer allergi-

schen Reaktion bahnen. Diese wichtige Entdeckung machte jüngst die

Klinische Kooperationsgruppe „Umweltdermatologie und Allergologie“

der GSF unter Leitung von Prof. Dr. Heidrun Behrendt.

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Forschung am KrankenbettUmweltdermatologie und

Allergologie

menschlichen Organismus ausüben.“ Diedemgemäß als pollenassoziierte Lipidmedia-toren oder PALMs bezeichneten Substanzensind tatsächlich in der Lage, auf direktemWege menschliche Entzündungszellen wieneutrophile und eosinophile Granulozytenanzulocken und zu aktivieren. Darüber hinausmodulieren sie dendritische Zellen – zentraleZellen des menschlichen Immunsystems –so, dass diese eine Allergie-fördernde Immu-nantwort in Gang setzen. Das heißt, dass Pol-len viel mehr als nur Allergenträger sind: Siekönnen sich über die PALM-Freisetzungselbst den Weg für die Entwicklung einerallergischen Reaktion bahnen.

PALMs – Schlüssel zu vielenFragen?

Damit war die Überraschung für die Mitar-beiter der Klinischen Kooperationsgruppeaber noch keineswegs perfekt: „Die beob-achteten Effekte fanden wir nicht nur bei

Allergikern, sondern auch bei Nicht-Allergi-kern“, so Traidl-Hoffmann. Dies eröffnet denWissenschaftlern nun gänzlich neue Ansät-ze. Früher galt das Augenmerk sensibilisier-ten Patienten mit der Fragestellung, warumeine Allergie entsteht. Zukünftig kann manauch der Frage nachgehen, welche Mecha-nismen es sind, die bei Nicht-Allergikern dieEntstehung einer Allergie verhindern. Mögli-cherweise können so PALMs zukünftig Ant-worten darauf geben, warum zu Zeiten star-ken Pollenflugs auch nicht-allergische Reak-tionen des oberen Atemtrakts gehäuftauftreten.

Noch ein weiteres Rätsel könnte durch dieEntdeckung der PALMs in naher Zukunft ge-löst werden: Man weiß aus epidemiologi-schen Studien, dass in Gebieten mit erhöhterLuftschadstoffbelastung mehr Menschen anAllergien leiden. Auch dafür könnten PALMsmitverantwortlich sein – denn: Die KlinischeKooperationsgruppe konnte auch nachwei-

sen, dass Pollenkörner, die mit Luftschad-stoffen belastet sind, ebenfalls verstärkt

PALMs freisetzen.

Die neu entdeckten PALMskönnten dafür mitverantwort-

lich sein, dass in Gebietenmit erhöhter Luftschadstoff-

belastung, wie zum Beispielentlang von befahrenen Stra-

ßen, mehr Menschen anAllergien leiden: Die Klini-

sche Kooperationsgruppekonnte nachweisen, dassPollenkörner, die mit Luft-

schadstoffen belastet sind,verstärkt PALMs freisetzen.

Kontakt

Prof. Dr. Heidrun Behrendt

ZAUM – Zentrum Allergieund Umwelt

GSF – KKG „Umweltderma-tologie und Allergologie“

Tel.: 089/4140-3450

[email protected]

AG Tierexperimentelle AllergiemodellePD Dr. T. Jakob

AG Toxikologie & ExpositionsforschungPD Dr. J. Buters

AG Klinisch-experimentelle Forschung PD Dr. U. Darsow

AG Zelluläre Immunologie PD Dr. C. Traidl-Hoffmann

KKG Umweltdermatologie und AllergologieLeitung: Univ. Prof. Dr. med. H. Behrendt

Die Klinische Kooperationsgrup-pe Umweltdermatologie und

Allergologie untersucht den Ein-fluss von Umweltfaktoren auf

allergische Erkrankungen undentwickelt dabei neue Ansätze

in Diagnostik und Therapie aller-gischer Erkrankungen. Die vierArbeitsgruppen sind sowohl im

Klinikbereich als auch in derGSF etabliert.

DC IL12niedrig

Th1

(IFN-γ)

Th2(IL4) PC

IgE

PALMsAllergen

Neu entdeckte Botenstoffe: Dievon Pollen auf der Schleimhautfreigesetzten pollenassoziiertenLipidmediatoren (PALMs) zie-hen neben dem spezifischenEffekt eine unspezifische Akti-vierung und Modulierung desImmunsystems nach sich undbahnen somit den Weg für dieEntwicklung einer allergischenReaktion. (DC = DendritischeZelle, Th1/Th2 = T-Helferzellendes Immunsystems, IgE =Immonglobulin E-Antikörper)

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Husten ist ein weit verbreitetes Sym-ptom, besonders bei Kindern undSäuglingen. Die Ursachen für Hus-

ten können vielfältig sein: So kann Hustenzum Beispiel das alleinige Symptom von all-ergischem Asthma sein. Eine klare diagnosti-sche Differenzierung ist bislang schwierig.Sie wäre aber wichtig, da man Husten beiallergischem Asthma anders behandelt als

beispielsweise Husten bei viralen Infektio-nen, wie sie im Kindesalter häufig sind.

Die Klinische Kooperationsgruppe „Immun-regulation im Kindesalter“ hat sich auf dieSuche nach immunspezifischen Markern be-geben, mit deren Hilfe eine diagnostischeUnterscheidung von allergischem Husten ge-genüber Husten anderer Ursachen erleichtert

Husten ist nicht gleich Husten –Erstmals immunspezifische Marker gefunden

Forschung am KrankenbettImmunregulation im Kindesalter

Die Klinische Kooperationsgruppe „Immunregulation im Kindesalter“ hat

sich auf die Suche nach immunspezifischen Markern begeben, mit deren

Hilfe eine diagnostische Unterscheidung von allergischem Husten gegen-

über Husten anderer Ursachen erleichtert wird und damit gezieltere The-

rapieansätze als bisher möglich sind. Und sie hat einen ersten Erfolg

erzielt.

Th1 –/Th2 – assoziierte Chemokine und Rezeptoren

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Forschung am KrankenbettImmunregulation im

Kindesalter

wird und damit gezieltere Therapieansätzeals bisher möglich sind. Und sie hat einenersten Erfolg erzielt: „Ein möglicher Schlüs-sel liegt in den Th1-/Th2- bezogenen pulmo-nalen Chemokinen und ihren Rezeptoren“, er-läutert Dr. Susanne Krauss-Etschmann, Leite-rin der KKG. In einer eben abgeschlossenenklinischen Studie untersuchte ihre Gruppe 12Kinder mit allergischem Asthma, 15 Kindermit chronischem Husten ohne atopischenHintergrund sowie 10 Kinder ohne jeglicheErkrankung der Atemwege. Unter anderembestimmte man die Konzentration der pulmo-nalen Chemokine und der entsprechenden re-zeptortragenden Lymphozyten in der bron-choalveolären Lavage der Kinder. Das Ergeb-nis: Bei den Kindern mit allergischem Asthmawar der Gehalt zweier Arten von pulmonalenChemokinen sowie von spezifischen Lympho-zyten deutlich erhöht. Umgekehrt fanden sichbei den übrigen Kindern ohne asthmatischen

Hintergrund höhere Konzentrationen an an-deren Chemokinen sowie spezifischen Lym-phozyten.

Die Analyse dieser neu identifizierten Markerstellt nicht nur einen wesentlichen Beitragzur differenzierten Diagnostik von allergi-schen und nichtallergischen Atemwegser-krankungen in Aussicht. In einem nächstenSchritt will die KKG nun die Suche nach denImmunmarkern auch in Sputumproben fort-setzen, so dass zukünftig auf das invasiveVerfahren der Bronchoalveolarlavage ver-zichtet werden kann. Weiter sollen die Er-gebnisse bei einer größeren Fallzahl von Kin-dern prospektiv überprüft werden, ehe siedann im klinischen Alltag eingesetzt werdenkönnen.

Kontakt

Dr. Susanne Krauss-Etschmann


KKG „Immunregulation imKindesalter“

Tel 089/5160-7706

[email protected]

Bei Kindern mit allergischem Asthma ist der Gehalt an den pulmonalen Chemokinen TARC und MDCsowie an CCR4+CD4+-Lymphozyten deutlich erhöht. Umgekehrt finden sich bei den übrigen Kindernohne asthmatischen Hintergrund höhere Konzentrationen an ITAC und IFN-� sowie CXCR3+ CD8+-Zel-len. Die von der Klinischen Kooperationsgruppe „Immunregulation im Kindesalter“ neu identifiziertenMarker leisten einen wesentlichen Beitrag zur Entwicklung einer differenzierten Diagnostik allergi-scher gegenüber nichtallergischen Atemwegserkrankungen.

Virale Infektionen

Asthma

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A n rund 15 Prozent aller menschlichenTumoren, so schätzt man, sind Virenals Kofaktoren beteiligt. So spielt

das im Jahr 1964 entdeckte, zu den Herpesvi-ren gehörende Epstein-Barr-Virus (EBV) beiverschiedenen Krebserkrankungen eine Rol-

le, unter anderem bei EBV-assoziierten Lym-phomen immunsupprimierter Patienten.Schon lange ist bekannt, dass EBV lebens-lang im infizierten Individuum verbleibt, unddass das Immunsystem bei der Überwindungder aktiven Infektion eine entscheidende Rol-

Wegweisende Strategie zur Entwicklung vonKrebsimpfstoffen

Forschung am KrankenbettPädiatrische Tumorimmunologie

Um spezifische Impfstoffe gegen bösartige Erkrankungen entwickeln zu

können, müssen geeignete Zielantigene identifiziert werden. Von der

Klinischen Kooperationsgruppe „Pädiatrische Tumorimmunologie“ wur-

de kürzlich dank eines neuen Verfahrens ein strategischer Durchbruch

bei der Suche nach T-Helferzell-Antigenen von Krebszellen errungen.

Erste so identifizierte Antigene lieferten vielversprechende Ansatzpunk-

te für die Immuntherapie virusassoziierter Tumoren. Von diesem Verfah-

ren erwartet sich die Gruppe einen entscheidenden Beitrag zur Immun-

therapie von Krebs bei Erwachsenen und Kindern.

Epstein-Barr-Viren

25

Forschung am KrankenbettPädiatrische

Tumorimmunologie

le spielt. Welchen Beitrag T-Helferzellen zuder Kontrolle der Virusinfektion leisten, warbis heute kaum untersucht worden. Mit ihrerKlinischen Kooperationsgruppe „Pädiatri-sche Tumorimmunologie“ hat deren LeiterinDr. Uta Behrends die EBV-Immunerkennungdurch T-Helferzellen näher unter die Lupe ge-nommen. Ihr Ziel war es, Antigene des EBVzu identifizieren, die von T-Helferzellen er-kannt werden. Behrends und ihre Mitarbeiterkonnten zeigen, dass T-Helferzellen EBV-infi-zierte Zellen erkennen, bevor das Virus sich indiesen Zellen vermehrt. Die T-Helferzellen er-kennen Proteine der Virushülle und könnenZellen, die diese Hüllantigene präsentieren,ausschalten. Diese Ergebnisse weisen auf ei-ne zentrale Bedeutung der T-Helferzellen, so-wohl bei der Kontrolle der primären Virus-streuung als auch bei der Elimination von Zel-len, in denen die aktive Virusinfektion zueinem späteren Zeitpunkt wieder aufflackert.Zu diesen zählen neben gesunden B-Lympho-

zyten die EBV-positiven Tumorzellen. T-Hel-ferzellen mit Spezifität für EBV-Hüllproteinestellen damit wichtige, neue Ansatzpunktefür die Immuntherapie von lebensbedroh-lichen EBV-assoziierten Erkrankungen dar.Mittlerweile konnte die Klinische Koopera-tionsgruppe um Uta Behrends eine Methodeentwickeln, mit der T-Helferzell-Antigenenicht nur bei EBV, sondern prinzipiell auch beianderen Viren, Bakterien und z.B. Tumorzel-len sehr schnell und zuverlässig identifiziertwerden können. Dieses so genannte DANI-Verfahren wurde kürzlich zum Patent ange-meldet und als wegweisend für eine Anwen-dung in der Medizin anerkannt. Uta Behrendsund ihre Arbeitsgruppe hoffen, dass sie mitdem neuen Verfahren in nächster Zeit ver-schiedene Zielantigene für Vakzine gegen in-fektiöse Erreger und Tumoren identifizierenund so zur verbesserten Behandlung der be-troffenen Patienten beitragen können.

Die KKG „PädiatrischeTumorimmunologie“ hat ent-

deckt, dass T-HelferzellenEBV-infizierte Zellen erken-nen können, bevor das Virus

sich in diesen Zellen ver-mehrt: Sie erkennen Proteine

der Virushülle und könnenZellen, die diese Hüllantige-

ne präsentieren, ausschal-ten. Auf diese Weise kann

die EBV-Streuung und mögli-cherweise die EBV-assozi-

ierte Lymphomentstehungverhindert werden.

Kontakt

Dr. Uta Behrends

GSF-Institut für KlinischeMolekularbiologie undTumorgenetik

KKG „Pädiatrische Tumor-immunologie“

Tel.: 089/3068-2932

[email protected]

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I mmer noch hält sich eine Reihe von Vor-urteilen, die Depression mit Charakter-schwäche oder Versagen gleichsetzen

und Vorstellungen von einem unbehandelba-ren Schicksal nach sich ziehen. Was abersind Depressionen im medizinischen Sinne?Das Krankheitsbild umfasst affektive Störun-

gen, die sich durch deutlich ausgeprägte undfortdauernde gereizt-gedrückte Stimmungoder den Verlust von Interessen und Freudean üblichen Aktivitäten kennzeichnen lassen.Bei der Suche nach Ursachen für Depressio-nen geht man grundsätzlich von einem multi-faktoriellen Zusammenwirken genetischer

Vom Modell zum Patienten – Neue Wege in der Depressionsforschung

Forschung am KrankenbettNeurogenetik

Die Weltgesundheitsorganisation WHO geht davon aus, dass Depressio-

nen zusammen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Jahr 2020 die größte

Gruppe von Erkrankungen bilden werden. In der Klinischen Kooperations-

gruppe „Molekulare Neurogenetik“ versuchen GSF- und Max-Planck-

Wissenschaftler gemeinsam, die molekularen Mechanismen und Ursa-

chen von Depression und Angststörungen aufzuklären und damit neue

Ansätze für geeignete Therapieformen zu finden. Nun haben sie in einer

klinischen Studie festgestellt, dass der Hormonhaushalt bei Patienten mit

psychiatrischen Erkrankungen deutliche Veränderungen aufweist. Damit

könnten vielleicht schon in naher Zukunft Medikamente auf hormoneller

Ebene als Alternative zu klassischen Antidepressiva zum Einsatz kommen.Kontakt

Prof. Dr. Wolfgang Wurst

GSF-Institut für Entwick-lungsgenetik

KKG „Molekulare Neuro-genetik“

Tel.: 089/3187-4111

[email protected]

27

Forschung am KrankenbettNeurogenetik

Vorbelastungen und unbewältigter Belastun-gen in der Lebensumwelt aus.

Hier setzt die Arbeit der Klinischen Koopera-tionsgruppe „Molekulare Neurogenetik“ an,die gemeinsam von dem GSF – Institut fürEntwicklungsgenetik unter Leitung von Prof.Wolfgang Wurst und dem Max-Planck-Insti-tut für Psychiatrie unter Leitung von Prof. Flo-rian Holsboer getragen wird. „Unser Ziel istes, die molekularen Mechanismen und Ursa-chen von Depression und Angststörungenaufzuklären und damit neue Ansätze für ge-eignete Therapieformen zu finden“, so Wolf-gang Wurst. Zu diesem Zweck überprüfen dieGSF-Wissenschaftler zusammen mit den Kol-legen vom Max-Planck-Institut für Psychia-trie Befunde an eigens dafür entwickeltenMausmodellen, welche die Klinikstudiennachbilden. Jüngst haben sie einen Anhalts-punkt aus der klinischen Forschung erhalten,der möglicherweise die Ursachenforschungbei Depressionen einen großen Schritt voran-bringen könnte: Sie untersuchten bei denTeilnehmern einer klinischen Studie derenHormonhaushalt und entdeckten Verände-rungen im komplexen Wechselspiel zwi-schen dem Corticotropin-Releasing Hormon(CRH) und seinen Rezeptoren. Das CRH spielteine Schlüsselrolle bei der Koordinierung derphysiologischen Antwort des Organismus aufStress, indem es die Stresshormon-Antwortüber die Hypothalamus-Hypophysen-Neben-nieren- (HHN-) Achse reguliert. Darüber hin-aus ist das CRH aber auch in der Lage, direktim Gehirn Verhaltensweisen zu beeinflussen,die bei der Stressbewältigung von Bedeu-tung sind. Die Beobachtung, dass Patientenmit psychiatrischen Erkrankungen vermehrtCRH in der Hirnflüssigkeit, eine verminderteDichte von CRH-Rezeptoren im frontalen Kor-tex und erhöhte Stresshormon-Spiegel (Corti-sol) im Blut aufweisen, lassen auf eine zen-trale Rolle des CRH bei der Entstehung unddem Verlauf von Depressionen und Angst-erkrankungen schließen.

Wolfgang Wurst und seine Mitarbeiter er-stellten nun auf der Grundlage dieser Beob-achtung ein Mausmodell: Durch gezielte ge-netische Veränderung des CRH-RezeptorsTyp 1 (CRH-R1) in der Maus konnten sie auf-

zeigen, dass dieser in einem bestimmten Ge-hirnareal, dem limbischen System, dasAngstverhalten reguliert – und zwar unab-hängig von seiner Rolle im Rahmen der HHN-Achse. Überdies konnte die KKG auch zeigen,dass der CRH-R1 eine wichtige Rolle beiStress-induziertem Alkoholkonsum spielt.Diese Ergebnisse untermauern die Bedeu-tung des CRH-R1 für die Entstehung psychia-trischer Erkrankungen. „Mit dieser Erkennt-nis gehen wir nun wieder zurück in dieKlinik,“ schildert Dr. Jan Deussing vom Max-Planck-Institut das Vorgehen. „In ersten klini-schen Studien konnten wir schon bestätigen,dass spezifische CRH-R1-Antagonisten einenantidepressiven Effekt haben.“ Damit ist derWeg bereitet, um vielleicht schon in naherZukunft über weitere Studien CRH-R1-Anta-gonisten als Alternative zu klassischen Anti-depressiva zu etablieren.

Bei Patienten mit Depressionfindet man, ähnlich wie inStresssituationen, in wel-

chen die körpereigeneStressachse (Hypothalamus –

Hypophyse – Nebenniere)aktiviert wird, eine Erhöhungdes Cortocotropin-ReleasingHormons (CRH) im Gehirn. Im

Tiermodell konnte gezeigtwerden, dass die Erhöhung

von CRH im Gehirn zu Verhal-tensänderungen führt, die

auch bei der Depressionbeobachtet werden können.

Stress/Depression

Crhr1 loxP/loxP CaMK Crhr1 loxP/loxP CaMK

CRH

R1CR

HR1

Mäuse (Crhr1loxp/loxpCaMKCre), denen durch gezielte genetische Veränderung derRezeptor1 für CRH im Vorderhirn - speziell dem limbischen System – fehlt (c,d,f imVergleich zu a,b,e), sind im Gegensatz zu ihren genetisch nicht verändertenGeschwistertieren (Crhr1loxp/loxpCaMK), weniger ängstlich.

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D ie GSF unterhält – neben wichtigenexperimentell ausgerichteten Ein-richtungen wie der deutschen

Mausklinik oder dem Genomanalysezentrum– auch drei Forschungsplattformen in Klinik-nähe. Diese widmen sich jeweils interdiszi-plinär speziellen Fragestellungen und setzengemeinsam ihre Erkenntnisse konsequent fürPrävention, Diagnose und Therapie vonKrankheiten um. Es sind dies die Immunmoni-toring-Plattform, die Antikörper-Plattform,sowie das Untersuchungszentrum KORA.

Unter Leitung von Prof. Dr. Dolores Schendelentwickeln, standardisieren und validierendie Mitarbeiter der Immunmonitoring-Platt-form laufend neue Verfahren zur bestmög-lichen Überwachung der Immunantwort imRahmen klinischer Studien. Denn nur mit ei-ner Vielfalt von Methoden können die indivi-duell an den Patienten angepassten Thera-pieformen auch optimal in ihrer Wirkung kon-trolliert werden. Klinische Partner profitierenvon den neuesten Technologien der Platt-form, ohne selbst die komplexen Verfahrenbei sich etablieren zu müssen.

Gemeinsam starkKlinische Forschungsplattformen in der GSF

Technik und Know-how für alle Klinische Forschungsplatt-formen in der GSF

Neu ist der Gedanke keineswegs: Wissenschaftler verschiedener Diszi-

plinen betreiben eine gemeinsame Forschungseinheit, in welcher sie auf

gemeinsame Ressourcen zugreifen, gemeinsame Kommunikationswege

nutzen und gemeinsame Studien entwerfen. Ziemlich neu ist aber die Ein-

richtung von Forschungsplattformen an der Schnittstelle zwischen Labor

und Krankenbett. Die GSF unterhält bereits drei davon – Instrumente der

Translationsforschung par excellence.

Technik und Know-how für alle Die Immunmonitoring-

Plattform

D ie wachsende Kenntnis über die Rol-le des Immunsystems bei der Entste-hung von malignen und infektiösen

Erkrankungen hat zu neuen Ansätzen für de-ren Behandlung geführt. So hofft man heute,mit Immuntherapien das körpereigene Ab-wehrsystem bald gezielt gegen Viren und Tu-morzellen mobilisieren zu können. Über dieHälfte der von der GSF eingerichteten Klini-

schen Kooperationsgruppen widmet sichschwerpunktmäßig diesem Forschungsbe-reich. Ihr gemeinsames Ziel ist es, neue Im-muntherapien zu entwickeln und in der klini-schen Anwendung umzusetzen sowie imRahmen der klinischen Studien Immunreak-tionen bei Patienten zu erkennen und siequantitativ zu bewerten.

Mit Hilfe neuester Technologien können heute Immunantworten bei

Patienten, die im Rahmen klinischer Studien behandelt werden, zuverläs-

sig überwacht werden. Zu diesem Zweck richteten die GSF-Institute für

Molekulare Immunologie und für Molekulare Virologie im Jahre 2004

gemeinsam eine Immunmonitoring-Plattform ein, die heute allen Klini-

schen Kooperationsgruppen der GSF, aber auch externen Klinikpartnern

zur Verfügung steht.

Technik und Know-how für alle Die Immunmonitoring-Plattform der GSF

29

In der Forschungsplattform MonoklonaleAntikörper produzieren Dr. Elisabeth Krem-mer und ihre Arbeitsgruppe bereits seit 1995Antikörper in hoher Qualität und in großemMaßstab. In engem Austausch mit den Auf-traggebern aus der Forschung entwickeln siefür jeden Bedarf die am besten geeignetenAntikörper. Für die besondere Qualität derAntikörper hat die Medizinerin zusammenmit Kollegen im Jahr 2000 den Erwin-Schrö-dinger-Preis erhalten.

Ebenfalls in Kliniknähe hat die Gesundheits-plattform KORA der GSF ihren Sitz. Die Wis-senschaftler verwalten dort einen Daten-schatz, den sie zusammen mit ihrem Partnervor Ort, dem Zentralklinikum Augsburg, über

einen Zeitraum von über 20 Jahren gesam-melt haben. Dank der detaillierten Untersu-chung und Befragung von mittlerweile rund18.000 Studienteilnehmern können vielfälti-ge Fragestellungen zu den Risikofaktorensämtlicher Herz-Kreislauf-Erkrankungen be-arbeitet werden. An den Studien beteiligensich zahlreiche externe Partner aus anderenForschungseinrichtungen, Kliniken und Uni-versitäten. Sie profitieren von dem exzellen-ten Datenmanagement und der großen Ex-pertise der Mitarbeiter der KORA-Plattform.

Alle drei Einrichtungen kooperieren weltweitvernetzt mit Forschungspartnern und bringenso immer wieder ganz neue Strategien zurklinischen Anwendung.

Für eine exakte Überwachung dieser Immun-antworten hat die GSF im Jahr 2004 eine ei-gene Immunmonitoring-Plattform in Kliniknä-he geschaffen. Kollegen aus der Klinik erhal-ten hier nicht nur Zugang zu neuesten und

leistungsfähigsten Technologien. Sie habenauch stets hoch spezialisierte Experten an ih-rer Seite, die mit ihnen gemeinsam maßge-schneiderte Monitoringverfahren für ihre kli-nischen Studien entwickeln.

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Technik und Know-how für alle Die Immunmonitoring-Plattform

Stationen der Zellsortierung

1. ZellsuspensionLaserstrahl

Durchflusszytometer

2. Anfärbung

3. Zellsortierung

4. Zellkultur,Analyse, etc.

Zellsortierung in der Immunmonitoring-Plattform der GSF:Zellen, die zuvor mit Fluoreszenzfarbstoffen markiert wurden, werden im Zellsortierer (Bild oben) mit Hilfeeines abreißenden Flüssigkeitsstrahls sortiert. Die sortierten Zellen stehen nun für weitere Experimenteoder Messungen zur Verfügung.

31

Technik und Know-how für alle Die Immunmonitoring-

Plattform

Methode der Wahl für jedenBedarf

Meist reicht ein einzelnes diagnostischesVerfahren nicht aus, um die vielschichtigenFolgen verschiedener therapeutischer Maß-nahmen auf das Immunsystem zu erfassen.Denn das Besondere an diesen Behandlun-gen ist, dass sie für jeden Patienten indivi-duell angepasst sind. „Wir brauchen in derTat ein ganzes Methodenarsenal, aus demwir nach Bedarf die jeweils geeigneten Ver-fahren auswählen“, erklärt Prof. DoloresSchendel, Direktorin des GSF-Instituts fürMolekulare Immunologie und Leiterin der Im-munmonitoring-Plattform.

Einerseits stehen hierfür etablierte Metho-den zur Verfügung, andererseits werden dieVerfahren fortwährend weiterentwickelt undverbessert. „Wenn uns beispielsweise bei ei-ner Therapiestudie die Antigene nicht be-kannt sind, kontrollieren wir mit Hilfe von T-Zell-Untersuchungen, Zytokinmessungen imMikromilieu und PCR-Analysen den Verlaufder Immunantwort“, erklärt Schendel. Sinddagegen die immunogenen Antigene bereitsdefiniert, ohne dass man die individuellenMHC-Restriktionselemente kennt, werdenandere Vorgehensweisen nötig. Und schließ-lich: Kennt man bereits die spezifischenEpitope und MHC-Restriktionselemente, be-dient man sich fluoreszenzmarkierter MHC-Peptid-Komplexe als Marker für das Monito-ring.

Auch externe Klinikpartnerprofitieren

Die Gruppe um Schendel bildet einen wichti-gen Bestandteil der gesamten Plattform-Technologie für die translationale Medizin:Eine Kerneinheit von qualifizierten Wissen-schaftlern und technischem Personal stan-dardisiert und validiert vielfältige Immunmo-nitoring-Tests und stellt dadurch sicher, dassdie klinischen Partner die neuesten Technolo-gien nutzen können, ohne selbst viele kompli-zierte Methoden etablieren zu müssen. Diesgilt natürlich nicht nur für die GSF-eigenenKlinischen Kooperationsgruppen, sondernauch für externe Kooperationspartner: Seitlangem mit im Boot sind das Institut für Me-

dizinische Mikrobiologie, Immunologie undHygiene der Technischen Universität Mün-chen sowie das Labor für Tumorimmunologieder Urologischen Klinik des Klinikums Groß-hadern der Ludwig-Maximilians-UniversitätMünchen.

Neben der Betreuung klinischer Studien be-treiben die Mitarbeiter in der Immunmonito-ring-Plattform auch Grundlagenforschung,die wertvolle Beiträge für das grundlegendeVerständnis der zellulären und molekularenRegulation der menschlichen Immunantwortliefert.

Kontakt

Prof. Dr. Dolores Schendel


Tel.: 089/7099-301

[email protected]

Sterile Zellsortierung

T-Zell-Rezeptor-Analysen

Multiparameter-Zytometrie

Untersuchung des T-Zell-Rezeptor-Vorrats

Nachweis spezieller Zellpopulationen durch Antikörperfärbung

Typisierung von Zytokinen und humanen Leukozyten-Antigenen

ELISPOT-Quantifizierung der Immunantwort spezifischer T-Lymphozyten anhandihrer Zytokinproduktion

Bildgebung für lebende Zellen

Monitoringverfahren auf der GSF – Plattform

ImmunmonitoringAnhand ihrer Zytokinproduktion wird mittelsELISPOT die Immunantwort spezifischer T-Lymphozyten quantifiziert: Eine Farbreaktionmacht die aktivierten Lymphozyten (Spots)sichtbar (rechtes Bild), ihre Anzahl dient alsMaß für die Reaktivität des Immunsystemsund ermöglicht so eine standardisierte Beur-teilung der Immunreaktion im Therapieverlauf.

ELISPOT

vorher nachher

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B ereits Anfang der 80er Jahre gründe-te Dr. Manfred Eulitz, damals als Wis-senschaftler am GSF-Institut für Im-

munologie tätig, eine Lehrgruppe, die mono-klonale Antikörper produzierte. Grundideeder Lehrgruppe war, dass sich jeder daraninteressierte GSF-Wissenschaftler das nöti-ge Wissen aneignen konnte, um die von ihmgewünschten monoklonalen Antikörper

selbst entwickeln zu können. Bald stellte sichjedoch heraus, dass die hierbei zu bewälti-genden logistischen Anforderungen für diemeisten Labore zu hoch waren. Daher wurdedie Lehrgruppe in eine Serviceeinrichtungumgewandelt. Heute leitet Dr. ElisabethKremmer die Forschungsplattform Monoklo-nale Antikörper am GSF-Institut für Moleku-lare Immunologie.

Service auf höchstem Niveau Monoklonale Antikörper nach Maß

Technik und Know-how für alle Die Antikörper-Plattform

Vom Immunsystem seit Jahrmillionen etabliert, sind Antikörper schon seit

langem nicht mehr aus Forschung und Therapie wegzudenken. Gute Anti-

körper herzustellen ist aber eine Sache für Spezialisten – und nicht jede

Einrichtung hat dafür so hervorragende Möglichkeiten wie die GSF. Mit

ihrer Forschungsplattform Monoklonale Antikörper stellt sie eine wichti-

ge Schnittstelle im Netzwerk der Gesundheits- und Umweltforschung dar.

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Produktion im großenMaßstab

„Unsere Arbeitsgruppe ist heute in der Lage,kontinuierlich die Antikörper herzustellen,die genau auf die Bedürfnisse der anfragen-den Wissenschaftler abgestimmt sind“, er-klärt Kremmer. „Mit dem neuen Servicekon-zept produzieren wir seit 1995 in kurzer Zeitmaßgeschneiderte monoklonale Antikörperin hoher Qualität, pro Jahr gegen 300 ver-schiedene Antigene, Tendenz steigend.“ Da-bei ist die Gruppe um Kremmer äußerst flexi-bel: Gemeinsam mit dem Auftraggeber be-sprechen sie, welches Antigen sich für dieProduktion der gewünschten Antikörper ambesten eignet. „Manche Proteine lösen keineoder nur eine sehr schwache Immunantwortaus, sie sind nicht immunogen“, erläutertKremmer. „Gegen sie kann man keine Anti-körper herstellen. Mit den Partnern zusam-men suchen wir dann nach geeigneterenAntigenen.“

Hat man eine immunogene Substanz gefun-den, wird gegen diese im Tiermodell eine Im-munantwort erzeugt. Die dabei aktiviertenund gegen das Antigen gerichteten B-Zellender Körperabwehr werden entnommen undmit einer Tumorzelllinie, einer so genanntenMyelomzelllinie, verschmolzen. „Dabei gehtdie gewünschte Eigenschaft der B-Zelle, ei-nen spezifischen Antikörper zu produzieren,auf die Myelomzelle über und es entsteht einso genanntes Hybridom“, erläutert Kremmer.Dieses wird nun in der Zellkultur vermehrt,die ins Medium abgesonderten Antikörperentnommen und zu dem Antigen gegeben.„Bindet der Antikörper spezifisch und starkan das eingesetzte Antigen, so hat es die ge-wünschte hohe Affinität und Spezifität. Fürdie weitere Charakterisierung werden dieAntikörper an die Partner verschickt“, soKremmer.

Gute Antikörper herzustellen ist eine Sachefür Spezialisten – und über die verfügt dieServiceeinheit der GSF: Mit erfahrenem Blickerkennen ihre Mitarbeiter, welche Zellen sogut gewachsen sind, dass es sich lohnt, siezu testen. „Alle Wachstumsmedien und Rea-genzien werden von uns auf ihre Eignung für

die Hybridomherstellung überprüft“, sagtKremmer. „Dadurch sparen wir Zeit.“ Weni-ger die Laborausstattung als dieses Können,Sorgfalt und langjährige Erfahrung verbun-den mit einem feinen Gespür dafür, ob etwaeine Kultur noch einen zusätzlichen Medium-wechsel braucht, gewährleisten den hohenQualitätsstandard der Serviceeinheit.

Hohe Effizienz auch ohneHightech

„Besonders effektiv sind wir, obwohl odergerade weil wir ohne spezielle Geräte wie Pi-pettierroboter, Einfriermaschinen und Biore-aktoren arbeiten“, sagt Kremmer. „Mit nurvier Mitarbeitern stellen wir etwa 30 unter-schiedliche Hybridome pro Woche her, diewir in Kulturflaschen vermehren.“ Viel zu auf-wändig wäre es, einen Bioreaktor für die ge-ringen Antikörpermengen, die angefordertwerden, zu bestücken. Außerdem kann, fallsversehentlich mal eine Kulturflasche mit Bak-terien verunreinigt wurde, diese eine Kulturschnell entsorgt werden, während alle ande-ren weiter wachsen können. „Ein Bioreaktormüsste in diesem Fall komplett gereinigtwerden und alle zu dieser Zeit darin befind-lichen Zellen wären auf einen Schlag un-brauchbar“, so Kremmer.

Für die besonders hohe Qualität der Antikör-per hat die Medizinerin bereits zusammenmit ihren Kollegen Dr. Martin Lipp und Dr.Reinhold Forster vom Max-Delbrück-Zentrum

Mit erfahrenem Blick erkennendie Spezialisten der Antikör-

perplattform, welche Zelllinienso gut gewachsen sind, dass es

sich lohnt, sie für die Antikör-perherstellung zu testen. Lang-

jährige Erfahrung zählt dabeimehr als jede hochtechnische

Laborausstattung.

Wissenschaftler aus aller Weltlassen bei der GSF-Antikörper-plattform ihre Antikörper anfer-tigen. Mit nur vier Mitarbeitern

stellt Dr. Elisabeth Kremmer,Leiterin der Plattform, jährlich

etwa 300 hochspezifische Anti-körper her. Neben den hohenQualitätsstandards schätzendie Auftraggeber an der Ser-vice-Plattform besonders die

intensive Betreuung noch langenach der Produktion.

für Molekulare Medizin sowie Dr. EckhardWolf vom Genzentrum der Universität Mün-chen den Erwin-Schrödinger-Preis 2000 er-halten. Dass neben GSF-Forschern auch Wis-senschaftler verschiedenster Universitätenund Forschungseinrichtungen weltweit ihreAntikörper von der GSF-Plattform anfertigenlassen, liegt auch an der speziellen Betreu-ung nach dem Versand: Noch viele Jahre spä-ter kann die Arbeitsgruppe einmal in Auftraggegebene Antikörper nachliefern, weil sie al-le bisher hergestellten Hybridome, eindeutiggekennzeichnet, in flüssigem Stickstoff auf-bewahrt. Außerdem unterstützen die GSF-Mitarbeiter ihre Partner bei der nachfolgen-den eingehenden Charakterisierung der Anti-körper, etwa indem sie so genannteSekundärantikörper zum Markieren der ur-sprünglich eingesetzten Proteine liefern. Die-se und weitere Hilfestellungen lassen letzt-lich so hochwertige Produkte entstehen.

„Monoklonale Antikörper erkennen die ge-wünschten Proteine so zielsicher, weil dasSystem Antigen-Antikörper sehr alt ist undvon der Natur mit der Zeit immer mehr per-fektioniert wurde“, resümiert Kremmer.„Deshalb funktionieren die mit ihnen entwi-

ckelten Methoden auch so gut und gelangenvermehrt von der Forschung in die klinischeAnwendung.“

Zielsicher in die klinischeAnwendung

So vielleicht auch bald jener Antikörper, dereine Deletionsmutante des Proteins E-Cad-herin erkennt. E-Cadherin ist ein Protein, dasmitverantwortlich ist, dass die Zellen in Kon-takt bleiben. Das deletierte E-Cadherin, dasausschließlich auf Krebszellen vorkommt, be-sonders häufig beim diffusen Magenkrebs,wird durch einen monoklonalen Antikörpererkannt. Werden an den Antikörper �-Strah-ler gekoppelt, so sterben nur die Krebszellenab, weil der Antikörper ausschließlich an siebindet. Was im Labor bereits gelingt, heilthoffentlich auch bald Krebspatienten in denKliniken.

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Antikörper sind komplizierte Proteinstrukturen, die durch die Variation von Amino-säuren in bestimmten Bereichen der Proteinketten mit chemischen Strukturen ver-schiedenster Art reagieren können. Die Fähigkeit des Organismus, auf eingedrunge-ne Noxen mit Antikörperbildung zu reagieren, hat sich im Laufe vieler Millionen Jah-re entwickelt. Vorläuferstrukturen der Antikörper haben schon Knorpelfische. Dasssie viele verschiedene chemische Strukturen sehr spezifisch binden können, machtdie Antikörper zusammen mit immunologischen Nachweisverfahren wie Radio- undEnzymimmunoassays „RIA“ und „ELISA“ zu einmaligen Detektiven in der Forschung.

Die normale Antikörperantwort des Körpers nach Antigen-kontakt hat jedoch einen Nachteil: Sie ist inhomogen, weilsie aus einem Gemisch spezifisch und weniger spezifischbindender Antikörper besteht. Hieraus hochreine Molekülezu isolieren ist mühsam, zeitaufwändig und nicht seltenerfolglos. Dank der Arbeiten von Georges Köhler und CesarMilstein können heute aus der Vielzahl möglicher Antikör-

per diejenigen ausgewählt werden, die das gewünschte Antigen mit hoher Spezifitätbinden. Für diese 1975 veröffentlichte Hybridom-Technologie erhielten beide Forscher 1984 den Nobelpreis für Medizin. Als End-produkt dieses Verfahrens werden Zellen ausgewählt, die nur noch einen einzigen Antikörper der geforderten Spezifität produzieren.

Detektive für die Forschung

Die Fähigkeit des Organismus, auf einge-drungene Fremdstoffe mit der Bildung vonAntikörpern zu reagieren, hat sich im Laufevon Jahrmillionen entwickelt. Vorläufer derklassischen Y-Struktur von Antikörpern, diesehr viele chemische Strukturen an sichbinden können, finden sich schon in Knor-pelfischen wie dem Ammenhai.

Kontakt

Dr. Elisabeth Kremmer


Tel.: 089/7099-321

[email protected]

Technik und Know-how für alle KORA und MONICA

B egonnen hatte das erste Großprojektin den 70er Jahren mit dem Ziel, eininternational verbindliches, einheitli-

ches Studienprotokoll zur Messung der wich-tigsten Risikofaktoren wie Rauchen, Blut-hochdruck und Übergewicht zu entwickeln.Weltweit nahmen 28 Länder aus vier Konti-nenten mit über 40 Regionen an dieser fürzehn Jahre geplanten MONICA-Studie derWeltgesundheitsorganisation teil. MONICAsteht für Monitoring of Trends and Determi-nants in Cardiovascular Disease. Dr. Ulrich

Keil, Leiter der Arbeitsgruppe Epidemiologievom damaligen GSF-Institut für MedizinischeInformatik und Systemforschung wählte dieRegion Augsburg als Standort für eines dervier deutschen MONICA-Zentren aus gutemGrund: Augsburg besitzt ein modernes Groß-klinikum als Behandlungszentrum, die Bevöl-kerungsstruktur entspricht den Verhältnissender Bundesrepublik, und es wandern aus die-ser Region besonders wenig Menschen aboder zu.

Seit bereits gut 20 Jahren betreibt die GSF eine Gesundheitsforschungs-

plattform im Raum Augsburg. Ärzte, Epidemiologen, Statistiker und Gene-

tiker nehmen dort gemeinsam Volkskrankheiten wie Diabetes, Herzkreis-

lauferkrankungen oder Allergien unter die Lupe. In großen, für die Bevöl-

kerung repräsentativ ausgewählten Studienpopulationen untersuchen

die Wissenschaftler neben den klassischen Risikofaktoren auch Ernäh-

rungsgewohnheiten, körperliche Aktivität, psychosoziale Faktoren oder

die Inanspruchnahme der medizinischen Versorgung.

Kampf gegen VolkskrankheitenDie Gesundheitsplattformen MONICA und KORA

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Im so genannten Herzinfarktregister Augs-burg erfasst die Leiterin des Herzinfarktregis-ters Dr. Hannelore Löwel vom GSF-Institut fürEpidemiologie, seit 1985 alle Patienten miteinem tödlichen oder nicht tödlichen Herzin-farkt sowie alle vor Erreichen einer Klinikplötzlich Verstorbenen.

Gesundheitsbewusstein nachwie vor schlecht

„Das Herzinfarktrisiko beginnt bei Männernetwa vom 40. Lebensjahr, bei Frauen vom 55.Lebensjahr an deutlich zu steigen“, konsta-tiert Löwel. „Bei Frauen ist diese Gefahrgrundsätzlich viel geringer. Allerdings steigtdas immer noch sehr niedrige Risiko der jün-geren Frauen kontinuierlich an – vermutlichweil sie zunehmend früher anfangen zu rau-chen und viele auch die Pille nehmen. Insge-samt aber ging die Rate der Herzinfarkte beiMännern und älteren Frauen zurück. Das Ge-sundheitsbewusstsein ist dennoch nach wievor indiskutabel schlecht. Das erinnert oft anGlücksspielverhalten: „Die meisten hoffen,trotz des Risikos nicht zu erkranken“, kriti-siert Löwel. Diese Passivität lässt sich insbe-sondere bei Patienten mit hohem Blutdruckbeobachten, bei denen unverändert viele Er-krankungsfälle auftreten. Nur etwa die Hälf-te der Personen weiß von ihrem Bluthoch-druck, davon werden nur etwa 50 Prozentmedikamentös behandelt und wiederum nurdie Hälfte von diesen erreicht damit normali-sierte Blutdruckwerte.

Kooperative Gesundheits-forschung in großem Stil

Als die MONICA-Studie der WHO auslief,entschied sich die GSF 1996, die Gesund-heitsforschung in der Region Augsburg ihmRahmen von KORA (Kooperative Gesund-heitsforschung in der Region Augsburg)weiterzuführen. So wurde die erste deut-sche, fast 14.000 Personen einschließende,Kohortenstudie zu der Frage, wie typische Ri-sikofaktoren und Herzinfarkt zusammenhän-gen, langfristig etabliert. Die wissenschaftli-che Federführung des Gesamtvorhabens liegt– wie schon bei MONICA – bei der GSF, dasZentralklinikum Augsburg ist weiterhin Part-ner für die meisten Laboranalysen. KORA er-hielt ein eigenes Untersuchungszentrum, dasvon Dr. Christa Meisinger geleitet wird. KO-RA-Sprecher ist Prof. H.-Erich Wichmann,Leiter des GSF-Instituts für Epidemiologie.

Um die zeitlichen Trends der Risikofaktorenfür Herzkreislauferkrankungen beurteilen zukönnen, kann KORA auf die MONICA-Datenzurückgreifen. Besonders hilfreich dabei ist,dass alle Daten der Studienteilnehmer vonAnfang an elektronisch erhoben und gespei-chert wurden. „Dank dieses einmaligen ex-zellenten Datenqualitätsmanagements kön-nen wir die alten Proben und Daten auch heu-te noch nach neuen Gesichtspunkten

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Technik und Know how für alle KORA und MONICA

Aus den Einwohnermelderegis-tern der Region Augsburg wur-den in der KORA-Gesundheits-plattform bis dato bereits über18.000 25- bis 74-jährige Pro-banden als repräsentativeStichprobe ausgewählt. DieKORA-Mitarbeiter erheben anihnen Daten zu den klassischenRisikofaktoren wie Bluthoch-druck oder Übergewicht, aberauch psychosoziale Faktorenund verschiedene Blutparame-ter. Die anonymisierten Datenstehen allen wissenschaft-lichen KORA-Partnern ver-schiedener Teilstudien zurVerfügung.

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Technik und Know how für alle KORA und MONICA

auswerten. Weitere Partner können auf derBasis wissenschaftlicher Kooperationsauf-träge in das Projekt einsteigen“, erklärt Lö-wel.

So beteiligen sich an den KORA-Studien auchWissenschaftler aus vielen Forschungsinsti-tuten in Kliniken, Universitäten und anderenEinrichtungen mit dem Ziel Versorgungs-strukturen und -prozesse zu bewerten, Ent-scheidungsträger wissenschaftlich zu unter-stützen und die Gesundheitsforschung in denBereichen Epidemiologie und Gesundheits-ökonomie zu fördern. Ermöglicht wird die er-folgreiche Zusammenarbeit auch durch dasgroße finanzielle Engagement der GSF unddas Einwerben weiterer Fördermittel desBundes, der DFG, der EU und anderer interna-tionaler Geldgeber. Den Erfolg dieser For-schungsplattform zeigen nicht zuletzt zahlrei-che Publikationen in hochkarätigen interna-tionalen Zeitschriften.

Neben KORA lebt auch das ursprünglicheProjekt MONICA weiter: Nach immer glei-chem, aber um aktuelle Parameter erweiter-ten Protokoll wurden 1999-2001 weitere6.000 Bürger zufällig aus der Adressdatei der

Einwohnermeldeämter ausgewählt und zurStudienteilnahme eingeladen, ausführlichuntersucht und befragt. Sie gaben Auskunftüber Lebensgewohnheiten wie Rauchen, Er-nährung, Alkoholkonsum, sportliche Betäti-gung, das berufliche Umfeld sowie über chro-nische Erkrankungen. Alle Blutproben, ausdenen die Wissenschaftler zahlreiche Labor-parameter erheben, wurden wie seit Beginnder Studie für spätere Analysen tiefgefroren.So haben die GSF-Forscher mittlerweile ei-nen Datenschatz von rund 18.000 Personenerhoben, den sie über Befragungen und Fol-ge-Studien weiter verfolgen wollen.

Dass gerade die Genforschung stark von denKORA-Daten profitiert, zeigen die über 30Studien im Genomforschungsnetz. In der In-farktforschung lässt die gezielte Kombinationgenetischer Parameter mit immer mehr Ein-zelfaktoren zunehmend maßgeschneiderteRezepte erwarten. „Heute wollen wir nichtmehr nur allgemeine Aussagen treffen, son-dern das Herzinfarktrisiko Einzelner abschät-zen und gefährdete Menschen in die Lageversetzen, ihr ganz persönliches Risiko zu er-kennen und gezielt zu senken“, so Löwel.

Kontakt

Dr. Hannelore Löwel

GSF – Institut für Epidemio-logie

Tel. 0821/400-4372, 089/3187-4152

[email protected]

20 Jahre MONICA / KORA heißt in erster Linie wissenschaftliche Kleinarbeit, die aber spektaku-läre Erfolge lieferte. „Vor einigen Jahren erkannte man, dass Arteriosklerose nicht nur eine Abla-gerung von Plaques in den Gefäßen, sondern eine Entzündungskrankheit ist. Das war ein wissen-schaftlicher Durchbruch, zu dem die GSF-Wissenschaftler des KORA-Teams einen großen Beitraggeleistet haben“, erinnert sich Löwel. Die Langzeitbeobachtung der MONICA/KORA-Probandenbietet die in ihrer Komplexität einmalige Möglichkeit, zeitnah aus eingefrorenen Blutproben derBasisuntersuchung die neuen als relevant eingeschätzten pro- oder anti-inflammatorischen sowiegenetische Parameter zu bestimmen und mit den inzwischen eingetretenen Krankheitsereignissenin Beziehung zu setzen. Zunehmend werden die KORA-Studien auch in internationale Meta-Ana-lysen einbezogen, wodurch der Forschungsstandort Deutschland stärker sichtbar wird.

Ein weiteres international relevantes Ergebnis der Wissenschaftler in der KORA-Gesundheitsplattform war der Nachweis, dass Luftverschmutzung und Arterioskle-rose beziehungsweise Herzinfarkt zusammenhängen. Dieser Befund stieß zwaranfangs auf größte Skepsis, mittlerweile ist er aber die Grundlage für weltweite For-schungsaktivitäten. Es zeigte sich, dass in Phasen hoher Luftverschmutzung – vor

allem mit ultrafeinen und lungengängigen Teilchen – vermehrt Herzinfarkte auftreten. „Für dieseserhöhte Risiko könnten auch die Gene eine wichtige Rolle spielen“, mutmaßt Löwel. Deshalb sollen in der noch laufenden, von derEU geförderten AIRGENE-Studie zum Komplex „Entzündungsreaktionen und Luftverschmutzung“ auf Grundlage von Genotypisierun-gen in sechs europäischen Großstädten besonders empfindliche Personen definiert werden. So wurden bei den entsprechendenPatienten regelmäßig Entzündungsmarker bestimmt und zeitlich mit den Luftschadstoffwerten korreliert. Auch die Fäden dieses Pro-jekts laufen in der GSF zusammen: Dr. Annette Peters, GSF-Institut für Epidemiologie, koordiniert das internationale Projekt.

Mehr Herzinfarkte bei hoher Luftverschmutzung

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Mit den eigenen Waffen schlagenNeue HIV-Impfstoffe im klinischen Test

Forschung aktuell –Neue HIV-Impfstoffe

Die Entwicklung eines Impfstoffs, der das Immunsystem zum Kampf

gegen HIV stimuliert, ist eine der größten Herausforderungen in der

AIDS-Forschung. Dabei steht die Impfstoffforschung vor der großen Auf-

gabe, einen therapeutischen Impfstoff gegen eine schon bestehende

Infektion zu entwickeln. Erste Erfolge erzielten Wissenschaftler nun am

GSF-Institut für Molekulare Virologie mit einem Impfstoff auf Basis eines

gentechnisch veränderten Vaccinia-Virus, der nun mit einem weiteren

Impfstoff zu einer schlagkräftigen Verbindung kombiniert werden soll. Mit

Hilfe solcher Kombi-Impfstoffe hoffen die Wissenschaftler, eines Tages

Gesunde vor einer Infektion schützen zu können.

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T rotz aller Aufklärungskampagnen istAIDS weltweit auf dem Vormarsch.Vor allem im südlichen Afrika hat die

Krankheit katastrophale Ausmaße angenom-men, aber auch in zahlreichen anderen Län-dern steigt die Zahl der Neuinfektionen rapi-de. Zwar gibt es mittlerweile hoch wirksameantivirale Therapien, aber besonders fürDrittweltländer sind diese unerschwinglich -weltweit stehen diese Medikamente nur et-wa fünf Prozent aller Infizierten zur Verfü-gung. Zudem halten moderne Therapien(HAART – Hochaktive anti-retrovirale Thera-pie) die Viruslast zwar lange Zeit niedrig undverhindern damit einen Ausbruch der Krank-heit, sie können jedoch das Virus nicht voll-ständig aus dem Körper entfernen.

Vektor-Impfstoff mitspeziellem Bauplan

„Ziel einer Impfung muss es sein, das Immun-system bereits HIV-infizierter Patienten mitHilfe des Vektor-Impfstoffs so zu stimulieren,dass der Ausbruch von AIDS hinausgezögertoder sogar verhindert wird“, erklärt ProfessorVolker Erfle, kürzlich verabschiedeter Direk-tor des GSF-Instituts für Molekulare Virolo-gie. Die Wissenschaftler des Instituts entwi-ckelten dazu zunächst einen Vektor-Impfstoffauf der Basis harmloser gentechnisch verän-derter MVA-Viren (modifiziertes Vacciniavi-

rus Ankara), in die der Bauplan für das HIV-Protein Nef eingeschleust wurde. Nef wurdegewählt, weil es im Lebenszyklus des Viruseine entscheidende Rolle spielt: Nef wird voninfizierten Zellen bald nach der Infektion ge-bildet und sorgt für eine effektive Vermeh-rung des Virus. Ohne Nef bricht AIDS nichtaus. Funktioniert die Impfung, schlägt sie denErreger mit seinen eigenen Waffen: Die ein-geimpften Vektoren befallen Körperzellenund regen sie zur Bildung von Nef an, wo-durch die Immunantwort gegen Nef stimu-liert wird und dieses ausgeschaltet wird. Da-bei werden sowohl Antikörper gegen Nef ge-bildet (= humorale Abwehr), als auchspezifische Abwehrzellen aktiviert, die infi-zierte Zellen zerstören (= zelluläre Abwehr). „Unsere Idee war, nach einer therapeuti-schen Impfung zu suchen, die die Immunant-wort so stimuliert, dass die Zahl der virusspe-zifischen CD4-positiven T-Zellen hochbleibt“, erklärt Dr. Antonio Cosma vom GSF-Institut für Molekulare Virologie.

Als ersten Praxistest führte Erfle gemeinsammit Professor Frank Goebel, dem Leiter derAIDS-Ambulanz an den Münchner Innen-stadt-Kliniken und Wissenschaftlern desMünchner Klinikums rechts der Isar eine kli-

HI-Viren im Rasterelektronenmikroskop: Nachrasanter Vermehrung in den Zellen des mensch-lichen Immunsystems bahnen sich die HI-Viren denWeg zu neuen Wirtszellen.

HIV-Infizierte, weltweit >>> 40,3 Mio (36,7-45,3 Mio)HIV-Neuinfektionen 2005 >>> 4,9 Mio (4,3-6,6 Mio)HIV-bedingte Todesfälle (2005) >>> 3,1 Mio (2,8-3,6 Mio)

HIV-Infektionsraten 2005

Allein im Jahr 2005 infizier-ten sich weltweit 4,9 Millio-

nen Menschen mit dem HI-Virus.

nische Phase-I-Studie zur Impfung mit MVA-Nef durch. Das Ergebnis war schon bei ein-maliger Immunisierung ermutigend: Bei vierder zehn geimpften Patienten stieg die Zahlder Nef-spezifischen CD4-Zellen an. „Bei kei-nem Patienten war dieser Zelltyp vorhernachweisbar, es zeigte sich somit eine deutli-che Immunreaktion auf die Zielstruktur HIV-Nef“ erklärt Cosma. Alle Probanden warenseit längerem HIV-infiziert und wurden mitHAART behandelt, was auch während der kli-nischen Studie zunächst fortgesetzt wurde.Nach der Impfung waren sieben der zehn Pa-tienten damit einverstanden, die antiviraleTherapie zu stoppen. Zwar nahm bei allen dieZahl der HI-Viren daraufhin zu, aber auch dieImmunantwort gegen Nef steigerte sich – einBeweis dafür, dass der Patient von der Imp-fung profitiert. Dennoch mussten sechs Pa-tienten nach einigen Wochen die medika-mentöse Therapie wieder aufnehmen.

Impfstoff im PraxistestDer am besten auf die Impfung ansprechendePatient schafft es seit fast drei Jahren, das

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Helferzellen im Einsatz

Anstieg der HIV-Nef spezifischen CD4-T-Zellen nach Immunisierung (�) mit einer Vaccinia Virus (MVA)- basiertenHIV-Nef-Vakzine

Den Erreger mit seinen eigenen Waffenschlagen: Nach Immunisierung mit einerVaccinia-virus (MVA-)basierten HIV-Nef-Vakzine werden spezifische CD4-Abwehr-zellen aktiviert, die infizierte Zellen zer-stören.

Prof. Dr. Volker Erfle, früherer Direktor des GSF-Instituts für Molekulare Virologie (rechts im Bild)entwickelte mit der Vektorgruppe einen therapeuti-schen Impfstoff gegen HIV. Dieser stimuliert dieImmunantwort dahingehend, dass die Zahl dervirusspezifischen CD4-positiven Zellen hoch bleibtund infizierte Zellen zerstört werden. Dr. AntonioCosma (links im Bild) führt bei den klinischen Stu-dien das Immunmonitoring durch.

CD4-positive T-Zellen sind so genannteHelferzellen, die das Immunsystem stimu-lieren und für die Ausbildung schützenderImmunantworten eine entscheidende Be-deutung haben. Bei Infektionen produziertdas befallene Gewebe bestimmte Antige-ne, die von T-Zellen erkannt werden. DieZahl der spezifisch auf das jeweilige Anti-gen reagierenden T-Zellen ist daher eingutes Indiz für die Abwehrbereitschaft desImmunsystems.

HIV attackiert diese Zellen, deswegensinkt ihre Zahl nach einer Infektion in derRegel ab. Dass das Immunsystem prinzi-piell HIV auch aus eigener Kraft kontrollie-ren kann, zeigen so genannte LNTP-Patien-ten („Long-term non-progressors“), beidenen AIDS auch ohne Therapie nicht aus-bricht, obwohl sie teilweise seit mehr als20 Jahren infiziert sind. Sie schaffen es,das Virus in Schach zu halten, weil ihrImmunsystem anders auf eine HIV-Infek-

tion reagiert: Normalerweise steigt dieZahl der CD4-Zellen nach der Infektionzwar an, fällt dann aber auf sehr niedrigeWerte ab. Im Gegensatz dazu bleibt beiLNTP-Patienten die Anzahl der CD4-positi-ven T-Zellen nach der Infektion konstanterhöht.

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Virus aus eigener Kraft zu kontrollieren. Beidiesem Patienten ist nicht nur die Zahl derCD4-Zellen hoch und stabil, sondern er zeigtauch eine starke CD8-Immunantwort. CD8-T-Zellen sind zytotoxische Zellen, die infizierteZellen erkennen und vernichten. CD4-T-Zel-len produzieren Wachstums- und Signalfak-toren, die dafür sorgen, dass CD8-T-Zellengebildet und erhalten werden. Für eine er-folgreiche Immunabwehr müssen beide Zell-typen ausreichend vorhanden sein. „DieserPatient ist für uns natürlich sehr interessant,denn wenn wir herausfinden, warum seineImmunantwort so stark ist, können wir even-tuell auch anderen Patienten besser helfen“,erklärt Cosma.

Die Immunantwort im Augebehalten

Da sich am klinischen Zustand geimpfter Pa-tienten oft wenig ändert, ist es wichtig, denZustand des Immunsystems durch ein gutesImmunmonitoring zu erfassen. Um den Impf-erfolg zu bewerten und um Marker für die Im-munantwort zu finden, entwickelten die Wis-senschaftler neue Methoden, die einen tiefe-ren Einblick in immunologische Vorgängeerlauben. „Mit Hilfe neuer Methoden derDurchflusszytometrie beispielsweise könnenwir den Phänotyp einzelner T-Zellen erfassenund exakt bestimmen, welche Marker dieseZellen exprimieren – und zwar bis zu 13 Mar-ker gleichzeitig“, erklärt Cosma. Auf dieseWeise können die Wissenschaftler untersu-chen, wie T-Zellen auf die Impfung reagierenund die Immunantwort einzelner Patientencharakterisieren. „Um Marker für eine be-sonders gute Immunantwort zu finden, wol-len wir beispielsweise herausfinden, inwie-fern sich die Immunantwort des Patienten,der am besten auf die HIV-Nef-Impfung rea-gierte, von der anderer Patienten unterschei-det“, so Cosma.

T - Zellen bessercharakterisieren

Ein wesentlicher Durchbruch für das Monito-ring von Immuntherapien war die Etablierungder MHC-Tetramer-Technologie durch die Kli-nische Kooperationsgruppe „Antigen-spezifi-

sche Immuntherapie“ unter Leitung von Prof.Dr. Dirk Busch. Diese Methode zur Charakte-risierung Antigen-spezifischer T-Zellpopula-tionen nutzt die so genannte MHC-Restrik-tion: T-Zellen erkennen Antigene nur, wenndiese durch ein MHC-Molekül präsentiertwerden. Allerdings werden einzelne MHC-Antigen-Komplexe nur schwach gebundenund dissoziieren schnell. Die Wissenschaft-ler vernetzen deshalb mehrere Komplexe mit-einander, wodurch Strukturen mit stabilererBindung entstehen. In der Regel werden vierKomplexe zu so genannten Tetrameren zu-sammengeschlossen. An T-Zellen gebundeneTetramere wiederum können mit Hilfe vonFluoreszenz-Farbstoff direkt sichtbar ge-macht werden. „Die Tetramer-Technologie ist

Einen wesentlichen Durch-bruch für die direkte Untersu-

chung von Antigen-spezifi-schen T-Zellen erzielte Prof. Dr.

Dirk Busch mit seiner Klini-schen Kooperationsgruppe

„Antigen-Spezifische Immun-therapie“: Mit der von ihm ent-

wickelten MHC-Multimer-Tech-nologie ist es jetzt möglich,epitop-spezifische T-Zellensichtbar zu machen und mithoher Reinheit zu isolieren.

Die Vakzinierungsstudien waren und sindTeil europäischer Kooperationen. Um nun dieEntwicklung eines neuen Kombi-Impfstoffsgegen HIV noch besser zu koordinieren undzu beschleunigen, wurden europaweit allebestehenden und geplanten Aktivitäten ineinem großen gemeinsamen Projektzusammengefasst. Im Rahmen von AVIP(„AIDS Vaccine Integrated Project“) wollen15 verschiedene Arbeitsgruppen und Institu-tionen, darunter auch eine Arbeitsgruppedes GSF-Instituts für Molekulare Virologie,vier neue Impfstoffe gegen HIV entwickelnund in klinischen Phase-I- Studien mit gesun-den Probanden testen. Allen Impfstoffengemeinsam ist die Kombination von regulatorischen und strukturellen HIV-Pro-teinen. 2009, wenn die fünfjährige Förderperiode endet, will AVIP eine Vakzinepräsentieren, die sich für den Einsatz als therapeutischer Impfstoff in klinischenPhase-II- und -III-Studien bei HIV-infizierten Patienten eignet. Für dieses Ziel ste-hen dem AVIP-Konsortium insgesamt mehr als 20 Millionen Euro zur Verfügung,die Hälfte davon aus dem 6. Rahmenprogramm der EU.

Europaweite Suche nach therapeutischem Impfstoff

Im Rahmen des europäischenGroßprojekts AVIP (AIDS Vacci-

ne Integrated Project) arbeitenWissenschaftler des GSF-Insti-

tuts für Molekulare Virologie ander Entwicklung eines neuen

Kombi-Impfstoffs. Er soll als the-rapeutischer Impfstoff für infi-

zierte Patienten eingesetzt wer-den, eines Tages aber auch

Gesunde vor einer Infektion mitHIV schützen.

ein sehr nützliches Werkzeug, um virusspezi-fische T-Zellen zu finden, die anschließendweiter untersucht werden sollen“, erzähltBusch.

Hoffnungen auf Kombi-Impfstoff

Ein Problem aller bisher entwickelten HIV-Impfstoffe ist die Wandelbarkeit des Virus:Es mutiert sehr schnell und schon kleinsteVeränderungen seiner Oberflächenproteinekönnen dafür sorgen, dass es von T-Zellennicht mehr erkannt wird. Um für die Zukunfteinen noch wirksameren Impfstoff zu gewin-nen, planen die Wissenschaftler daher, ver-schiedene HIV-Impfstoffe zu kombinieren,die das Virus auf unterschiedliche Art undWeise attackieren: Einige Impfstoffe enthal-ten strukturelle Virus-Bestandteile, anderewirken über regulatorische Proteine, die denVermehrungszyklus des Virus oder die Ex-

pression seiner Gene steuern. Enthält derneu entstandene Impfstoff sowohl struktu-relle als auch regulatorische Bestandteile,liefert er dem Immunsystem ein breites Spek-trum an Angriffspunkten, da der Körper eineImmunabwehr gegen alle geimpften Kompo-nenten aufbaut.

Die GSF-Wissenschaftler werden noch 2006in einer neuen klinischen Studie die Kombi-nation von MVA-Nef mit einem weiterenImpfstoff testen, der das Immunsystem mitdem HIV-Hüllprotein Env konfrontiert. „Aufdiese Weise aktivieren wir das Immunsystemeinerseits über Nef zu zellulären Abwehrme-chanismen und verstärken andererseits überdas Env-Protein die Antikörperbildung, denndas Hüllprotein wird auf der Oberfläche ex-primiert und gibt daher ein gutes Ziel für spe-zifische Antikörper ab“, erklärt Cosma. In Zu-sammenarbeit mit Professor Goebel wird dieklinische Studie mit 50 Probanden starten,die in kleine Gruppen aufgeteilt werden, umalle möglichen Kombinationen der Impfstoffeuntersuchen zu können. „Wenn beides ge-meinsam geimpft wird, ist oft ein Impfstoffdominant und der andere fällt unter denTisch“, bedauert Cosma, „daher ist es besser,die verschiedenen Impfstoffe nach und nachzu impfen: Wenn ein Impfstoff angeschlagenhat, folgt die nächste Impfung“.

Die neue Kombi-Impfung wird zunächst angesunden Personen getestet. WährendMVA-Nef als therapeutischer Impfstoff fürbereits HIV-Infizierte gedacht war, hoffen dieWissenschaftler, mit den neuen Kombi-Imp-fungen eines Tages Gesunde vor Ansteckungschützen zu können. Ob es in absehbarer Zeittatsächlich gelingt, solch einen wirksamenImpfschutz gegen HIV zu entwickeln, ist nochunsicher. Aber schon ein Impfstoff, der dasImmunsystem so weit aktiviert, dass das In-fektionsrisiko sinkt, wäre eine große Hilfe beider Bekämpfung der AIDS-Pandemie – vor al-lem in Drittweltländern, wo die medikamen-töse HIV-Therapie aus finanziellen und logis-tischen Gründen für die meisten Infiziertennicht in Frage kommt.

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Kontakt

PD Dr. Ruth Brack-Werner

GSF-Institut für MolekulareVirologie

Tel.: 089/3187-2923

[email protected]

Wenn HIV-Impfstoffe bei infiziertenPatienten erprobt werden, ist esbesonders wichtig, den Verlauf der HIV-Infektion im Auge zu behalten. Diesgeschieht durch die regelmäßige Überprü-fung der Viruslast im Blut, bei der dieGenome der HI-Viren im Plasma quantita-tiv erfasst werden. Mit dieser Methodewird jedoch nur freies Virus nachgewie-sen, die in Zellen „versteckten“ Viren wer-den so nicht entdeckt. Die Arbeitsgruppevon Dr. Ruth Brack-Werner, der neuenkommissarischen Leiterin des GSF-Insti-tuts für Molekulare Virologie, entwickelteund patentierte deshalb ein Verfahren, uminfizierte Zellen im Blut von HIV-Patientennachzuweisen. Dafür werden die Patien-tenzellen isoliert und gentechnischbehandelt. In der Folge dieser Behandlungfärben sich infizierte Zellen, in denen diefrühen, regulatorischen Proteine von HIVaktiv sind, rot und können somit quantita-tiv erfasst werden. „Diese hoch-sensitiveMethode erlaubt zum ersten Mal denNachweis einzelner HIV-infizierter Zellen, in denen die Virusproduktion geradeerst begonnen hat“, erklärt Brack-Werner, „sie wird uns helfen, die Wirkung HIV-hemmender Substanzen oder Impfstoffe noch früher und exakter zu erfassen undzu dokumentieren.“

Patent für HIV-Diagnose im Frühstadium

Mit einem neu bei der GSF entwi-ckelten und bereits patentierten

Verfahren lässt sich in frisch infi-zierten Patientenzellen die Aktivität

(im Bild rot) früher regulatorischerProteine von HIV quantitativ erfas-

sen. Dr. Ruth Brack-Werner, neuekommissarische Leiterin des GSF-Instituts für Molekulare Virologie,

will damit die Wirkung von HIV-Impfstoffen noch früher und exakter

dokumentieren.

Forschung aktuell –Impfung gegen Nierenkrebs

D as Nierenzellkarzinom oder kurz RCC(Renal cell carcinoma) ist eine äu-ßerst aggressive Krebsform. „Häu-

fig liegen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ei-nes Nierenzellkarzinoms schon Metastasenz.B. in Knochen, Lunge oder Gehirn“, so Dr.

Bernhard Frankenberger vom GSF-Institut fürMolekulare Immunologie. Die Prognose istschlecht – über drei Viertel der Erkranktenmit Metastasen sterben innerhalb von zweiJahren. Gemeinsam mit Institutsleiterin Pro-fessor Dolores Schendel setzt er große Hoff-

Das Nierenzellkarzinom ist der häufigste bösartige Nierentumor. In

Deutschland gibt es pro Jahr etwa 14.000 Neuerkrankungen, die meist

durch Zufall entdeckt werden. Bisher sind Patienten mit metastasieren-

dem Nierenzellkarzinom kaum therapierbar, da die Tumorzellen auf

Bestrahlung oder Chemotherapie praktisch nicht ansprechen. Wissen-

schaftler am GSF-Institut für Molekulare Immunologie entwickeln neue

Therapieformen, die das Immunsystem des Patienten aktivieren sollen,

um Tumorzellen effektiv zu bekämpfen.

Das Immunsystem in Schwung bringenTherapeutische Impfung gegen Nierenkrebs

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nungen auf die Immuntherapie, denn es gibtHinweise darauf, dass der Tumor prinzipielleine Immunantwort auslösen kann: Er wirdhäufig von Abwehrzellen des Immunsystemsinfiltriert, und bei etwa zwei Prozent der Pa-tienten kommt es zu einer spontanen Rückbil-dung des Tumors. Die Aktivierung des Im-munsystems mit Zytokinen wie Interferon-al-pha und/oder Interleukin-2 als klassischeImmuntherapie kann manchmal zu partiellenoder sogar kompletten Remissionen führen,ist für die Patienten aber oft mit massivenNebenwirkungen verbunden.

Langzeitüberlebende imDienste der Forschung

Die Wissenschaftler arbeiten deshalb an ei-ner therapeutischen Vakzine, die das Immun-system mit Hilfe von gentechnisch veränder-ten Tumorzellen stimulieren soll. Zur Impfungverwenden sie Tumorzellen der ZelllinieRCC26, die von einem Patienten stammt,dessen Immunsystem den Tumor offensicht-lich besonders gut bekämpfen konnte, da erals „Langzeitüberlebender“ den Ausbruchder Erkrankung um mehr als zehn Jahre über-lebte. „Möglicherweise präsentieren dieseTumorzellen immundominante Tumorantige-ne auf ihrer Oberfläche, die das Immunsys-

tem besonders gut ankurbeln können“, er-klärt Frankenberger. Tumorantigene sind spe-zifische Proteine, durch die sich Krebszellenvon gesunden Zellen unterscheiden. Eigent-lich sollte das Immunsystem die Krebszellenanhand dieser Antigene als entartet erken-nen und vernichten können. Das Problem da-bei: Die Tumoren haben verschiedene Me-chanismen entwickelt, die ihnen helfen, denImmunzellen zu entkommen.

So fehlen beispielsweise den RCC26-Zellenbestimmte kostimulatorische Moleküle, dienotwendig sind, um eine Immunantwort aus-zulösen. Ohne diese Moleküle wandern zwarAbwehrzellen - hauptsächlich zytotoxischeCD8-positive T-Zellen – zu den Tumorzellenhin, dort werden sie aber abgeschaltet, an-statt zum Kampf gegen die Tumorzellen akti-viert zu werden.

Um die Immunreaktion gegen die Tumoranti-gene zu verbessern, schleusten Prof. Schen-del und ihre Mitarbeiter in Kooperation mitProf. Blankenstein und seiner Gruppe amMax-Delbrück-Zentrum für Molekulare Me-dizin in Berlin deshalb sowohl das Gen fürdas kostimulatorische Molekül B7.1 inRCC26-Tumorzellen ein als auch Gene für be-stimmte Zytokine (wie Interleukin-2 und -7),die dafür sorgen sollen, dass sich tumorspe-zifische T-Zellen besser vermehren könnenund eine lang anhaltende Immunreaktionaufrechterhalten.

Präsentierteller fürTumorantigene

Die eigentlichen Tumorantigene der ZelllinieRCC26, die die T-Zellen auf den Tumor „ab-richten“, können bei dieser Art der therapeu-tischen Impfung unbekannt bleiben, da sievon der Tumorzelle selbst präsentiert wer-den. Glücklicherweise scheinen die von derZelllinie RCC26 präsentierten Tumorantigeneauch von Nierenzelltumoren anderer Patien-ten erkannt zu werden, da sie auch von T-Zel-len anderer Patienten erkannt wurden. Aller-dings erkennen T-Zellen tumorspezifischeAntigene nur, wenn die Tumorzelle sie ihnenauf bestimmten Präsentierschalen, denMHC-Molekülen, anbietet. RCC26-Zellen

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Oft ist bei einer Krebserkran-kung der Tumor nicht das allei-nige Übel. Einzelne Tumorzel-len breiten sich im Körper ausund führen in anderen Organenzu Metastasen. So finden sichzum Zeitpunkt der Erstdiagnoseeines Nierenzellkarzinoms häu-fig schon Metastasen z.B. inKnochen, Lunge oder Gehirn.

ComputertomographischerSchnitt durch eine Niere mitRCC-Nierenzellkarzinombefund(Pfeile).

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präsentieren die Antigene auf einem MHC-Molekül des Typs HLA-A2. Damit die Kommu-nikation zwischen Antigen-präsentierenderTumorzelle und T-Zelle klappt, müssen die T-Zellen der Patienten so genannte HLA-A2-restringierte Zellen sein, die dieses Molekülzusammen mit einem Fragment der Tumor-antigene erkennen.

Hier kommt den Forschern ein Zufall zugute:„Glücklicherweise ist das HLA-A2-Molekülbei etwa 50 Prozent der kaukasischen Bevöl-kerung exprimiert, so dass unsere genmodifi-zierte RCC26-Vakzine bei etwa der Hälftealler Patienten eingesetzt werden kann“, er-klärt Frankenberger. Neben den zytotoxi-schen T-Zellen der adaptiven Immunabwehrkönnen RCC26-Zellen auch natürliche Killer-zellen (NK) und nicht-MHC-restringierte (NK-ähnliche) T-Zellen des angeborenen Immun-systems aktivieren. NK-Zellen können verän-derte oder körperfremde Zellen auch dannerkennen, wenn diese ihre MHC-Moleküleherunterregulieren. Deshalb sind sie für dieEliminierung entarteter, körpereigener Zellenebenso wichtig. Die RCC26-Zellen besitzenanscheinend eine natürliche Immunogenität,so dass der Tumor von verschiedenen Effek-torzellen des Immunsystems erkannt werdenkann.

Erste Schritte in die Klinik

In einer im letzten Jahr begonnenen klini-schen Phase-I/II-Studie werden in der Urolo-gischen Klinik der Ludwig-Maximilians-Uni-versität in Kooperation mit der Klinischen Ko-operationsgruppe von Dr. Heike Pohla zwölfPatienten mit der RCC26-Vakzine behandelt.„Der Impfstoff zeigte bei diesen Patientenbislang keine toxischen Nebenwirkungen.Über einen Effekt der Impfung kann abernoch keine endgültige Aussage getroffenwerden, da das begleitende Monitoring zudieser Studie noch läuft“, so Frankenberger.

Trotz der vergleichsweise guten immunoge-nen Eigenschaften der RCC26-Vakzine kanndie Impfung mit Tumorzellen auch Nachteilehaben, denn Tumorzellen sind generell eherschwache Antigen-präsentierende Zellen, dasie aufgrund häufig fehlender MHC-Klasse-

II-Moleküle oft keine CD4-positiven Helfer-T-Zellen ansprechen können. Deshalb verfol-gen die Wissenschaftler parallel zur Impfungmit gentechnisch veränderten RCC26-Zelleneinen weiteren Ansatz: „Professionelle Anti-gen-präsentierende Zellen wie z.B. dendriti-sche Zellen (DC) können das Immunsystemviel besser stimulieren: Sie induzieren so-wohl CD8- als auch CD4-T-Zellen, sie tragenkostimulatorische Moleküle auf ihrer Ober-fläche und sie produzieren für das Immunsys-tem eher förderliche Stoffe“, erklärt Franken-berger. Daher sollen auch DC im Kampf ge-gen das Nierenzellkarzinom zum Einsatzkommen. Anders als bei der Impfung mitRCC26 ist es für die Entwicklung einer DC-ba-sierten Vakzine allerdings von Vorteil, wenndie RCC-assoziierten Tumorantigene bekanntsind. Dann könnte ganz spezifisch die RNS,die für diese Tumorantigene kodiert, in die DC

Schematische Darstellung der Regulation MHC-restringierter und nicht-MHC-restringierter T-Lym-phozyten. Klassische zytotoxische T-Zellen erken-nen über ihren spezifischen T-Zellrezeptor (TCR)den auf Tumorzellen exprimierten HLA/Peptid-Kom-plex. Diese Interaktion ist Voraussetzung für dieAktivierung dieser Killerzellen. Nicht-MHC-restrin-gierte T-Zellen dagegen werden über MHC/Peptid-Komplexe spiegelbildlich reguliert: Über die Bin-dung an inhibitorische Rezeptoren (KIR) werdennegative Signale induziert, die nicht-MHC-restrin-gierte T-Zellen abschalten.

Um die Immunreaktion gegendie Tumorantigene zu verbes-

sern, schleusten Prof. Schendelund ihre Mitarbeiter das Gen

für das kostimulatorischeMolekül B7.1 in RCC26-Tumor-

zellen ein sowie Gene fürbestimmte Zytokine (wie Inter-leukin-2 und -7). Sie sollen dieVermehrung tumorspezifischerT-Zellen stimulieren und damit

eine lang anhaltende Immun-reaktion aufrechterhalten.

eingebracht werden. „Die DC produzieren dievon der RNS kodierten Antigene und präsen-tieren sie auf ihrer Oberfläche, wo sie im Ide-alfall von tumorspezifischen T-Zellen erkanntwerden. Dadurch kann eine Stimulation desImmunsystems und eine spezifische Reaktionauf den Tumor erfolgen“, so Frankenberger.

Neue Spürhunde im EinsatzWesentlich vorangetrieben wird dieser The-rapieansatz durch große Fortschritte in denMethoden, mit denen potenzielle tumorasso-ziierte Antigene (TAA) identifiziert werdenkönnen: Welche Antigene von den Tumorzel-

len präsentiert werden, untersucht die Grup-pe von Prof. Schendel in Zusammenarbeit mitLaboratorien in Tübingen und in den USA, wodie von den Tumorzellen auf HLA-A2 präsen-tierten Peptide isoliert und sequenziert wer-den. Differenzielle Transkriptom-Analysen,bei denen die Transkriptmengen der poten-ziellen TAA in Tumorzellen und normalen Nie-renzellen verglichen werden, helfen dabei,überexprimierte tumorspezifische Antigenezu entdecken, die in normalen Zellen nichtoder nur in geringer Menge vorkommen. DieProben dazu erhielten die Wissenschaftlervom GSF-Institut für Pathologie. „Unser Zielist, möglichst viele tumorassoziierte Antige-

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Die Herstellung von mit RCC-Antigenen bela-denen dendritischen Zellen (DC) wird inner-halb eines Sonderforschungsbereichs ver-folgt. „Zurzeit testen wir die Herstellung undBeladung der DC im Sinne höchsten Qua-litätsmanagements nach „Good Manufactu-ring Practice“ (GMP), damit sie möglichstschon 2007 in einer klinischen Studie einge-setzt werden können“ sagt Iris Bigalke, Lei-terin des derzeit im Aufbau befindlichen neu-en GMP-Labors der GSF. Ihre Aufgabe wirdes sein, mit ihrer Arbeitsgruppe die DC fürden Einsatz bei Patienten unter den Bedin-gungen der GMP zu generieren: Alle Arznei-mittel, die am Patienten eingesetzt werdensollen, unterliegen strengen gesetzlichenAuflagen. Da Zelltherapeutika sterile Produk-te sind, müssen sie unter Reinraumbedin-gungen, das heißt in einer Umgebung herge-stellt werden, die frei von bakteriellen Kon-taminationen und Partikeln ist. Ein Über-drucksystem sorgt dafür, dass keinekontaminierte Luft in die Reinräume von außen eindringen kann. Seit zwei Jahren wird bei derGSF eine solche Reinraumanlage zur Herstellung von Zellpräparaten auf die Inbetriebnahmevorbereitet.

Die Herstellungsprotokolle und die entsprechenden Standard-Arbeitsanweisungen für die DCwerden parallel hierzu in einem Vorbereitungslabor entwickelt. Bevor eine Labormethode in diePraxis der GMP umgesetzt werden kann, vergehen oft ein bis zwei Jahre, da nicht alle Metho-den bzw. Reagenzien, die in der Forschung eingesetzt werden, auch für eine GMP-Produktiongeeignet sind. Für eine therapeutische Anwendung sind außerdem wesentlich größere Zell-zahlen erforderlich als für wissenschaftliche Ansätze, so dass zum Teil eine nahezu neue Eta-blierung von bereits bestehenden Methoden mit anderen Reagenzien oder Geräten erforderlichwird. Hinzu kommen eine aufwändige Dokumentation und Qualitätskontrolle.

Nach guter handwerklicher Praxis – Das künftige GMP-Labor der GSF

Alle Arzneimittel, die am Patienten einge-setzt werden sollen, müssen in einer Umge-bung hergestellt werden, die frei von bakte-riellen Kontaminationen und Partikeln ist.Mit ihrer Arbeitsgruppe stellt Iris Bigalke,Leiterin des im Aufbau befindlichen GMP-Labors der GSF Zelltherapeutika zukünftigunter solchen Reinraumbedingungen her. EinÜberdrucksystem sorgt dafür, dass keinekontaminierte Luft von außen eindringenkann.

Kontakt

Iris Bigalke

GSF - Forschungszentrum

GMP-Labor

Am Klopferspitz 19

D-82152 Martinsried

Tel.: 089/700768-20

[email protected]

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ne zu finden und in Form von RNS in die DCeinzubringen, um dem Immunsystem vieleverschiedene Angriffspunkte gegen den Tu-mor zu bieten“, erklärt Frankenberger.

Dieselben Antigene können auch für dieErfolgskontrolle nach einer Impfung des Pa-tienten verwendet werden: Schlägt die Imp-fung an, müssen sich im Blut des Patientenantigenspezifische zytotoxische T-Zellen be-finden, die bei Kontakt mit den entsprechen-den Antigenen zur Vermehrung angeregtwerden und immunologische Botenstoffeproduzieren.

„Als drittes Standbein bei der Immuntherapievon Nierenzellkarzinomen wollen wir an un-serem Institut in naher Zukunft auch eineTherapie mit tumorspezifischen transgenenT-Zellen entwickeln“, erläutert Frankenber-ger. Die Wissenschaftler bringen auf gen-technischem Wege tumorspezifische Rezep-toren in T-Zellen ein, die dann – ähnlich wiebei einer passiven Immunisierung mit Anti-körpern – ganz spezifisch vereinzelte Tumor-zellen im Blut des Patienten bzw. Mikrometa-stasen aufspüren und bekämpfen.

Parallel zur Impfung mit gen-technisch veränderten

RCC26-Zellen verfolgen dieGSF-Immunologen im Kampf

gegen das Nierenzellkarzi-nom einen weiteren aktuel-

len Ansatz: Sie verwendendendritische Zellen aus demBlut der Patienten, die durch

effektive Antigen-Präsenta-tion eine wichtige Funktion

in der Immunabwehrerfüllen.

Kontakt

Dr. Bernhard Frankenberger


Tel. 089/7099-362

[email protected]

Grundlegende Arbeiten von Prof. Kolb hatten gezeigt, dass eine Infusion von Spender-Lympho-zyten nach Knochenmarktransplantation die Eliminierung von Leukämiezellen herbeiführenkann, dass dies auf eine T-Zell-vermittelte Immunität zurückzuführen ist und dass das Immun-system also die Fähigkeit besitzt, Krebs zu heilen. Ausgehend von dieser Entdeckung ist jüngstein neuer Transregio-Sonderforschungsbereich zwischen zwei Helmholtz-Zentren - der GSF unddem Max-Delbrück-Centrum in Berlin, den beiden Münchener Universitäten, der Humboldt-Uni-versität Berlin sowie der Berliner Charité etabliert worden.

Ziel der Arbeiten ist es, die Grundlagen der durch spezifische T-Lymphozyten vermitteltenImmunität zu verstehen sowie neue Formen der Therapie maligner Erkrankungen und chroni-scher Infektionen durch Übertragung solcher T-Zellen in den Patienten zu entwickeln.

Neuer Sonderforschungsbereich für dieImmunitätsforschung

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DNA-Verpackung – Ein neuer Ansatzpunkt zur Krebstherapie

Forschung aktuell –Eingrif f in die DNA-Verpackung

Die Therapie von Krebserkrankungen ist eine der großen Herausforde-

rungen für die moderne Wissenschaft. Es gilt, die Ursachen der Tumorbil-

dung zu verstehen und Methoden zu entwickeln, die es erlauben, entar-

tete Zellen wieder in ihre gesunden Vorläufer zurückzubilden oder sie

selektiv abzutöten. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass die

Verpackung der Erbsubstanz DNA im Chromatin eine zentrale Rolle im

Krebsgeschehen spielt. Wissenschaftler am GSF-Institut für Toxikologie

untersuchen eine Klasse von Enzymen – die Histon-Deacetylasen –, die

die Verpackung der DNA maßgeblich beeinflussen und somit einen

potenziellen Angriffspunkt für eine Krebstherapie darstellen.

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Forschung aktuell –Eingrif f in die

DNA-Verpackung

S eit über 30 Jahren ist ein Medikamentauf dem Markt, mit dem Patienten, diean Epilepsie erkrankt sind, erfolgreich

behandelt werden können. Es ist die Val-proinsäure, ein kleines organisches Molekül,das bei über 60 Prozent der Patienten zu einerdauerhaften Anfallsfreiheit führt. Valproin-säure ist gut verträglich und arm an Neben-wirkungen, allerdings mit einer markantenAusnahme: Die Substanz ist teratogen, dasheißt ihre Einnahme während der Schwan-gerschaft kann zu einer schweren Schädi-gung des Embryos führen. Der Rückenmarks-kanal des Embryos wird nicht korrekt ge-schlossen und der Schädel entwickelt sichunproportional.

Lange war unklar, weshalb Valproinsäure ei-ne solch fatale Wirkung auf die Embryonal-entwicklung hat, im erwachsenen Orga-nismus aber keine gravierenden Schädigun-gen hervorruft. Gemeinsam mit seinendamaligen Kollegen am ForschungszentrumKarlsruhe und am Georg-Speyer-Haus inFrankfurt/Main hat der Toxikologe Prof. Dr.Martin Göttlicher die molekularbiologischenVorgänge untersucht, die der teratogenenWirkung von Valproinsäure zugrunde liegen.Die Ergebnisse dieser Arbeiten erregten vielAufsehen. Die Wissenschaftler fanden näm-lich nicht nur die Erklärung dafür, wie dieSubstanz in die Embryonalentwicklung ein-greift, sie zeigten zugleich Möglichkeitenauf, wie mit diesem Wirkstoff bestimmte For-men von Krebs behandelt werden könnten.

Die Verpackung macht‘s„Unsere damaligen Untersuchungen erga-ben, dass Valproinsäure die Verpackungs-dichte der Erbsubstanz DNA verändert unddadurch eine verstärkte Aktivität einer Viel-zahl von Genen möglich wird“, erläutert Gött-licher, der seit 2003 das GSF-Institut für Toxi-kologie leitet und den Lehrstuhl für Toxikolo-gie an der Technischen Universität Müncheninnehat. „In der Embryonalentwicklung verur-sacht diese erhöhte Genexpression Fehlbil-dungen, bei bestimmten Krebserkrankungenscheint sich die Aktivierung von Genen je-doch vorteilhaft auszuwirken: Tumorzellenwerden im Wachstum gehemmt oder sie

sterben durch Induktion des programmiertenZelltodes ab.“

DNA-Moleküle liegen im Zellkern – zusam-men mit einer Reihe von Proteinen – in einerhoch organisierten Struktur vor, dem Chroma-tin. In der ersten Verpackungsstufe wird dieDNA-Doppelhelix in so genannte Nukleoso-men gepackt: Jeweils etwa 200 Basenpaareder DNA sind um einen Kern aus acht Protei-nen, den Histonen, gewunden. Aufgrund ih-rer Aminosäurezusammensetzung sind dieHiston-Proteine positiv geladen, allerdingskönnen sie durch Enzyme so modifiziert wer-den, dass sich ihre Gesamtladung ändert. Sobewirkt eine bestimmte Enzymklasse – dieder Histon-Acetyltransferasen –, dass Ace-tyl-Gruppen angeheftet werden und dadurchdie Eigenladung der Histone neutralisiertwird. Eine andere Klasse von Enzymen – dieHiston-Deacetylasen – können diese Acetyl-Gruppen wieder entfernen und damit die po-sitive Eigenladung der Histone wieder freile-gen. Da die Bausteine der DNA – die Nukleo-tide – negativ geladen sind, hat derLadungszustand der Histone einen erheb-lichen Einfluss auf die Packungsdichte derDNA im Chromatin und somit auch auf dieZugänglichkeit der darauf lokalisierten Genefür die Transkriptionsmaschinerie. Mit ande-ren Worten: Gene in einer locker gepacktenDNA auf acetylierten Histonen sind aktiverals Gene in einer dicht gepackten DNA aufnicht-acetylierten Histonen.

Valproinsäure, ein erfolg-reich eingesetztes Epilepsie-medikament, zeigt teratogeneWirkung: Die Einnahme wäh-

rend der Schwangerschaftkann zu schweren Schädi-

gungen des Embryos führen,der Rückenmarkskanal wird

nicht korrekt geschlossen.Die zwei Seiten des Wirk-

stoffs bildeten den Ausgangs-punkt für die bahnbrechen-

den Arbeiten von Prof. Gött-licher und seinen Kollegen.

Im Bild: Mäuseskelette (li:gesund, re: Fruchtschädigung

nach Behandlung mit Val-proinsäure).

Fotos: Prof. Dr. H. Nau, Dr. K. Hoffmann, Tierärztliche

Hochschule Hannover

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Göttlicher und Kollegen konnten inihren früheren Arbeiten zeigen,

dass das Anti-Epileptikum Val-proinsäure die Aktivität der

Histon-Deacetylase-Enzymehemmt. Die Acetyl-Grup-

pen können daher nichtmehr von den Histonen

entfernt werden, dieHistone liegen ungela-den vor, das Chroma-tin ist weniger dichtgepackt, und vieleGene, deren Kon-trolle von der His-ton-Acetylie-rung abhängt,sind folglich ak-tiver. In der

Embryonalentwick-lung, die durch ein empfind-

liches Gleichgewicht von aktiven und pas-siven Genen charakterisiert ist, führt diese‚ungeplante‘ Genaktivierung zu Fehlbildun-gen von Neuralrohr und Schädel. Der er-wachsene Organismus kann die Hemmungder Histon-Deacetylasen in gewissen Gren-zen offensichtlich besser ausgleichen als derEmbryo.

Genaktivierung zur Kontrollevon Krebszellen

Die durch Hemmung von Histon-Deacetyla-sen verursachte Genaktivierung könnte – sospekulierten die Wissenschaftler – aber auchein vielversprechendes Konzept zur Therapievon bestimmten Tumorerkrankungen darstel-len.

In allen Körperzellen kontrolliert ein hoch-komplexes Programm, welche Gene wannan- beziehungsweise abgeschaltet sein müs-sen. Dieses Programm ist jedoch störanfällig.Umwelteinflüsse oder Fehler im Erbgut kön-nen bewirken, dass Gene abgeschaltet wer-den, obwohl ihre Expression eigentlich wich-tig ist – zum Beispiel um die Zelle vor unkon-trolliertem Wachstum zu schützen, sichentsprechend ihrer Bestimmung zu differen-zieren oder den programmierten Zelltod aus-zulösen. Sind solche Gene fälschlicherweiseausgeschaltet, kann sich aus einer gesundenKörperzelle eine Krebszelle entwickeln, diesich unter Umständen ungehindert vermehrt.

Aus der Tumorforschung war bekannt, dassin vielen Arten von Krebszellen die Modifika-tion des Chromatins gestört und daher die Ex-pression zahlreicher Gene fehlreguliert ist.

Kleines Molekül mit großer Wirkung: Valproinsäure

Die Verpackung der DNA imChromatin. Etwa 200 Nukleoti-de sind pro Nukleosom umeinen Kern (grünblau) von achtHistonproteinen gewunden. DieHistone können enzymatischdurch Ubiquitin, Phosphat-,Methyl- und Acetyl-Reste modi-fiziert sein. Dadurch ändertsich die Verpackungsdichte derDNA im Chromatin.

Zellkernproteine von menschlichen Kulturzellennach gelelektrophoretischer Auftrennung.Linke Spur: Größenstandards; mittlere Spur: Leichtlösliche Zellkernproteine; rechte Spur: Schwerlös-liche Zellkernproteine. Die vier prominenten Ban-den im unteren Bereich der schwerlöslichen Pro-teine sind die Histon-Proteine H2A, H2B, H3 undH4, die den inneren Kern der Nukleosomen bilden.

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Forschung aktuell –Eingrif f in die

DNA-Verpackung

Beispielsweise ist in bestimmten Leukämie-zellen die Maschinerie für die Acetylierungbeziehungsweise Deacetylierung von Histo-nen defekt – es wird offensichtlich zu vielHiston-Deacetylase-Aktivität an bestimmteGene gebunden. Dadurch wird die Chroma-tinstruktur derart verändert, dass wichtigeregulatorische Gene ‚stumm‘ bleiben.

Für die Therapie von solchen Tumorerkran-kungen wäre es ideal, wenn Veränderungendes Chromatins, die bedingt durch Histon-Deacetylasen zu einer irregulären Stumm-schaltung von Genen führen, rückgängig ge-macht werden könnten. Es existieren eineganze Reihe von natürlichen und syntheti-schen Substanzen, die diese Enzyme hem-men können, darunter eben auch die Valpro-insäure. Ihr besonderer Vorteil als Therapeu-tikum wäre, dass sie schon lange alsMedikament zugelassen ist und – wenn auchfür eine andere Anwendung – umfangreicheErfahrungen über Wirkungen und Nebenwir-kungen vorliegen.

Die Wissenschaftler prüften die Antitumor-Wirksamkeit von Valproinsäure zunächst anTiermodellen für Brust- und Darmkrebs, anKarzinom-Zellkulturen und an menschlichenLeukämiezellen. Die Ergebnisse waren äu-ßerst vielversprechend: Viele Tumorzellen -bildeten sich zurück, redifferenzierten sich zunormalen Zellen oder wurden durch den pro-grammierten Zelltod eliminiert. Allerdingsgab es auch Krebszellen, die nicht auf dieHemmung von Histon-Deacetylasen reagier-ten.

Viel versprechender Bausteinfür die Therapie

Mittlerweile haben auch Partner in der KlinikStudien mit Valproinsäure als Antitumor-Me-dikament auf den Weg gebracht. Am Kran-kenhaus Nordwest in Frankfurt/Main läuft ei-ne Phase I/II-Studie zur Dosisfindung undVerträglichkeit und an der Universität Ulmuntersucht die AML-Studiengruppe (AMLSG)in einer Phase II- und Phase III-Studie an Pa-tienten mit akuter myeloischer Leukämie,welche Wirksamkeit Valproinsäure in Kombi-nation mit konventionellen und anderen inno-

vativen Antitumor-Medikamenten hat.Zum gegenwärtigenZeitpunkt sehen dieStudienergebnisseermutigend aus, undes ist zu hoffen, dasssich Valproinsäureals ein Baustein inder Kombinations-therapie bestimmterLeukämien etablierenwird.

Solide TumorenIn einer Kooperation mit dem Forschungszen-trum Karlsruhe fanden Göttlicher und seineMitarbeiter vom GSF-Institut für Toxikologiekürzlich auch einen Zusammenhang zwi-schen einer Fehlfunktion von Histon-Deace-tylasen und der Entstehung von soliden Dick-darm-Tumoren. Solche Tumoren entwickelnsich häufig auf der Basis eines Defektes imso genannten APC- (adenomatosis polyposiscoli) Tumorsuppressor-Gen. Der Ausfall die-ses Gens führt unter anderem dazu, dass ver-stärkt eine bestimmte Histon-Deacetylase,die HDAC-2, gebildet wird. Offensichtlich ha-ben erhöhte HDAC-2-Mengen eine große Be-deutung für das weitere Schicksal der Krebs-zellen. An isolierten Dickdarm-Tumorzellenwurde nämlich beobachtet, dass sie nur dannüberleben können, wenn erhöhte Mengen anHDAC-2 vorhanden sind. Aktuelle For-schungsarbeiten gehen der Frage nach, wa-rum eine Hemmung von Histon-Deacetylasenzum Tod dieser Tumorzellen führt. Die genom-weite Suche nach Genen, die durch Hem-mung von Histon-Deacetylasen in Dickdarm-Tumorzellen aktiviert werden, zeigt, dass of-fensichtlich die Balance zwischen Induktorenund Inhibitoren des programmierten Zellto-des maßgeblich durch die Histon-Deacetyla-se-Aktivität gesteuert wird. Ferner hängenauch Komponenten, die an der Erkennung derTumorzellen durch das Immunsystem betei-ligt sind, von der Aktivität der Histon-Deace-tylasen ab.

Das verstärkte Auftreten der Histon-Deacety-lase HDAC-2 in Dickdarm-Tumoren wirft die

Bereits seit über 30 Jah-ren wird Valproinsäure

erfolgreich bei derBehandlung von Epilep-sie eingesetzt. Prof. Dr.

Martin Göttlicher, heuteLeiter des GSF-Instituts

für Toxikologie, hatzusammen mit Kollegen

entdeckt, dass Valproin-säure auch Wirkung

gegen Tumorzellen zeigt.Mittlerweile laufen dazuermutigende Phase I-, II-

und III-Studien anPatienten mit akuter

myeloischer Leukämie.

Frage auf, ob dieses Enzym einen entschei-denden Beitrag zur Tumorentstehung leistetund ob sich ohne HDAC-2 überhaupt Tumorenbilden können. Die Verfügbarkeit von gene-tisch veränderten Mäusen erlaubt es nun,dieser Frage mit Hilfe von Maus-Tumor-modellen nachzugehen.

Im Hinblick auf eine in der Zukunft eventuellmögliche Hemmung von HDAC-2 zu thera-peutischen Zwecken ist es wichtig, dass derGesamtorganismus diese Hemmung des En-zyms in gewissem Umfang tolerieren kann.Hier geben die genetisch veränderten Mäuseschon jetzt wichtige Hinweise: Sie sind näm-lich trotz Fehlens von HDAC-2 lebensfähig.Zwar sind sie von Geburt an kleiner als ihrenicht veränderten Geschwister und durchlau-fen auch die Embryonalentwicklung nichtganz ohne Fehler, dennoch geben diese Ana-lysen Anlass zur Hoffnung, dass eine Hem-mung von HDAC-2 im erwachsenen Orga-nismus, der einen Tumor entwickelt hat, kei-ne gravierenden Schädigungen nach sichzieht. Die Bildung von Darmtumoren ist inMäusen ohne HDAC-2 vermindert, auchwenn sie – bis zum Stadium von gutartigenPolypen – nicht ganz ausbleibt. Offen ist dieFrage, inwieweit die Weiterentwicklung sol-cher Adenome hin zum bösartigen Karzinomdurch das Fehlen von HDAC-2 beeinflusst

wird, und ob es eine lohnende Perspektiveist, selektiv wirkende Hemmstoffe für dieHDAC-2 zu entwickeln.

In Zusammenarbeit mit der Technischen Uni-versität München und dem Klinikum rechtsder Isar werden die in der Grundlagenfor-schung entwickelten Konzepte durch Studienan Tumorpatienten überprüft. Die Wissen-schaftler untersuchen an Proben vonmenschlichen Dickdarm-Tumoren, ob sich dieVorhersagen aus Zellkultur- und Mausexperi-menten bestätigen lassen und tatsächlich einZusammenhang zwischen erhöhten Histon-Deacetylase-Mengen und der Reduktion be-stimmter Wachstumsbremsen und Auslösernvon Zelltod besteht. Sie erwarten, dass dieseUntersuchungen Indikatoren für diejenigenTumoren liefern, die auf eine Behandlung mitHemmstoffen für Histon-Deacetylasen an-sprechen. Die Arbeiten werden durch dieDeutsche Forschungsgemeinschaft im Rah-men des Sonderforschungsbereichs 456„Zielstrukturen für selektive Tumorinterven-tionen“ gefördert.

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Die Expression von Histon-Dea-cetylase 2 (HDAC2) in Normal-und Tumorgewebe bei einemPatienten mit Dickdarmkarzi-nom. Das Enzym wurde durchImmunfluoreszenz mit HDAC2-spezifischen Antikörpern sicht-bar gemacht. In Tumorgewebenwird HDAC2 deutlich stärkerexprimiert als in gesundemGewebe.

Kontakt

Prof. Dr. Martin Göttlicher

GSF-Institut für Toxikologie

Tel.: 089/3187-2446

[email protected]

Im März 2006 wurden Prof. Martin Gött-licher und Prof. Thorsten Heinzel, frühererMitarbeiter am Georg-Speyer-Haus inFrankfurt am Main, jetzt Universität Jena,mit dem experimentellen Krebspreis 2006der Deutschen Krebsgesellschaft ausge-zeichnet. In der Begründung heißt es unteranderem: ‚Die Arbeiten der Preisträgerhaben dazu geführt, dass ein grundlegen-der Mechanismus der Krebsentstehungbesser verstanden wurde und – basierendauf diesen Erkenntnissen – (...) in abseh-barer Zeit ein neues Krebsmedikamentzugelassen werden wird.‘

Mit Krebspreis geehrt

Dickdarm

normal Karzinom

Immunfluoreszenz HDAC2

Forschung aktuell –Strahlenreduzierung in der

Computertomographie

I m Jahr 2001 hat jeder Bundesbürger, sowird geschätzt, im Durchschnitt bei medi-zinischen Untersuchungen eine mittlere

effektive Röntgendosis von etwa zwei Milli-Sievert (mSv) erhalten. Bei einer mittlerenGesamtexposition von 4,7 mSv ist das Rönt-

gen damit für den größten Teil der Strahlen-belastung verantwortlich. Nach Angaben desBundesamts für Strahlenschutz stammenknapp 40 Prozent der zwei mSv aus compu-tertomographischen (CT-) Untersuchungen,die allerdings nur rund fünf Prozent aller

Ob gebrochenes Bein, schmerzende Zahnwurzel, Verdacht auf Brust-

krebs oder Lungenentzündung - der Arzt röntgt. Die energiereichen Strah-

len sind heute aus dem medizinischen Alltag nicht mehr wegzudenken.

Knapp 40 Prozent der medizinischen Strahlenbelastung stammen aus

computertomographischen Untersuchungen und die Anzahl der CT-Auf-

nahmen wird in Zukunft weiter steigen - damit verbunden auch die Strah-

lenexposition. Wissenschaftler im GSF – Institut für Strahlenschutz haben

ein neues Verfahren entwickelt, das mit deutlich geringerer Strahlendosis

Aufnahmen hoher Qualität liefert.

Bilder besser berechnen –Strahlenreduzierung in der Computertomographie

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Röntgenuntersuchungen ausmachen. Bei derComputertomographie werden Bilder vonscheibenförmigen Schichten des Körpersaufgenommen. Zusammengesetzt liefern siedem Arzt ein genaues Abbild des Körperinne-ren. Die CT ist stetig auf dem Vormarsch, zu-mal neue Verfahren sie immer leistungsfähi-ger machen: Mehr Aufnahmen in kürzererZeit, mehr diagnostische Möglichkeiten. Soerlaubt die vor wenigen Jahren eingeführteMehrschicht-CT, mehrere aneinander an-grenzende Schichten des Körpers gleichzeitigzu betrachten. Die Anzahl der CT-Aufnahmenwird also in Zukunft weiter steigen.

Nachteilig wirkt sich aus, dass die CT einevergleichsweise hohe Strahlenbelastung mitsich bringt: Anders als beim klassischenRöntgen können nicht interessierende Kör-perregionen schlechter abgeschirmt werden,sämtliche in Abtastrichtung liegenden Kör-peranteile werden bestrahlt; zudem ist dieStrahlendosis am Eintrittspunkt in den Körperetwas höher. Aufnahmen von ein bis zwei CT-Schichten bedeuten eine ähnliche Strahlen-belastung wie eine konventionelle Großauf-nahme der gleichen Körperregion.

Technische Verbesserungen konnten die Do-sis pro CT bisher um maximal 30 Prozent sen-ken. Mit einer weiteren Minderung derStrahlendosis würde aber, vor allem bedingt

durch erhöhtes Bildrauschen, die Bildqualitätleiden. Einen Weg zu finden, trotz geringererDosis Aufnahmen hoher Qualität zu erzeu-gen, ist Ziel der GSF-Arbeitsgruppe Medizin-physik. Ihr Vorgehen fasst der Leiter der Ar-beitsgruppe, Dr. Christoph Hoeschen, zusam-men: „Wir wenden für die notwendigeRekonstruktion der Bilder aus CT-Daten einenneuartigen Algorithmus an, der die in denRohdaten steckende Information besser aus-nutzt.“ Damit können die Wissenschaftleraus der Hälfte der Daten - entsprechend ei-ner halbierten Strahlenbelastung - bei ver-gleichbarem Rechenaufwand mindestensgleich gute Bilder rekonstruieren wie mitdem bisherigen Standardverfahren, der „Fil-tered Back Projection“ (FBP). Auf Basis desneuen Algorithmus haben sie zudem ver-schiedene neue Aufnahmegeometrien ent-wickelt, die helfen könnten, ohne Qualitäts-verlust die Dosis weiter zu senken.

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Forschung aktuell –Strahlenreduzierung in derComputertomographie

Bei der Computertomographiewerden Bilder von scheibenför-migen Schichten des Körpersaufgenommen. Zusammenge-setzt liefern sie dem Arzt eingenaues Abbild des Körperin-neren. Die vor wenigen Jahreneingeführte Mehrschicht-CTermöglicht es, mehrere anein-ander angrenzende Schichtendes Körpers gleichzeitig zubetrachten.

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Computertomographie

Bisheriger Standard

Der Algorithmus der FBP besteht aus zweiHauptschritten: der Rückprojektion und einerFilterung. „Die Daten werden aus verschie-denen Winkeln als Projektionsradiographienaufgenommen. Zur Vereinfachung nehmenwir an, die zu einem Winkel gehörendenStrahlen würden parallel verlaufen“, erläu-tert Hoeschen. „Dann bildet der gesamte Da-tensatz ein so genanntes Sinogramm. An-schließend projizieren wir das Ergebnis zu-rück: Wir weisen allen Elementen, die auf derjeweiligen Projektionslinie liegen, einen Ab-sorptionswert zu, so dass sich insgesamt dergemessene Absorptionswert ergäbe. Tun wirdies für alle Projektionsradiographien, so er-halten wir eine Annäherung an das ursprüng-liche Bild.“ Aus je mehr Winkeln man dieStrahlen „abschießt“, je mehr Projektionsra-diographien man also anfertigt, desto besserwird das Bild. Allerdings hat es die Form ei-nes Sterns. Die Filterung macht daraus wie-der eine Scheibe, bringt dabei jedoch einegewisse Unschärfe ins Bild. Um diese geringzu halten, muss man möglichst hoch auflö-send messen, und zwar - damit nun das Bild-rauschen nicht zu groß wird - mit photonen-reichen Strahlen. Sprich: Man muss eine ho-he Strahlenbelastung in Kauf nehmen.

Gemeinsam mit Kollegen von der UniversitätOregon in Eugene, USA, haben die GSF-Wis-senschaftler einen neuartigen Rekonstruk-tionsalgorithmus geschaffen, der aus denRohdaten eines CT-Scans Bilddaten errech-nen kann.

Neu: Der Algorithmus OPEDSein Prinzip, eine „orthogonale polynomialeErweiterung auf der Einheitsscheibe“ (Ortho-gonal Polynomial Expansion on the Disc,OPED), ist für Nicht-Physiker nicht leichtnachzuvollziehen. Das Prinzip beruht darauf,dass sich eine Funktion, die das Objekt be-schreibt, näherungsweise durch ein Polynomwiedergeben lässt. Durch geschickte Aus-wahl der benötigten Basisfunktionen schaf-fen es die Experten, mit relativ geringem Re-chenaufwand und auf einfache Weise ausRohdaten eines CT-Scans eine äußerst ge-naue Näherung der tatsächlichen Eigen-schaften des Objekts zu rekonstruieren. Vor-aussetzung ist eine korrekte Datenaufnahme- für das CT bedeutet das: Es müssen genü-gend Photonen durch das absorbierende Me-dium hindurchgelangen, damit messbare Si-gnale entstehen.

Für die Rekonstruktion von Bil-dern aus CT-Daten wenden dieWissenschaftler des GSF-Insti-

tuts für Strahlenschutz nuneinen neuartigen Algorithmus

an, der die in den Rohdatensteckende Information besser

ausnutzt. Damit können sie ausder Hälfte der Daten - entspre-

chend einer halbierten Strah-lenbelastung - bei vergleichba-

rem Rechenaufwand mindes-tens gleich gute Bilder rekon-

struieren wie mit bisherigenStandardverfahren.

Bei Rekonstruktion mittels FBP gibt es nebendem Problem der Unschärfe, die das notwen-dige Filtern hervorruft, eine weitere Schwie-rigkeit: Die nicht parallel, sondern fächerför-mig verlaufenden Strahlen. Da die meistengängigen FBP-Versionen aber paralleleStrahlen zwingend erfordern, müssen dieseaus dem Strahlenfächer berechnet werden,was zu Fehlern in der Rekonstruktion führenkann. Mit dem OPED-Algorithmus lassen sichRohdaten aus Strahlen mit unterschiedli-chem Abstand verwenden: Man kann die be-nötigten Daten direkt aus den mit gefächer-ten Strahlen aufgenommenen Scans gewin-nen. Die Daten müssen nur umsortiertwerden, dann kann die Rekonstruktion sofortbeginnen.

Bessere Bilder bei halberStrahlendosis

Dass OPED den Vergleich mit FBP nichtscheuen muss, beweisen die GSF-Wissen-schaftler in Testsimulationen: Anhand vontechnischen Objekten und Schichten der vonihnen selbst erstellten Voxelmodellemenschlicher Körper simulieren sie Ur-sprungsdaten, wie sie ein tatsächliches CTliefern würde. Diese Daten werden dann ein-mal mit FBP und einmal mit OPED aus derHälfte der FBP-Daten rekonstruiert. Bereits

diese Bilder vermitteln den Eindruck, dassOPED sehr gut abschneidet - das OPED-Bildgibt Details schärfer wieder, ohne ein deut-lich verstärktes Rauschen zu zeigen. Quanti-tative Auswertungen technischer Phantomezeigen: Mit OPED ist bei halber Dosis min-destens dasselbe Signal-Rauschverhältniserreichbar wie mit FBP bei voller Dosis. MitHilfe des neuen Algorithmus lässt sich alsodie Dosis ohne jegliche Qualitätseinbuße umdie Hälfte reduzieren.

Vorteilhafte GeometrienEin Ziel in der medizinischen Bildgebung istes, immer mehr Schichten des Körpersgleichzeitig aufzunehmen, um durch Bewe-gungen hervorgerufene Artefakte klein zuhalten, beispielsweise bei Untersuchungendes Herzens. Dazu wäre es wünschenswert,die CT mit modernen digitalen Röntgenbild-detektoren zu kombinieren, so genanntenFlächendetektoren. Dabei ergeben sich aller-dings vor allem zwei gravierende Probleme.Das eine hängt damit zusammen, dass dieDetektorelemente nicht mehr auf einemKreis angeordnet sind, sondern in einer ebe-nen Fläche; eigentlich müssten sie deshalbunterschiedlich groß sein - nach außen zugrößer werdend. Denn fällt beim herkömm-lichen Verfahren der gefächerte Strahl, nach-dem er den Patienten durchdrungen hat, aufgleich große, kreisförmig angeordnete De-tektorelemente, sind alle dort ankommendenTeilstrahlen gleich breit. Beim Flächendetek-tor dagegen ergeben sich unterschiedlichbreite Teilstrahlen. „Das bringt eine MengeProbleme ein,“ sagt Hoeschen. „Doch diekönnen wir lösen, weil OPED nicht auf gleichbreite Strahlen angewiesen ist - insbesonde-re, weil ja die Strahlen nicht im gleichen Ab-stand voneinander angeordnet sein müssen.Wir variieren also ihren Abstand und damitauch ihre Breite. Wenn man das geschicktmacht, kann man es so einrichten, dass nachdem Gang durch den Patienten doch wiedergleich breite Strahlen auf den Detektor tref-fen - der damit optimal ausgenutzt wird.“

Die zweite Schwierigkeit ist, dass beim Flä-chen-CT ein großer Teil der Körperoberflächedes Patienten bestrahlt wird. Dabei entsteht

56

Forschung aktuell –Strahlenreduzierung in derComputertomographie

Bildentstehung im Computer-tomogramm mit Filtered BackProjection: a) Objekt, b) Projek-tion, c) Sinogramm (Darstellungaus allen Projektionen), d) eineRückprojektion, e) Summevieler Rückprojektionen und f)gefiltertes Ergebnisbild.

a)

b) c)

d) e)

f)

57


Computertomographie

viel Streustrahlung, die das eigentlicheMesssignal überlagert. Während beim her-kömmlichen CT die Streustrahlung ein Vierteldes Direktstrahls ausmacht, ist sie beim Flä-chen-CT viermal so groß wie dieser. „Wir ha-ben also quasi ein Streustrahlbild. Aber auchdas bekommen wir in den Griff, und zwar mitHilfe von Masken, die nicht benötigte Strah-len ausblenden. So lässt sich der Anteil derStreustrahlung drastisch reduzieren“, soHoeschen.

Noch einen weiteren Nachteil heutiger CT-Aufnahmesysteme könnte OPED ausgleichen- indem man den Algorithmus mit einer gänz-lich neuen Aufnahmegeometrie koppelt. ImSinne möglichst kurzer Aufnahmezeitenstrahlen die CT-Röhren nämlich nicht nur, so-lange die Detektoren auslesen, sondern imAllgemeinen durchgängig. Da für OPED weni-ger Strahlen ausreichen und insbesondereStrahlen mit variablem Abstand, könnte manin ein vorhandenes CT-System einen innerenfesten Ring einbauen, der zwei Funktionen

ausübt: Er ist Maske und zugleich Detek-tor für eine zweite Aufnahmeebene.

Damit stünden zwei Datensätzefür Rekonstruktionen zur Verfü-

gung. Zudem würde sämtli-che den Patienten treffendeStrahlung zur Bildgebungverwendet, was erlaubenwürde, die Dosis ohneQualitätsverlust weiterentscheidend zu vermin-dern. Ein entsprechender

Prototyp wird zurzeit vonden GSF-Wissenschaftlern

aufgebaut.

Noch hat das neue VerfahrenOPED den Sprung in die kommerziel-

le Anwendung vor sich. Doch entspre-chende Tests sind angelaufen und bisherdeutet vieles darauf hin, dass OPED die Eva-luierungsphase erfolgreich bestehen wird.So ist zu hoffen, dass schon in absehbarer Zu-kunft eine schonendere Computertomogra-phie in die Arztpraxen und Kliniken Einzughalten kann.

Kontakt

Dr. Christoph Hoeschen

GSF-Institut für Strahlen-schutz

Tel.: 089/3187-4560

[email protected]

Positionen einer Röntgenquelle (= schwarze Punk-te), von denen fächerförmig Strahlen ausgehen.Die weißen Punkte sind Detektoren. Das Neusor-tieren der Strahlen (rote Linien) ergibt parallele,allerdings nicht äquidistante, Punkte.

Das an der GSF entwickelteVoxelmodell GODWIN

beruht auf Standardwertenund repräsentiert einen

Durchschnittsmenschen. DieInternationale Strahlen-

schutzkommission hat God-win zum zukünftigen Refe-

renzmenschen gewählt, umDosisabschätzungen vor-

nehmen zu können. Im Bild:Eine rekonstruierte Schichtaus dem Voxelmodell GOD-

WIN: a) Rekonstruktionmittels Standardverfahren(Filtered Back Protection,

FBP); b) Rekonstruktionmittels neuem Algorithmus(OPED), aus der Hälfte der

FBP-Daten.

58

Allergiespezifische Änderung der Immuni-tätslage im Sinne einer krankma-chenden Überempfindlichkeit.Allergien richten sich gegenFremdstoffe (Allergene), die aufden Körper einwirken.

allogenvon einem genetisch nicht ver-wandten Individuum derselbenArt stammend.

AlveolenLungenbläschen, die am Ende desBronchialbaums im Lungengewe-be, an den Bronchiolen sitzen.

autologzum selben Individuum gehörig.

AntigeneMoleküle, die von einem spezifi-schen Antikörper gebunden wer-den. Antikörper werden beimersten Kontakt des Körpers mitdem als „fremd“ erkannten Anti-gen durch das Immunsystemgebildet.

AntikörperProteine mit einer spezifischenBindungsstelle für Antigene. Anti-körper sind meist im Blut gelöst,können aber auch an Membranengebunden vorliegen. Beim Kon-takt des Körpers mit Antigenenwerden in einer komplexenImmunreaktion Antikörper synthe-tisiert.

BronchoalveolarlavageLungenspülung mit physiologi-scher Kochsalzlösung zur Gewin-nung von Lungenflüssigkeit mitihrem Eiweiß- und Zellmaterial.

Chemokinechemotaktisch wirkende Zytokine,

die von vielen Zelltypen abge-sondert werden können. Chemoki-ne können z.B. Leukozyten anlo-cken und aktivieren.

DNADesoxyribonucleic acid (Desoxyri-bonukleinsäure), chemische Be-zeichnung für den Träger der Erbin-formation. Sie besteht aus denBasen Adenin, Thymin, Cytosinund Guanin, die über ein Zucker-Phosphat-Gerüst miteinander ver-knüpft sind. Die lineare Abfolgeder Basen ist die „Sequenz“ derDNA. Die DNA weist als Raum-struktur eine Doppelhelix auf.

Emphysemauch: Lungenemphysem, abnormvermehrter Luftgehalt der Lungeinfolge einer Überdehnung bzw.Blähung, die zum Zerplatzen vonLungenbläschen führen kann.

EpithelZellverband, der innere oder äuße-re Körperoberflächen bedeckt.

GenEin Gen ist ein Abschnitt der DNA,der für ein bestimmtes Proteinkodiert und zudem regulatorischeElemente enthält.

GenomGesamtheit des genetischenMaterials einer Zelle oder einesIndividuums.

Granulozyteneine von drei Arten weißer Blut-körperchen. Granulozyten werden,wie auch die Monozyten im Kno-chenmark gebildet.

HistaminBotenstoff, der nach Kontakt mitAllergenen und IgE-Antikörpernfreigesetzt wird. Er ist für Sympto-me wie Juckreiz oder Schnupfenverantwortlich.

HistoneProteine, um die der Erbgut-Faden– die DNA – gewunden ist.

HybridomZelle, die durch Fusion von zweiZellpopulazionen entstanden ist,die monoklonale Antikörper produ-ziert und in der Lage ist, sich zeit-lich unbegrenzt zu vermehren.

IgE Abkürzung für Immunglobulin E.Klasse von Antikörpern, die für dieVermittlung allergischer Sofortre-aktionen verantwortlich sind. Sietreten bei Allergikern in erhöhterKonzentration im Blut auf und eig-nen sich gut für die Diagnostik (z.B. RAST).

Immunglobuline (Ig)Proteine, die i.d.R. als Antikörperwirken. Sie werden in unterschied-liche Klassen eingeteilt, je nachForm und Funktion (z.B. IgM, IgE).

ImmunmodulationBeeinflussung des Immunsystems.

Interferonezelleigene Glykoproteine, die beieinem Virusbefall speziell von Leu-kozyten und Fibroblasten gebildetwerden. Sie besitzen unspezifischantivirale Eigenschaften. Human-Interferone für medizinische Zwe-cke können heute gentechnolo-gisch hergestellt werden.

LipideFette; vielseitige Gruppe von Bio-molekülen, die eine wichtige Rollebeim Aufbau von Zellwänden, beider Energiespeicherung und Ernäh-rung und bei der Kommunikationvon Zellen spielen.

LiposomenDurch Einschließen in L. könnenMedikamente zielgenau zu ihremEinsatzort transportiertund ihreWir-kung dadurch verbessert werden.

Lymphozyteneine von drei Gruppen weißer Blut-körperchen.

Makrophagen Fresszellen. Makrophagen sind

wichtige Vermittler der Immunab-wehr und können Mikroorganis-men und Zellbestandteile nachAufnahme eliminieren (sog. Pha-gozytose).

NukleosomKomplex aus DNA und Histonen,die erste Verpackungsstufe derDNA.

PCRpolymerase chain reaction, Poly-merase-Kettenreaktion. Verfahrenzur Vermehrung (Amplifizierung)geringer Mengen einer DNA fürdiagnostische, analytische oderforensische Zwecke.

ProliferationZellteilung, Zellwachstum.

ProteinMolekül, das durch die Verknüp-fung zahlreicher Aminosäurenmittels Peptidbindung entstandenist. Proteine haben beispielsweiseals Strukturproteine oder als Bio-katalysatoren (Enzyme) im Stoff-wechsel lebender Zellen eine ent-scheidende Bedeutung.

RNA (ribonucleic acid, Ribonu-kleinsäure)Nukleinsäure-Moleküle, beste-hend aus einer Zucker-Phosphat-Kette, an die die Basen Adenin,Uracil, Guanin und Cytosin gebun-den sind. RNAs übertragen dieErbinformation von der DNA aufProteine. (Translation)

Sequenzierung1. Sequenzierung von Nukleinsäu-ren: Verfahren zur Bestimmung derAbfolge der Basen.2. Sequenzierung von Peptiden/Proteinen: Verfahren zur Bestim-mung der Aminosäurenabfolge.

SputumAuswurf; Absonderungen aus denBronchien; die Untersuchung desSputums dient der Diagnose vonErkrankungen der Atemwege.

Glossar

Glossar

T-Helfer-Zellen (T-Lymphozyten)Zelltyp, welcher für die zelluläreImmunantwort mit verantwortlichist.

TranskriptionÜbertragung des genetischenCodes von der doppelsträngigenDNA auf einen RNA-Einzelstrangunter Beteiligung von zahlreichenEnzymen (Transkriptasen); ersterSchritt der Gen-Expression.

Tumornekrosefaktor (TNF)zu den Zytokinen zählender, kör-pereigener Botenstoff der Zellendes Immunsystems.

TumorvirusVirus, das in die Wachstumskon-trolle einer Zelle eingreift und zueiner unkontrollierten Vermehrungder Zelle führt, wie beispiels-weise das Epstein-Barr-Virus, daseinen schnell wachsenden Tumor(das Burkitt-Lymphom) auslöst.

Virusnicht zelluläre biologische Einheit;besteht aus nicht an Chromoso-men gebundene Nukleinsäuren(DNA oder RNA) in einer schüt-zenden Hülle aus Proteinen, Lipi-den etc. Viren können sich nur ineiner Wirtszelle unter Verwen-

dung der Enzymausstattung desWirts vermehren.

ZytokineProteine, die von Immunzellen,aber auch von nicht immunologi-schen Zellen gebildet und freige-setzt werden. Die Zytokine dienenden Immunzellen als „Botenstof-fe“, sie steuern und koordinierendie Abwehr von Krankheitserre-gern. Zytokine sind mitverant-wortlich für den erfolgreichenAblauf einer Immunreaktion.

Glossar

Aus der Reihe mensch+umwelt spezial:

Nahrungsmittel zwischen Naturund Retorte (Heft 14/2000)

Asthma und Allergien – Wenn dieLuft zum Atmen fehlt (Heft 15/2002)

Was verraten unsere Gene? (Heft 16/2003)

Grüne Gentechnik in Forschungund Anwendung (Heft 17/2005)

Strahlung von Röntgen bis Tscher-nobyl (Heft 18/2006)

Informationsmaterial über dasGSF – Forschungszentrum fürUmwelt und Gesundheit:

GSF-Jahresbericht (deutsch/ englisch)

Vom Schlüssel zur Funktion – Gen-forschung in der GSF

Großes Netzwerk mit kleinen Teil-chen – Aerosolforschung in derGSF

Das Genomanalysezentrum imGSF – Forschungszentrum

Experimentelle Umweltsimulationim GSF – Forschungszentrum

Die Deutsche Mausklinik (GMC)und das Europäische Maus-Mutanten-Archiv (EMMA) im GSF – Forschungszentrum

Faltprospekt GSF in Kürze(deutsch und englisch)

Anforderung per Postkarte an:

GSF – Forschungszentrum fürUmwelt und GesundheitÖffentlichkeitsarbeitIngolstädter Landstraße 185764 Neuherberg

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BildnachweisTitelbild: AOK, DAK/Scholz, B.Müller (2), GSF-Archiv; M.: R. v.Aufschnaiter; S. 6: DAK/Scholz,B. Müller; M.: R. v. Aufschnaiter;S. 8: GSF-Archiv; S. 10: R. Issels;S. 12: U. Baumgart, Goddeng/GSF-Archiv (2); S. 13: B. Müller; S.14/15: B. Müller (2); S. 16: M. vanden Heuvel, B. Müller; S. 17: God-deng/GSF-Archiv (2), M.: R. v.Aufschnaiter; S. 18: H.-J. Kolb,GSF-Archiv; S. 20: H. Behrendt; S.21: Photocase, privat, C. Traidl-Hoffmann, A. Kaschke, T. Jakob;S. 22: DAK; S. 23: S. Krauss-Etschmann, U. Baumgart; S. 24:G. W. Bornkamm; S. 25: J. Maut-ner, U. Baumgart, DAK; S. 27: D.Vogt Weisenhorn (2); S. 29: B.Müller; S. 30: B. Müller, D. Schen-del; S. 31: U. Baumgart; S. 32: Ro-che; S. 33: B. Müller (2); S. 34/35:Zoo-Aquarium Berlin, GSF-Archiv,B. Müller (2); S. 36: B. Müller (3);S. 37: M. van den Heuvel, UFZ –Umweltforschungszentrum Leip-zig Halle; S. 38: B. Müller; S. 39:Institut für Molekulare Virologie,privat, UNAIDS/WHO; S. 40: A.Cosma, B. Müller; S. 41: D. Busch;S. 42: GSF-Institut für MolekulareVirologie, privat; S. 43: B. Müller;S. 44: H. J. Klose, Philipps-Univ.Marburg; S. 45: H. Pohla, GSF-Ar-chiv, C. S. Falk, D. Schendel/mensch + umwelt; S. 46: B. Mül-ler (2), D. Schendel; S. 47: U.Baumgart, J. Hopkins, Univ. ofEdinburgh; S. 48: M. Göttlicher; S.49: H. Nau, K. Hoffmann; S. 50:M. Göttlicher, H. Guldner; S. 51:M. van den Heuvel; S. 52: U.Baumgart, Deutsche Krebsgesell-schaft, GSF-Institut für Toxikolo-gie; S. 53: Siemens – SomatomDefinition; S. 54/55: AOK (3); S.56: C. Hoeschen; S. 57: U. Baum-gart, C. Hoeschen, M. Zankl; hin-terer Umschlag: Fotag Luftbild

GSF-Forschungszentrumfür Umwelt und Gesundheitin der Helmholtz-Gemeinschaft

In Neuherberg, im Norden Münchens, befindet sich auf einem 50 ha großen Gelände der Haupt-sitz des GSF – Forschungszentrums für Umwelt und Gesundheit. Zudem unterhält die GSF dasForschungsbergwerk Asse in Remlingen bei Wolfenbüttel sowie Institute in der Stadt München.

Das GSF – Forschungszentrum erforscht die Grundlagen einer zukünftigen Medizin und Versor-gung sowie Ökosysteme mit wesentlicher Bedeutung für die Gesundheit. Im Mittelpunkt stehenchronische, degenerative Krankheiten wie Lungenerkrankungen, Allergien, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die in erheblichem Maße durch persönliche Risikofaktoren, Lebensstilund Umweltbedingungen beeinflusst werden. Zur Entwicklung neuer individualisierter Ansätzein Prävention, Diagnostik und kausaler Therapie als Merkmale einer zukünftigen Medizin analy-siert die GSF Interaktionen zwischen genetischer Disposition, biologischen Systemen und Um-weltfaktoren. Ziel ist die enge Verknüpfung von Forschung und Anwendung, welches die GSF miteinem indikations- und disziplinübergreifenden Forschungsansatz verfolgt.

Die Forschungsprojekte der GSF lassen sich in vier Themenfelder aufteilen:• Umweltfaktoren und Gesundheit• Mechanistische Grundlagen von Gesundheit und Erkrankung• Infektion und Immunität• Ökosysteme und Gesundheit

Fächerübergreifende Vernetzung sorgt für Wissensaustausch und Wertschöpfung. GSF-Wissen-schaftler/innen stellen durch ihre Mitarbeit in nationalen und internationalen beratenden Kom-missionen sicher, dass neueste Forschungsergebnisse in Richtlinien und Gesetzesvorhaben ein-fließen können. In besonderem Maße fühlt sich die GSF der fachlichen Exzellenz in ihren Institu-ten und Abteilungen und der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses verpflichtet.

Die GSF ist eine Einrichtung des Bundes und des Freistaates Bayern und gehört der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren an. Die Zahl der Mitarbeiterinnen und Mitarbeiterbeträgt rund 1700, das Gesamtbudget beläuft sich auf 177 Millionen Euro.

Vom Labor in die Klinik - helmholtz-muenchen.de · 4 M ontag morgen, 9.00 Uhr, Hämato-logikum in...

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