Antiphospholipidsyndrom

Rheumatologie Vorlesung / Wintersemester 2010/11

Sektion Rheumatologie und Klinische Immunologieder Medizinischen Klinik D

Universitätsklinikum Münster

Ausflug in die Klinik

• 18-jährige Patientin, 23. SSW

• Vor 1,5 Jahren, rez. Störungen der Sensibilität und Motorik der Extremitäten damals V.a. MS bei unspezifischen Veränderungen im c-MRT

• Thrombozytopenie 85 Tsd./µl• Proteinurie 5g/Tag• RR: 180/100mmHg• LDH 465U/l• Hb 11,7g/l, normozytäre Anämie• Transaminasen normal• Kreatinin 1,4 mg/dl

Taubheitsgefühl im linken Arm, 3/6 Systolikum über der Aortenklappe mit Fortleitung in die Carotiden

TEE

c-MRT

Zusammenfassung der Befunde

• Schwangerschaft• arterielle Hypertonie • kompensierte Hämolyse, Coombs-negativ• Thrombozytopenie• akutes Nierenversagen/ Proteinurie• frische sensible und motorische Defizite, multiple cerebrale Infarkte• thrombotische Vegetationen der Aorten- und Mitralklappe

wegweisende Hinweise aus der Vorgeschichte und der Klinik: • transiente neurologische Ausfälle, unspezifische MS- ähnliche

Veränderungen im MRT• Livedo reticularis

Differentialdiagnosen?Differentialdiagnosen?

HUSHUSTTPTTP

Endokarditis mit SepsisEndokarditis mit Sepsis

SLESLE APSAPS

Präeklampsie Präeklampsie

Weitere Befunde

• keine Fragmentozyten

• keine differenzierbaren ANA

• CRP 2.8 mg/dl

• Procalcitonin nicht erhöht

• Leukozytenzahl normal

• PTT-Verlängerung

• Komplementverbrauch • Nachweis von Lupus Antikoagulans und Anti-Phospholipid-Antikörpern

Diagnose ?Diagnose ?

HUSHUS

TTPTTPEndokarditis mit SepsisEndokarditis mit Sepsis

SLESLE APSAPS

Präeklampsie Präeklampsie

Präeklampsie und Plazentainsuffizienz auf dem Boden eines Antiphospholipidsyndroms

• Sectio, 480g, schweres Mädchen

• Plasmapherese und i.v. Gabe hoch dosierter Glukokortikoide

• Antikoagulation

• Proteinurie und Kreatinin darunter rasch fallend und bald komplett normalisiert

• Blutdruck rasch normalisiert

• kein Anhalt für weitere cerebrale Infarkte

Ausflug in die Klinik

• 32-jährige Patientin

• einmalig tiefe Beinvenenthrombose gehabt, die für 5 Monate mit Marcumar behandelt wurde,

• Nikotinabusus• nie internistische Vorerkrankungen• nie Hautveränderungen oder Gelenkbeschwerden

• Thrombozytopenie 30 Tsd./µl• Proteinurie <500mg/Tag• Vereinzelt Erythrozyten in Urin• Kreatinin steigt in 2-3 Tagen bis auf 4mg/dl• Echokardiographie: LVEF 30%, • Troponin erhöht (1,04 ng/ml)• PTT verlängert• CRP erhöht

Herzinsuffizienz und Nierenversagen

Differenzialdiagnostik

HUSHUS TTPTTP SLESLE APSAPS

Vaskulitis mit Herz- und Nierenbeteiligung

Vaskulitis mit Herz- und Nierenbeteiligung

• keine Fragmentozyten

• keine differenzierbaren ANA, dsDNA-Antikörper aber grenzwertig

• p- und c- ANCA negativ

• PTT-Verlängerung• Komplementverbrauch • Nachweis von Lupus Antikoagulans und Anti-Phospholipid-Antikörpern

• Nierenbiopsie: kein Hinweis auf Glomerulonephritis thrombotische Mikroangiopathie

APS - ein Buch mit sieben Siegeln?

„Mein Problem ist, dass mein Hausarzt nicht die geringste Ahnung von der Krankheit hat, wenn es ganz schlimm ist, dann schickt er mich zu den Rheumatologen ins Rotes Kreuz Krankenhaus hier in .....“

„Was das APS angeht, habe ich bis jetzt keine Therapie, weil ich noch keinen richtigen Arzt gefunden habe.“

„Habe nach meinem HELLP Ursachenforschung betrieben und weiß jetzt, dass ich das Antiphospholipid-Syndrom habe“

„auch ich bin APS Patientin. Das ist eine Autoimmunerkrankung.Von den Symptomen musst du es dir etwas wie Rheuma vorstellen.Ich habe einen sehr guten Rheumatologen der mich betreut, habe allerdings lang gesucht bis ich einen gefunden hatte der sich damit auskennt.“

„...habe davon bis zu meiner ersten Schwangerschaft nichts gemerkt und in der Schwangerschaft dann ein ein Hellp entwickelt. Nach der Ursachenforschung wurde dann, wie bei Dir das APS festgestellt.War anfangs bei versch. Ärzten, weil sich leider nur wenige richtig damit auskennen.“

Betroffene unter sich:

Antiphospholipidsyndrom

Systemische AutoimmunerkrankungMit Thrombophilie und/oder

geburtshilflichen KomplikationenBei Anwesenheit von

Anti-Phospholipid-Antikörpern

Synonym: Hughes-Syndrom , 1983teilweise erfasst von Sneddon und 1965 beschrieben als Sneddon Syndrom (Apoplex und Livedo racemosa)

Graham Hughes, London

:

:4 1

Antikörper gegen Phospholipide

Gesamtbevölkerung 2-5%SLE-Patienten 40% davon haben 40% APSFrauen mit rez. Aborten jede 4. Präeklampsie jede 4. Männer <45 mit Apoplex jeder 5. Männer <45 mit Myokardinfarkt jeder 10. (Antonijevic N et al, Florence 2007)

Patienten mit Thrombose 24% RIETE-registry (Roldan, V, Thromb Res.2009)

Frauen unter 35 mit Myokardinfarkt jede 3. (Antonijevic N et al, Florence 2007)

Kinder mit „idiopathischer Epilepsie jedes 3. (Cimaz et al 2002)

Vorkommen:

Sapporo-Klassifikationskriterien des APS

1999 publiziert und 2004 revidiert Wilson et al. AR1999. 42:1309-11

Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006, 4:295-306

Klinische Kriterien:

• Thromboembolien: Eine oder mehrere Episoden einer bestätigten arteriellen oder venösen Thrombose jedweder Lokalisation

• Schwangerschaftskomplikationen/Fehlgeburten:a) ≥ 1 unerklärbarer Abort in/nach der 10. SSW* b) ≥ 1 Frühgeburt vor der 34. SSW bei Frauen mit schwerer Präeklampsie, Eklampsie, HELLP-Syndrom oder schwerer Plazentainsuffizienzc) ≥ 3 Spontanaborte vor der 10. SSW*

* anatomische, hormonelle und chromosomale Störungen ausgeschlossen bzw. normale fetale Morhologie

Labordiagnostische Kriterien:

• Lupus Antikoagulans *

• Cardiolipin-Antikörper (IgG und/oder IgM) *#

• ß2-Glycoprotein I-Antikörper (IgG und/oder IgM) *#

* über mindestens 12 Wochen

# mit mittlerem bis hohen Titer

Häufige Manifestationen (>20%)

Livedo reticularis/Livedo racemosa

Reguläre Kreise Livedo reticularis

Unterbrochene KreiseLivedo racemosa

Persistiert bei Erwärmung

Thrombose der Hautgefäße

Venöse Thrombosen

Tiefe Beinvenenthrombose

und

auch mit ungewöhnlicher Lokalisation

(beispielsweise Sinus cavernosus, Jugularvenen, Milz-, Mesenterial- und Nierenvenen, Pfortader)

Geburtshilfliche Komplikationen des APS

n %

Euro-Phospholipid-Projekt, Ann Rheum Dis. 2009 Sep;68(9):1428-32.

Embolische Hirninfarkte

Apoplex

Häufige Symptome im Zusammenhang mit der cerebralen Minderperfusion

• Kopfschmerzen

• Gedächtnisstörungen

• Sehstörungen

• Sensibilitätsstörungen

• Motorische Defizite

Weitere Manifestationen (10-20%)

• Thrombotische Vegetationen der Aorten- oder Mitralklappe

• Präeklampsie/ Eklampsie

• Frühgeburt

• Hämolytische Anämie

• thrombembolische Komplikationen im Bereich der Koronarien

Koronararterienthrombose oder Embolie

Ischämiezeichen im EKG und Anstieg der Herzenzyme könnenbei normalem Koronarangiogramm Vorliegen!

zusätzlich thrombotische Mikroangiopathie auch im Bereich des Myokards möglich

mit

mit typischem Myokardinfarkt

Thrombotische Vegetationen der Mitral-oder Aortenklappe

Seltenere Manifestationen (1-10%)

• Epilepsie• Chorea• vaskuläre Demenz• Amaurosis fugax• pulmonal-arterielle Hypertonie• Gangrän• Ulzera • Osteonekrosen• APS-Nephropathie• Mesenteriale Ischämie• Retinalarterien oder Venenthrombose

… Truncus coeliacus-Stenosen

… 57 Fälle

Sangle et al

Lupus Unit, 2006

Aterielle Thrombosen und Infarkte

Osteonekrosen

Intern Med. 2009;48(9):737-8. Epub 2009 May 1.

Osteonecrosis and antiphospholipid antibodies.Sciascia S, Bertero MT.

APS-Nephropathie vs. Lupus Nephritis

Fibrinogen IgG

C1q

zum Vergleich Ig-Deposits bei Lupus-Nephritis

Thrombotische Mikroangiopathie, chronische Niereninsuffizienz, arterielle Hypertonie

Paradoxon-Anti-Phospholipid-Antikörper

• Bindung an

Enzym-Co-Faktor-Substrat- Komplexe der Gerinnungskaskade

In vitro Inhibition des Gerinnungsprozesses - z.B. PTT-Verlängerung

EnzymEnzym

SubstratSubstrat

Ca++PL

Co-Fkt.

Beispiele: Prothrombin (ase)Faktor XIIFaktor XI

In vivo aber:

Endothel

Gerinnungsfaktor-Phospholipid-Komplex

Thrombozyt

MNCs

C5aR

Komplement-Aktivierung

TF

TNFαTLR-4

APC, Protein StPA, Annexin V

Entzündung + Gerinnung =Thrombophilie_

+

Relevante Antikörper zur Diagnostik des APS wiederholt nachgewiesen:

• Anti-Cardiolipin IgG und IgM

• Anti-β2-Glykoprotein IgG und IgM

• Lupusantikoagulans

(15% sind nur Lupus Antikoagulans positiv, 25% nur Anti-Phospholipid-AK)

• Befundkontrolle nach 12 Wochen nötig!!!

Zusätzlich finden sich sehr oft eine verlängerte PTT und eine Thrombozytopenie!!!

oft auch ein Komlementverbrauch und D-Dimere.

Therapie des APS1) Thrombose-Risikofaktoren ausschalten

2) Frauen nach geburtshilf. APS-Manifestation ASS100 (Alarcon-Segovia, 2003)

3) Prophylaxe von Rezidiven nach arteriellen oder venösen Thrombosen

orale Antikoagulation INR 2-3, egal ob mit oder ohne SLE, falls darunter Rezidiv INR 3-4 oder bei primäre APS auch Kombination mit ASS

4) Sekundärprophylaxe von thrombotischen Verschlüssen und geburtshilflichen Komplikationen in der Schwangerschaft

ASS100 und Heparin (Bertsias et. Al. 2007 und Expertenkonsens)

5) SLE-Patienten mit APLA oder LA ASS100 (Bertsias et al. (2007), Ann Rheum Dis)

6) Patienten mit SLE und Nachweis von APLAoder LA, Hydroxychloroquin (Quensyl) (Petri M. Curr Rheumatol Rep. 2011 Feb;13(1):77-80.)

Cave: die Funktion der Thrombozyten von APS-Patienten ist gut, da es sich um junge Thrombozyten handelt (hoher Verbrauch)Dennoch muss bei deutlicher Thrombozytopenie individuell über die Therapie entschieden werden in Abhängigkeit vom Thrombose-und Blutungsrisiko

Ausflug in die Klinik

• Abort um die 10. SSW

• 22 jährige Patientin mit SLE und APS ED mit 15

• mit 14 tiefe Beinvenenthrombose,

• mit 18 Media-Infarkt

• V.a. ZNS-Beteiligung im Rahmen des SLE/DD APS-assoziierter Media-Infarkt

• Hautveränderungen

• ANA-positiv (dsDNA und La),

• LA-, ACLA- und β2GP- (jeweils IgM und IgG) stark positiv

• im Vorfeld MMF und Ciclosporin genommen, wegen Kinderwunsch selbst beendet, Marcumar zu Beginn der SS auf NMH umgestellt

Verlauf

• Hydroxychloroquin und niedrig dosiertes Prednisolon• Verordnung von NMH und ASS100 • Anstieg der Thrombozytenzahl von 50 auf 100 Tsd./µl• Knapp 3 Monate später ist die Patientin wieder in der 7. SSW• mit diesmal gutem Verlauf steigen die Thrombozyten auf 130Tsd/µl an, Blutdruck

normal, Urinbefunde normal bis etwa zur 28. SSW

• dann Abfall der Thrombozyten auf 80 Tsd/µl, leichte Blutungen• ab der 30. SSW leichte Proteinurie, die im Verlauf zunahm 32. SSW 1,6g/24h,

leichter Anstieg der LDH, kein Nachweis von Fragmentozyten, Hb-Wert stabil• In der 35. SSW lag die Proteinurie bei 2,8g/Tag und der Blutdruck bei

>160/90mmHg• PRÄEKLAMPSIE

• Sectio – gesundes Mädchen

• Postpartal spontane Normalisierung der Thrombozytenzahl, der Eiweißausscheidung und des Blutdrucks

Differenzialdiagnosen

• Sepsis mit DIC

• Bakterielle Endocarditis

• Vaskulitiden

• SLE

• pAVK

• Migräne

• verschiedene neurologische Krankheitsbilder

• Cholesterinembolien

• Akrale Ulzerationen bei Sklerodermie

• Thrombotische Mikroangiopathie anderer Genese

• Thrombangitis obliterans

u.v.m.

Thrombotische Mikroangiopathie

• gemeinsamer pathologischer Endpunkt, dem eine überschießende Endothel- und Thrombozytenaktivierung, sowie Thrombozyten- und Fibrinakkumulation zugrunde liegt

Beispiele:

hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)

Thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP)

Pathogenese: variabel, genetische Defekte, Antikörper, Toxine, Medikamente u.v.m.

Endothel vWF

Thrombozyten

ADAMTS13

Thrombotisch - thrombozytopenische PurpuraM. Moschcowitz

Hämolyse, FragmentozytenThrombozytopenie (Purpura)Neurologische Symptomatik(Nierenversagen, Fieber)

Eli Moschcowitz, Pathologe im Mount Sianai Hospital in NY beschrieb die TTP erstmals 1924 bei einer jungen Frau

Selten: 5/1Mio/Jahr

Erst seit Mitte der 90er weiß man - Auslöser sind Antikörper gegen ADAMTS13 Die TTP tritt häufig auf bei Patienten mit Kollagenosen.Plasmapherese senkt Sterblichkeit auf 20%.

Lokalisation: segmentale multilokuläre Vaskulitis der kleinen und mittleren Arterien und Venen der Extremitäten, distal von Knien oder Ellbogen Epidemiologie: junge Raucher (auch Mitraucher), 1-3% aller pAVK- PatientengutesPathogenese: Unklar

Klinik: Schmerzen, Zyanose, Kältegefühl in Zehen,seltener in FingernNekrose/Gangrän der Zehen/ Phlebitis

Therapie: Einstellen des Rauchens und Mitrauchens,Amputation

Thrombangitis obliterans (Morbus Winiwarter-Buerger)

noch

ein druckfrischer Review zum ThemaAntiphospholipid-Syndrom

Für Wissensdurstige

Antiphospholipid syndrome. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA.Lancet. 2010 Oct 30;376(9751):1498-509.