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Wie kommt der Schmerz ins Lipödem?E. BrennerSektion für klinisch-funktionelle Anatomie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Österreich

ZusammenfassungDer Schmerz ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium für das Lipödem. Diese Schmerzen sind allerdings in der Literatur nur unzureichend untersucht und charakterisiert, meist begnügen sich die Autoren mit Hypothesen. Der Vergleich dieser Hypothesen mit den publizierten Befunden, soweit solche überhaupt vorliegen, zeigt, dass viele der Hypothe-sen offensichtlich nicht zutreffen können. Kaum einer der fassbaren Befunde erscheint als Basis für die Erklärung der Schmerzen beim Lipödem geeignet. Betrachtet man den Schmerz im Lipödem von der Schmerz-Literatur aus, so kristallisiert sich eine mechanische dynamische Allodynie heraus, in die Aβ-Fasern und wahrscheinlich auch taktile C (CT)-Fasern involviert sind. CT-Fasern können prinzipiell durch die Manuelle Lymphdrainage (MLD) stimuliert werden, und damit könnte möglicherweise die schmerzlindernde Wirkung der MLD erklärt werden. Im Umkehrschluss würde diese schmerzlindernde Wirkung über die CT-Fasern jedoch eine Small-Fiber-Neuropathie (SFN) und damit wahrscheinlich jegli-che direkte Nervenschädigung als Schmerzursache ausschließen.

Schlüsselwörter: Lipödem, Schmerz, Allodynie, Hyperalgesie, Aβ-Fasern, CT-Fasern

What causes pain in lipedema?SummaryPain is an important criterion for diagnosing lipedema. This pain, however, has not been properly investigated or characterized in the literature, and in most cases, authors have settled for putting forward hypotheses. Comparison of these hypotheses with actual findings, if even available, it becomes obvious that many of these hypotheses cannot be correct. Hardly any of the tangible results seem to provide a solid basis for explaining lip-edema-related pain. When examining lipedema-related pain reported in the pain literature, it becomes increasingly evident that dynamic mechanical allodynia, with Aβ-fibers and probably tactile C (CT)-fibers, is involved. It is in principle possible to stimulate CT-fibers by manual lymphatic drainage (MLD), and this may explain the method's analgesic effects. Conversely however, this pain-relieving effect via CT-fibers seems to exclude the involve-ment of small fiber neuropathy (SFN), and thus any direct nerve damage as the cause of pain in lipedema.

Keywords: lipedema, pain, allodynia, hyperalgesia, Aβ-fibers, CT-fibers

Schmerzen beim Lipödem zu vermitteln und sich nachfolgend auf der Basis aktuel-ler Literatur aus dem Bereich der Lip ödem-Ätiologie sowie der Schmerzliteratur als solche diesem Phänomen zu nähern.

Lipödem: Schmerz und Ätiologie

Die Beschreibungen über Schmerzen beim Lipödem in der Literatur sind – mit Aus-nahme der bereits oben angeführten Stu-die [3] – äußerst vage (Tab. 1).

Wenige Hinweise existieren hinsicht-lich der Schmerzursache. Eine Studie fand eine verringerte Amplitude des sensori-schen Nerven-Aktionspotentials im lin-ken N. fibularis superficialis und beiden Nn. surales (Tab. 2) [8]. Allerdings konn-ten die Autoren keine Veränderungen der Latenzen und der Nervenleitgeschwindig-keiten feststellen. Sie vermuteten daher die Ursache im Lipödem und der damit verbundenen Vermehrung des subkuta-nen Gewebes. In ihrer Diskussion ver-muteten diese Autoren, dass „sensorische Nerven aus jeder sympathischen Nerven-faser in den Fettzellen verteilt sein kön-nen“ und eine Beeinträchtigung wie eine Entzündung dieser autonomen Nerven eine Überempfindlichkeit und Schmer-zen verursachen. Diese Beeinträchtigung kann zu einer Fehlinterpretation proto-pathischer sensorischer Inputs wie den Empfindungen von Druck, Temperatur oder Körperhaltungen führen. Wird diese Beeinträchtigung von Mikroangiopathien begleitet, kann das Ausmaß der Schmer-zen erhöht werden. Allerdings erscheint die Aussage, dass „sensorische Nerven aus jeder sympathischen Nervenfaser in den Fettzellen verteilt sein können“ [8] eini-germaßen verwirrend, zumal diese Auto-ren keine Referenzen für diese Annahme anführen. Einzelne Teilaspekte dafür sind aber belegt:1. Im Fettgewebe kommen sympathische

Nervenfasern vor [9, 10]. Die sympa-thische Aktivierung adipozytärer β-Adrenorezeptoren induziert die Lipolyse und eine scheinbare Abnahme der Adipozytenzahlen. Das sympathi-sche Signal wird durch perivaskuläre Nervenfasern übertragen, die en pas-sant Synapsen bilden.

Einleitung

Schmerzen sind ein wesentliches diag-nostisches Kriterium für die Diagnose „Lipödem“ [1]; ohne Schmerzen gibt es keine Diagnose Lipödem (OMIM: 614103 [2], Orphanet number: 77243). Umso erstaunlicher ist es, dass diesem Aspekt nur wenige Publikationen gewidmet sind. Schmeller und Meier-Vollrath untersuch-ten die von 50 Patientinnen angegebenen Schmerzen und fanden am häufigsten die Items drückend und dumpf, in geringe-rem Maß auch schwer, ziehend, quälend,

entnervend, heftig, unerträglich, erschöp-fend und stechend; zudem wurden die Schmerzen subjektiv sehr unterschiedlich empfunden [3]. Auf der anderen Seite, der Therapie, steht, dass die Komplexe Physi-kalische Entstauungstherapie (KPE) und hier insbesondere die Manuelle Lymph-drainage (MLD) beim Lipödem neben anderem einen ausgeprägten schmerz-lindernden Effekt aufweist [4]; dies gilt ebenso für die Liposuktion [5-7]. Dieser Artikel versucht daher auf der Basis einer ausführlichen Literaturübersicht einen Überblick über die Beschreibung der

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Referenz Beschreibung

Banyai [46] Charakteristisch ist eine Druckdolenz im Bereich des Lipödems, gelegentlich klagen die Patientinnen sogar über eine Spontanschmerzhaftigkeit.

Baumgartner et al. [5] spontaneous pain, sensitivity to pressure

Bosman [47] spontaneous pain, pain upon pressure

Brauer et al. [1] gesteigerte Druckschmerzhaftigkeit; meist bestehen Spontanschmerzen […] andererseits leiden die Betroffenen - verstärkt bei warmem Wetter, nach längerem Stehen bzw. Sitzen sowie am Abend - an einem Spannungsgefühl mit Berührungs- und Druckschmerzhaftigkeit. Teils kann auch eine erhebliche Spontanschmerzhaftigkeit bestehen. Die Schmerzen werden überwiegend als dumpf, drückend und schwer beschrieben […]

Child et al. [48] pain, tenderness Twenty-seven out of 38 propositi (71 %) reported that swollen legs were painful upon pressure. […] Knee pain was a common complaint, affecting 21 (55 %), age range 23–82, mean age 50.8 years. Knee pain is a feature of lipedema, but can also be found in simple obesity.

Cornely [49] […] ausgeprägten Schmerzhaftigkeit, die von diskreter Berührungsempfindlichkeit bis hin zum Schmerzmittelabusus begründeten Behandlungszustand reichen kann.

Cornely [50] […] the affected extremity is constantly painful. The degree of pain seems to correlate with the degree of lymph transport insufficiency, […]

Cornely [51] Schon eine leichte Berührung der Haut kann zu unangenehmen Druckschmerzen führen.

Cornely [52] Auslösbarkeit von Druckschmerzen durch ein paradoxes Pinching. Hierunter versteht man das Ausüben eines einfachen Drucks auf die Außenseite der Beine respektive der Arme.

Cornely [53] Ein paradoxer Pinching-Test, also das leichte Touchieren der Haut im Bereich der äußeren Areale der Beine, führt zu Schmerzen.

Dietzel et al. [54] Patients complain about […] tenderness of the disproportionately enlarged legs, which can lead to severe pain […].

Dudek et al. [55] […] almost half of participants described pain and tenderness as severe or extremely severe and only a few of them as nonproblematic.

Evans [56] pain, tenderness

Fetzer and Fetzer [57] The excess adipose deposits are frequently tender and painful in nature […].

Forner-Cordero et al. [58] Patients have increased sensitivity to pain.

Halk and Damstra [59] The most common complaints are sensations of heaviness and discomfort in the legs, with moderate to severe sensitivity to digital pressure. The swelling and pain worsens during warm weather and exercise and is not alleviated by limb elevation, […].

Harwood et al. [23] pain, tenderness

Herbst [60] pain, tenderness

Herpertz [61] […] zunehmend Spannungsschmerzen und Schweregefühl […] und druckempfindlich und prall […].

Hodson and Eaton [62] Pain and hypersensitivity

Kalusche et al. [63] Berührungs- und Druckschmerzen

Langendoen et al. [16] Initially, patients experience discomfort […] and tenderness of the disproportionately enlarged legs, which may progress to high intensity pain and limited mobility. Pain on pressure

Marsch [64] Druckschmerzhaftigkeit, besonders lateral oberhalb des Kniegelenks (Kneiftest!) Subjektiv wird eine „glühende Haut“ beklagt, objektiv ist sie eher kühl.

Marshall and Breu [65] intermittent pain

Marshall and Schwahn-Schreiber [66] Spontan- und Berührungsschmerz

Marshall and Schwahn-Schreiber [67] Spontan- und Berührungsschmerz

Meier-Vollrath and Schmeller [68] äußerst berührungs- und druckschmerzhaft

Mortimer [69] skin tenderness and pain of the lower limbs

Naouri et al. [70] Palpation of the lower limb can cause pain.

Okhovat and Alavi [71] Pain [and] tenderness

Omaira et al. [72] Pain and tenderness […] localized in the thighs and anterior tibial shins sensation of heaviness in the legs with moderate to severe sensitivity to touch or minor pressure

Radhakrishnan and Rockson [73] severe pain in, or aching of, the lower extremities, often below the knees

Rapprich et al. [6] Pain at rest and on pressure

Rapprich et al. [7] pain as well as sensitivity to touch and pressure

Reich-Schupke et al. [74] increased pressure-induced or spontaneous pain

Schellong et al. [75] zunehmender Berührungsschmerz

Schmeller und Meier-Vollrath [76] ausgeprägte Berührungs- und Druckschmerzhaftigkeit

Schmeller und Meier-Vollrath [77] Spannungs-, Berührungs- und Druckschmerzen

Schwarze [78] Die Lipödempatienten klagen über diffuse Schmerzen, Schweregefühl, Diskomfort, Druckschmerzhaftigkeit und Juckreiz in den Beinen. Ca. 40 % der Patienten klagen über spontane Schmerzen „in Form eines dumpfen Schwellungsgefühles“ vor allem bei Berührung und bei Druck. Die Beschwerden befinden sich im Ober- und Unterschenkel mit einem Schmerzmaximum insbesondere unterhalb des Knies und werden vor allem als „drückend, dumpf und schwer und teilweise auch als stechend und ziehend“ beschrieben.

Shin et al. [8] The patient reported tenderness in lower extremities on palpation and, specifically, more severe pain on the outer surface of the left thigh.

Szolnoky et al. [79]; Szolnoky et al. [4]

pain upon palpation that worsens with aging

Szolnoky et al. [80] spontaneous or mild injury evoked pain upon palpation that worsens with aging

Todd [81] moderate to severe tenderness disproportionate to the pressure applied

Vignes [82] La peau reste souple mais douloureuse spontanément, à la pression ou au pincement («cellulalgies»). Ces douleurs superficielles semblent augmenter nettement avec l’âge.

Williams and MacEwan [83] Tenderness, pain in the tissues, particularly on pressure

Wold et al. [84] [The pain] was commonly described as ache which was constant or which occurred only while the patients were on their feet for substantial periods of time.

Tab. 1Literaturangaben über Schmerzen beim Lipödem.

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2. Im Fettgewebe kommen sensible Ner-venfasern vor [9, 11-13]. Es wird ange-nommen, dass diese sensible Innerva-t i on d e n a f fe re nte n Te i l d e r metabolischen Rückkopplungsschleife zum Gehirn darstellt. Echte Synapsen zwischen dendritischen Axonen von sensiblen Neuronen und Adipozyten sind jedoch noch nicht sicher in vivo nachgewiesen worden, wahrscheinlich aufgrund der geringen Dichte entspre-chender Fasern. Allerdings konnte bereits in vitro gezeigt werden, dass Adipozyten die Neuritenausweitung kontrollieren und die Synaptogenese von Hinterwurzel-Ganglienzellneuro-nen beeinflussen und somit weißes Fettgewebe die Fähigkeit besitzt, seine sensible Innervation über neuritotro-phe Faktoren zu kontrollieren [9]. Die Funktion dieser sensiblen Innervation ist bislang nicht genau erforscht; eine mögliche Rolle könnte darin bestehen, das Gehirn über das Vorhandensein von Fettgewebe oder die Menge an gespeichertem Lipid zu informieren [14]. Diese Afferenzen aus dem Fettge-webe sind primär unmyelinisierte C-Fasern – positiv für die Substanz P und das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP) – und empfänglich für eine Vielzahl von Reizen, wie unter anderem auch Schmerzreize [13, 15]. Dezidierte Schmerzfasern konnten allerdings bislang nicht nachgewiesen werden.

Geht man nun den postulierten Ätiolo-gien des Lipödems nach, so ergeben sich folgende Befunde aus der Literatur [siehe auch Ref. 16]:1. Die Histopathologie von Biopsien [17]

und Fettabsaugungs-Aspiraten [18, 19] zeigt keine Auffälligkeiten mit Aus-nahme von Ödemen der Fettzellen und/oder des Interstitium. Es stellt sich aber die Frage, was die Autoren [18] unter „oedematous fatty cells“ verste-hen; Stallworth et al. [17] beschreiben, dass es eine unübliche Menge an freiem, flüssigen Fett in den Biopsien gegeben hätte. Dies konnte ich an einem Beispiel einer 33-jährigen Pati-entin jedoch nicht verifizieren (Abb. 1); die Fettzellen zeigen zumindest eine durchschnittliche Größe (90-110 µm)

[Werte normaler Adipozyten nach Ref. 20].

2. Der Gesamtfettgehalt des Plasmas von Lipödem-Patientinnen (Triglyzeride, Cholesterol, Phospholipide und freie Fettsäuren) war etwas erhöht (721 ±122 mg/dl vs. 673 ±200 mg/dl), wäh-rend der Gesamtlipidgehalt des Gewe-bes den Kontrollen ähnlich erschien (762 ±140 mg/gGewebe vs. 860 ±97 mg/gGewebe). Im Einzelnen zeigen die Serum-Gesamtcholesterin- (296 ±36 vs. 185 ±45 mg/dl; l,5-mal), Serum-Triglycerid- (165 ±72 mg/dl vs. 83 ±50 mg/dl; zweifach) und Serum-Cho-lesterinesterspiegel (224 ±27 mg/dl vs. 130 ±53 mg/dl; zweifach) starke Erhö-hungen. Auf der anderen Seite zeigten die Fette des Lipödem-Gewebes keine wesentlichen Veränderungen der Hauptlipidfraktionen (Triglyzeride: 600 ±120 mg/gGewebe vs. 648 ±69 mg/gGewebe; Lecitin: 126 ±90 mg/gGewebe vs. 143 ±100 mg/gGewebe) [17].

3. Im langjährig bestehenden Lipödem können geringe Veränderungen der Lymphgefäße auftreten (mehrfache, kleine, undichte Lymphgefäße in zwei

von 14 Patientinnen [17]), die durch die indirekte Lymphangiographie sichtbar gemacht werden können. Die Lymphge-fäße zeigten sich beim Lip ödem jedoch weitestgehend normal [17]. In der Xero-radiographie fanden sich normalkalib-rige Kollektoren, die langstreckig geschlängelt durch das Unterhautfettge-webe verlaufen; initiale Lymphgefäße und kutane Kollateralisation des Lymph abflusses, nachgewiesen durch einen Kontrastmitteleingang in kutane Plexus, waren in keinem Fall nachweis-bar [21]. Die für das chronische Lymph-ödem typischen korkenzieherartig geschlängelt verlaufenden Lymphkollek-toren und die verbreiterte Subkutis mit einer honigwabenartigen Struktur las-sen sich beim Lipödem nicht nachwei-sen. In der Mikrolymphangiographie zeigten die initialen Lymphgefäße jedoch Mikroaneurysmata [22].

4. Photoplethysmographie und quantita-tive Lymphszintigraphie zeigten, dass zwar eine milde venöse bzw. lymphati-sche Insuffizienz vorhanden sein kann; allerdings erreichte der Grad der Insuf-fizienz nie das Niveau der reinen Chro-

Abb. 1Lipödem; Biopsie aus dem rechten distalen Oberschenkel; , 33 Jahre. HE-Färbung. Die Fettzellen erscheinen normal groß (90-110 µm). Die Struktur der Fettzellen erscheint jedoch nicht vollkom-men normal; diverse Aufzweigungen und Einfältelungen im Zytoplasmasaum könnten die Folge einer strukturellen Schwäche oder der Entnahme und des Probenversands sein.

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nisch Venösen Insuffizienz (CVI) oder des Lymphödems [23]. Große Lymph-gefäße erschienen normal und ausrei-chend vorhanden.

5. Der erhöhte interstitielle Druck durch das vermehrte Fettgewebe (wegen einer unverhältnismäßig hohen Vergröße-rung der Adipozyten) könnte eine leichte mechanische Obstruktion der kleinen Lymphgefäße in den Septen verursachen, die zu milder Lympho-stase und Ödem des subkutanen Gewe-bes führt. In frühen Stadien des Lip-ödems ist das Lymphsystem jedoch voll funktionsfähig und transportiert sogar ein vermehrtes Volumen ab [24, 25]. Darüber hinaus sollte ein erhöhter interstitieller Druck die Lymphgefäße durch Zug der Ankerfilamente eher auseinanderziehen bzw. die interendo-thelialen Spalträume öffnen [26-28]. Ein solcher erhöhter interstitieller Druck konnte aber beim Lipödem bis-lang nicht nachgewiesen werden.

6. Die Kompression der Nervenfasern in den Septen könnte auch die Beschwer-den und, in späteren Stadien, den Schmerz erklären. Allerdings fehlen auch hier belastbare Ergebnisse.

7. Es wird vermutet, dass „sensorische Nerven aus jeder sympathischen Ner-venfaser in Fettzellen verteilt liegen“ und eine Beeinträchtigung dieser autonomen Nerven, wie etwa eine Ent-zündung, eine Berührungsempfind-lichkeit und Schmerzen, verursachen kann [8]. Wie bereits weiter oben ange-führt, ist diese Darstellung verkürzend. Im Fettgewebe sind afferente, sensible Nervenfasern vorhanden. Deren Beein-trächtigung könnte zu einer Fehlinter-pretation von protopathischen sensori-schen Inputs wie den Empfindungen von Druck, Temperatur oder Körper-haltungen führen. Belastbare Ergeb-nisse dieser Hypothese fehlen aller-dings.

8. Immer wieder wird eine inflammatori-sche Ätiologie vermutet. Allerdings finden sich nur wenige Daten zu ent-sprechenden Entzündungsmarkern. In einem Fall eines männlichen 20-jähri-gen Lipödempatienten wurden eine Reihe von diagnostischen Untersu-chungen für verschiedene Tumor- (AFP, CEA, CA-125, PSA, CA-153),

Autoimmun- (ANA, ANCA, HLA-B27, Anti-dsDNA, CRP, C3, C4, RF) und HIV-Marker durchgeführt, ebenso für Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD, IDE-, cryoglobulin) zusammen mit Schilddrüsenfunktionstests. Alle Tests sind jedoch negativ ausgefallen [18]. Dies würde aber natürlich eine lokale Entzündungsreaktion nicht ausschlie-ßen. Eine erst kürzlich durchgeführte Studie zeigte bei 14 von 23 Lipödempa-tientinnen (61 %) einen erhöhten CH50-Spiegel, einem Marker für die gesamthämolytische Komplementakti-vität [29]. Eine Erhöhung der CH50-Aktivität ist jedoch ohne wirkliche dia-gnost ische Relevanz und kann kompensatorisch bei Akute-Phase Reaktionen, bakteriellen Infektionen, akuten oder chronischen Infektionen auftreten.

9. Fettgewebe ist ein bemerkenswertes endokrines Organ, welches zahlreiche Zytokine und proinflammatorische Moleküle, wie Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), produziert [30]. Allerdings finden sich in der Literatur keine belastbaren Daten zu erhöhten Spiegeln dieser pro-inflammatorischen Moleküle beim Lipödem im Gegensatz zur Adipositas [31, 32]. Eine immunhistochemische Analyse eines Falles einer 74-jährigen Patientin zeigte allerdings degenerative und regenerative Veränderungen des

Lipödem-Gewebes, gekennzeichnet durch kronenartige Strukturen (nekro-tisierende Adipozyten umgeben von infiltrierenden CD68+-Makrophagen) und die Proliferation von multipoten-ten Zellen (ASCs – adipose-derived stem cells; Ki67+ CD34+-Zellen). Diese Befunde legen nahe, dass die Adipogenese im Lipödem erhöht ist, was weiter zu Hypoxie führen kann (ähnlich wie bei der Fettleibigkeit), welche wiederum in einer Adipozyten-Nekrose und Makrophagen-Rekrutie-rung resultiert [33].

Schmerz: Hyperalgesie und Allodynie [34]

Das folgende Kapitel stellt im Wesentli-chen ein Exzerpt aus der umfassenden Übersichtsarbeit von [34] dar. Um den Begriff „Schmerz“ besser erfassen zu können, ist eine kurze Übersicht über die damit verbundenen Begrifflichkeiten not-wendig. 1. Allodynie: Schmerz als Antwort auf

einen nicht-nozizeptiven Stimulus. Dieser Begriff sollte nur verwendet werden, wenn bekannt ist, dass der Teststimulus keine Nozizeptoren akti-vieren kann. Derzeit ist die dynamische taktile Allodynie auf tangentiale strei-chelnde Reize, zum Beispiel durch

Nerv Amplitude [µV] distal/proximal

Leitgeschwin-digkeit [ms]

Differenz der Leitungszeiten (Latenzen)

distal proximal

motorisch

N. tibialis dext. 9,8/5,0 44 3,2 12,2

N. fibularis dext. 1,6/1,2 51 3,1 10,4

N. tibialis sin. 9,2/5,2 45 5,1 13,4

N. fibularis sin. 1,4/1,1 49 3,2 11,1

sensibel

N. fibularis superficialis dext. nicht evoziert

N. fibularis superficialis sin. 6 52 2,1 2,8

N. suralis dext. 8 66 1,6 2,6

N. suralis sin. 4 5 1,9 2,7

Tab. 2Nervenleitungs-Daten am Unterschenkel bei einer 60-jährigen Lipödem-Patientin [8].

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Bürsten der Haut, das einzige etablierte Beispiel.

2. Hyperalgesie: erhöhte Schmerzsensiti-vität. Hyperalgesie kann sowohl eine Verringerung der Schwelle als auch eine Erhöhung der überschwelligen Antwort bedeuten. Bei der Hyperalge-sie sind zu unterscheiden:a. Primäre Hyperalgesie: am Verlet-

zungsort.b. Sekundäre Hyperalgesie: nahe oder

entfernt vom Verletzungsort.c. Übertragene Hyperalgesie: in der

Headschen Zone (Haut) des betrof-fenen Organs oder Muskels.

3. Nozizeption: Aufnahme, Modifikation etc. von Noxen.

4. Schmerz: Eine unangenehme sensori-sche und emotionale Erfahrung, welche mit einer tatsächlichen oder potenziel-len Gewebeschädigung verbunden ist oder in Bezug auf solche Schäden beschrieben wird. Schmerz und seine Derivate erfordern ein bewusstes Sub-jekt, welches in der Lage ist, Schmerzen zu erleben.

Hyperalgesie und Allodynie werden entsprechend der Art des Reizes klassi-fiziert, welcher die Schmerzempfindung auslöst. Thermale (Wärme oder Kälte) oder mechanische Reize (bürsten, knei-fen oder drücken) werden am häufigsten verwendet. Darüber hinaus werden dyna-mische oder statische mechanische Berüh-rungsreize angewandt. Dadurch können eine mechanische und thermische Hyper-algesie und eine mechanische dynamische Allodynie unterschieden werden. Die einwandfreie Funktion des nozizeptiven Systems ermöglicht und erzwingt Schutz-verhaltensreaktionen wie etwa die Rück-nahme oder Vermeidung akut schmerz-hafter Reize. Im Falle einer Verletzung nimmt die Vulnerabilität des betroffenen Gewebes zu. Das nozizeptive System passt sich an diese erweiterte Verwundbarkeit an, indem lokal die nozizeptiven Grenz-werte gesenkt und nozifensive Antwor-ten/Reflexe erleichtert werden, damit ein ausreichender Gewebeschutz gewähr-leistet wird. Die Verhaltenskorrelate die-ser Anpassungen sind Allodynie und

Hyperalgesie. Somit sind weder Hyperal-gesie noch Allodynie per se pathologisch oder ein Zeichen für eine unzureichende Reaktion, sondern sind vielmehr eine ent-sprechende Verschiebung der Schmerz-schwelle, um weitere Gewebeschäden zu vermeiden.

Melzack und Wall [35] beschrieben erstmals, dass die wiederholte Stimula-tion von C-Fasern zu einer progressiven Steigerung der elektrischen Reaktion im ZNS führt, ein Phänomen, das ‚windup’ genannt wird, analog zu der Wirkung des Aufziehens eines Kinderspielzeugs. Je mehr das Spielzeug aufgezogen wird, desto schneller und länger läuft das Spielzeug. Diese anhaltende Stimulation der periphe-ren Nerven „spannt“ somit das ZNS, was zu einer verstärkten Stimulation von Ner-venfasern führt, die als nicht-nozizeptiver Schmerz bezeichnet wird [36]. Das Kon-zept des Windups ist entscheidend für das Verständnis von chronischen Schmerzen.

Neuromorphologisch lassen sich die für Allodynie bzw. Hyperalgesie relevan-ten Strukturen identifizieren (Tab. 3 nach Ref. [34]). Offensichtlich wurden nicht alle diese Elemente in allen Modellen getestet und sind wahrscheinlich auch nicht für alle Formen der erhöhten Schmerzemp-findlichkeit erforderlich. Jedenfalls sind im Fettgewebe C-Fasern vorhanden. Die unterschiedlichen Auslöser für Allodynie bzw. Hyperalgesie führen wahrscheinlich zu einer jeweils charakteristischen Reihe von Veränderungen innerhalb des zent-ralen Nervensystems. Die funktionellen Auswirkungen dieser Veränderungen können für die Induktion von Hyper-algesie oder Allodynie notwendig oder ausreichend sein; andere können die Änderungen der Schmerzempfindlichkeit erleichtern, hemmen oder verhindern; und noch andere können Epiphänomene ohne Bezug sein. Eine der wichtigen Ver-änderungen betrifft die wichtige inhibi-torische Kontrolle spinaler nozizeptiver Neurone. So dient etwa die Attenuierung (Dämpfung) prä- und postsynaptischer nozizeptiver Hinterhornzellen zu einer adäquaten Antwort auf schädliche Sti-muli; bei Störungen entsteht eine Hyper-algesie. Des Weiteren dient die Separation exzitatorischer Interneuronen, welche den Eingang von Aβ-Fasern zu spezifischen nozizeptiven Neuronen verbinden, der

Afferenzen Efferenzen

1. sensorische Neurone postganglionäre sympathische Fasern

a) Capsaicin-sensitive C-Fasern

b) IB4-sensitive C-Fasern

c) vagale Afferenzen

2. Rückenmarkszellen

a) Hinterhornzellen, die Neurokinin I exprimieren

b) Mikroglia

c) Astrozyten

3. spinale Leitungsbahnen

a) Columna dorsalis (Fasciculi gracilis et cuneatus)

b) antero-lateraler Quadrant (vermutlich Tractus spinothalamicus anterior)

c) Funiculus lateralis (vermutlich Tractus spinothalamicus lateralis)

4. Kerngebiete

a) rostrale ventromediale Medulla

b) Nucll. reticulares gigantocellulares

c) Thalamus: ventrobasaler Komplex

5. Rindenareale

a) Gyrus cinguli (rostral)

b) ventrolateraler orbitaler Cortex

Tab. 3Neurale Strukturen im Zusammenhang mit Allodynie bzw. Hyperalgesie [nach Figure 2 aus Ref. 34].

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Verhinderung einer erregenden Überla-gerung zwischen verschiedenen sensori-schen Modalitäten; bei Störungen resul-tiert eine Allodynie.

Aβ-Fasern (dick myelinisiert [ø 5– 12 μm], schnell [Nervenleitgeschwindig-keit 30–70 m/s]) leiten Berührungs- und Drucksignale und hemmen gleichzei-tig die Weiterleitung der eigentlichen „Schmerzneurone“, Aδ- und C-Fasern, auf die Hinterhornzellen. Beim Erwach-senen enden Aβ-Fasern ausschließlich in den Rexed Laminae III und IV des Hin-terhorns [37]. Unter normalen Bedingun-gen kann die Stimulation von primären afferenten Aβ-Fasern die spinale Nozi-zeption nicht erleichtern und dement-sprechend keine Hyperalgesie oder Allo-dynie induzieren. Im Verlauf etwa einer Entzündung können jedoch einige große myelinisierte Aβ-Fasern ihren Phänotyp wechseln und beginnen, Substanz P zu synthetisieren. Nach der Aktivierung kön-nen derartige Aβ-Fasern dann Substanz P in das Hinterhorn ausschütten, und dies kann, beispielsweise über eine extrasyn-aptische Ausbreitung von Substanz P, die spinale Nozizeption und die verbesserte Ansprechbarkeit von spinalen nozizepti-ven Neuronen begünstigen.

Die behaarte, menschliche Haut ist neben den Aβ-Fasern auch mit einer Subgruppe von C-Fasern ausgestat-tet, die keinen Schmerz sondern emo-tionale Aspekte von Berührung leiten (C tactile, CT-Fasern) [38]. Humanex-perimentelle Studien haben gezeigt, dass diese CT-Fasern neben den Aβ-Fasern eine Rolle bei der Entstehung von expe-rimentell induzierter Allodynie spielen [39, 40]. Bei Gesunden kommt es durch die zusätzliche CT-Faser-Aktivierung zu einer signifikanten Schmerzreduktion, nicht aber bei Patienten mit einer small fiber Neuropathie (SFN) [41]. Die SFN ist eine spezielle Unterform der Polyneu-ropathie, die sich durch eine weitgehend isolierte Schädigung der dünnen Nerven-fasern (Aδ- und C-Fasern) auszeichnet, welche für die Temperatur- und Schmerz-leitung eine wichtige Rolle spielen [42]. Das typische klinische Bild ist geprägt von akralen brennenden Schmerzen mit Par- und Dysästhesien [43]. Hierbei scheint es sich um einen zentralen Effekt zu han-deln. Bei einer Schädigung der CT-Fasern

allerdings scheinen diese nicht mehr die ‚Angenehmheit von Berührung‘ zu leiten, sondern können bei der Entstehung von neuropathischen Schmerzen eine Rolle spielen [41]. Der optimale Stimulus für die Aktivierung von CT-Fasern ist ein langsa-mer Takt in einem Geschwindigkeitsbe-reich von 1 bis 10 cm/s [44].

Die Schmerzen beim Lipödem schei-nen generell chronischer Natur zu sein, sieht man von den immer wieder beschrie-benen Spontanschmerzen ab. Akute und chronische Schmerzen sind verschiedene klinische Einheiten. Akuter Schmerz wird durch eine spezifische Krankheit oder Verletzung provoziert, dient einem (zumeist) nützlichen biologischen Zweck, ist oftmals mit Skelettmuskelspasmen und sympathischer Nervensystemaktivierung assoziiert und ist im Regelfall örtlich und zeitlich begrenzt. Chronische Schmerzen können dagegen als – mehr oder min-der eigenständiger – Krankheitszustand angesehen werden. Sie können kontinu-ierlich oder intermittierend auftreten. Es handelt sich dabei um Schmerzen, welche die normale Zeit der Heilung überdauern, wenn sie überhaupt mit einer Krankheit oder einer Verletzung verbunden sind. Chronische Schmerzen können aber auch aus psychischen Zuständen entstehen, dienen dann keinem biologischen Zweck und haben damit auch keinen erkennba-ren Endpunkt. Die Therapie von akuten Schmerzen zielt darauf ab, die zugrunde liegende Ursache zu behandeln und die nozizeptiven Signale zu unterbrechen. Die Therapie von chronischen Schmerzen muss auf einem multidisziplinären Ansatz beruhen und sollte mehr als eine thera-peutische Modalität beinhalten [45].

Schmerz im Lipödem: Schlussfolgerungen

Fasst man die beiden Kapitel zusammen, ergeben sich mehrere Schlussfolgerungen. 1. Die Schmerzsensation von Lipödem-

Patientinnen (und natürlich auch –Patienten) ist relativ unspezifisch und offensichtlich nur schwer in Worte zu fassen. Sie reicht von einem relativ unangenehmen Gefühl bis zu wirklich heftigen Schmerzen, die aber alle offen-sichtlich auf einen mechanischen Sti-

mulus hin entstehen. Davon ausge-nommen ist selbstverständlich der von Lipödempatientinnen immer wieder wahrgenommene heftige Spontan-schmerz, der wohl nicht mechanisch ausgelöst wird.

2. Dieser mechanische Stimulus ist per se nicht nozizeptiv; es handelt sich daher mit großer Wahrscheinlichkeit um eine Allodynie.

3. In den Pathomechanismus dieser lipö-dematösen Allodynie sind sicherlich die mechanorezeptiven (taktilen) Aβ-Fasern, wahrscheinlich aber auch die CT-Fasern involviert. Dies wiede-rum kann die schmerzlindernde Wir-kung der MLD beim Lipödem erklären, indem die MLD insbesondere diese CT-Fasern anregt.

4. Die Tatsache, dass die MLD zu einer deutlichen Schmerzreduktion führt, spricht dafür, dass beim Lipödem keine SFN vorliegt.

5. Dieser Artikel kann auf Basis der bis-lang verfügbaren Befunde leider keine Antwort darauf geben, welcher Pathomechanismus (entzündlich, nut-ritiv, mechanisch, etc.) am Anfang des Lipödems zu Nervenschädigungen führt, der im weiteren Verlauf der Erkrankung verschwindet.

Danksagung

Ich danke Herrn Dr. Manuel Cornely sehr herzlich für die Überlassung der Biopsie der Lipödem-Patientin aus Abbildung 1. Die Biopsie erfolgte zu weitergehenden diagnostischen Zwecken mit schriftlicher, informierter Einwilligung der Patientin.

InteressenkonflikteEs besteht kein Interessenskonflikt.

Literatur

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Korrespondenzadresse:Univ.Prof. Dr. Erich Brenner, MME(Bern)Sektion für klinisch-funktionelle AnatomieMedizinische Universität InnsbruckMüllerstraße 59, A-6020 InnsbruckÖsterreichE-Mail: erich.brenner@i-med.ac.at

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