Beitritge zur Wllnlk der Tuberkulose, Bd. 110, S. 219--226 (1953).

Aus dem Tuberkulose-Forschungsinstitut Borstel, Institut fiir exporiment~lle Biologio und Medizin (Direktor: Prof. Dr. Dr. E. Fi~SRKS~).

Z u r F r a g e d e r V i r u l e n z c h e m o - r e s i s t e n t e r T u b e r k e l b a k t e r i e n .

I . 2~_itteflung.

Ein Fall mit Doppolresistenz gogen Streptomycin und Isoniaeid.

Von GERTRUD M.EISSNER.

(Ei~jeqa~u2en am 9. Mai 1953.)

Ein Sektionsfall mit Sputumpopula t ionen, die eine e e h ~ Doppelresistenz fiir S t rep tomycin (Sm.) mid Isoniazid (INI{) aufwiesen, gab Gelegenheit, neben der Verteflung der resistenten Keime an den verschiedenen Stellen des e rkrankten KSrpers die Frage der Virulenz der resistenten Keime im VerhiiItnis zu den sen- siblen zu untersuehen, mad zwar gemessen 1. an ihrer F/ihigkeit, im Meerschwein- ehen eine generahsier~e Tuberkulose hervorzurufen und 2. gemessen an ihrer Schnelligkeit, sieh im Meersehweinehenorganismus auszubreiten.

Tabelle 1 g ib t AufschluB fiber die Entwiek lung der Resistenz der Spu tum- popula t ionen des Pa~ienten vor und wiihrend der Behandlung.

TabeIle 1. ResistenzentuffcklunfI bei Patient Li.

Exitus letalis 2. 10. 52. Streptomycin 1951 33 g. Isoniazid 10. 3. bis 11. 8. 52 53 g.

"Wachstum bci nachfolgenden Konzentrationen yon

Streptomycin Isoniazid

I Nr. 100 ?/era' t50 ~/cm' I l0 v/era* 110 ~/cmS I 1 7/eln' 1 0,17]cm'

351 + + + + + + + + + - - - - - - 368 I + + + + + + + + + - - I - - - - 9 1 1 1 + + + I + + + I + + + o o o + + + 986 l + + I + 0 0 0 + /+q -

1862 I 0 0 0 0 0 0 + 1871 I 0 0 0 0 0 0 q-/q--~ 25581 0 0 8 2 0 / 0 / 8 8 0 ] + + 26431 0 [ 0 t 0 I 0 L 0 I -4- + q - t -

+ +

3609 [ :t: 50 + 5 0 -V30 (+) / (+) ] (+) -t-30/50 3678 I + + -4- (+) [ + ] + + 5101 I + + + + [ + + + + [ + + + + [ + + + + 1 + + + + ] + + + + + + + + 5132 I + + + + + + + + + + + + + + + ~ - + + + + ] + + + + + + + + 5594 I + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + l + + + + 63616++ + + + + + + + + + + + + I + + + + + + +

+ + +

6857 I -~--~- + H - + q-q-+ q-q-+ / -}-++ -q-+q- + + + 69001++++ + + + + + + + + + + + + I + + + + + + + + + + + +

Sputumkultair

Datum

31. 1.52 1.2.52 7.3.52

10. 3.52 7.4.52 8.4.52 6.5.52 7.5.52 6.6.52 9.6.52

21.7.52 22.7.52 12.8. 52 13.8. 52 22.9. 52 23. 9. 52

Kontrolle

+ + + + + + + +

+ + / + + +

+ + / + + +

Zeichenerkl~rung: q-+ + + ~ dichter Rasen, + bis + + + = aufgelockerter Rasen, (+) = Einzelkolonien, mehr Ms 100, -4- = Einzelkolonien, weniger als 100.

Resistenzbestimmung als Reinkulturmethode auf Eiernihrb6den entsprechend den Emp- fehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekimpfung der Tuberkulose.

Bei~r~ge zur Klinik der Tuberku/ose. Bd. 110. 15

220 G~va~D l ~ s s ~ R :

Nr.

7378

7379

7380

7381

7382

7383

7384

7385

7375

7391

7393

7398

Herkunft des Materials

Hiluslymphknoten links

subplenraler Streuherd linker Oberlappen

Streuherde linker Ober- lappen

S~reuherde linker Unter- lappen

Bifurkationslymphknoten

Paragastrischer Lymphkaoten

Paratraehealer Lymphknoten

Verkalkter Mesenterial- lymphknoten

2. verkalkter )r ly~nphknot~n

Kaverneninhalt rechter Oberlappen

Kavernenwand reehter Oberlappen

Kase aus nicht verfltissigtem K~seherd, reehter Unter-

lappen

Tabelle 2. Sektia~u~naterial Patient Li. Populatlonen mit

Wachstum der Kulturcn

Index

Verlmpfb auf Meer-

schweinchen

Nr.

2163 2164

2165 2166

2168

2169

2172

2173 2174

2175

2177

2179

2185

2188

2189

1,8

3,5

2,0

2,0

0

1,5

2,0

2,0

2,0

2,8

3,5

4,0

Ges~orben bzw. getStet

getStet naeh 68 Tagen gestorben nach 91 Tagen

get(itet nach 66 Tagen gestorben naeh 76 Tagen

getStet nach 77 Tagen

getStet nach 66 Tagen

getStet nach 80 Tagen

getStet naeh 77 Tagen getStet naeh 80 Tagen

getStet nach 66 Tagen

gestorben naeh 85Tagen

get6tet nach 74 Tagen

getStet naeh 68 Tagen

getStet nach 68 Tagen

gestorben nach 80 Tagen

Durchschnitt 2,9 75 Tage

Patient Li. kam ins Krankenhaus Borstel mit einer etwa 25--100 % igen Sm.-Resistenz als Ergebnis einer ca. 3 Monate zuriiekliegenden Sm.-Behandlung. - Unter der Behandlung mit INH wird die Population anfangs wieder sensibel fiir Sin. (Test naeh 4 Wochen yore 7. und 8.4.). Nach 8 Wochen jedoch ist die Sensibilit~t fiir INH sehon deutlich herabgemindert und gleichzeitig treten einzelne fiir Sm mi~i3ig sensible Keime auf. l~aeh 3monatiger Behand- lung mit INtt ist die Sputumpopulation fiir INH fast zu 100% resistent geworden und ebenso ist ffir Sm. wieder eine 100% ige Resistenz aufgetreten, ohne daft erneut Sin. verabreicht worden ist.

Hier zeigt sich sehon eine Koppelung der LNH-Resistenz mit der Resistenz fiir Sm. im einzelnen Tuberke]bacterium (s. aueh HOrFMA~ und SCn~I]~VER), die durch mehrfache Kreuzversuche best~tigt werden konnte. Auch dutch Aufspaltung in etwa 150 Einzelkolonien gelanges nicht, andere Keime als solche mit Doppelresistenz aus dem Sputumherauszufinden.

Patient starb etwa 7 ~Vochen nach Abschlufl einer INtt.Behandlung yon 5 Monaten, naeh- dem in der Zwischenzeit die Resistenz der Sputumkeime unver~ndert 100% fiir Sm. und INtI geblieben war.

Bei der Sektion (Dr. K~Acn~r, Borstel) wurde der Befund einer ausgedehnten, doppel- sei~igen Lungcntuberkulose mit groBen und vielkammerigen Zerfallshiihlen erhoben; daneben bestanden kleinere und grSl3ere, nieht eingesehmolzene Kiiseherde nnd zahlreiche Streuherde in den verschiedenen Partien der Lungen.

Aus mSglichst viel verschiedenen Stellen der Lungen, aus zahlreichen Lymph- knoten der Lungengegend, sowie aus der Milz und verkalkten ~r

gut Frage der Virulenz chemo-resistenter Tuberkelbakterien. I. 22i

Doppelreslstenz gegen Streptomycin und Isonlacld.

Makroskopische Befallsziffer der Meerschweinchenorgane

Lymph- Lymph ~ knoten knoten inguinal inguinal r eeh t s l inks

1 0 1 0,5 2 1 1 0,5 1 0,5

1 1

1 0,5

1 0 0,5 0

3 2

I 0

2 0

3 1

2 0,5

0,5 0,5

1,5 0,57

Lymaph- k n o t e n iliac~

0 0 2 0,5 0

0,5

1

0 1

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

Milz

0 0 3 0

0

1

0 0

1

0

0

1

0

0,57

Leher Lunge

0 0 0 2

0

0

0 0 0

0

0

0

1

0

1

0,3

0 0 0 0 1

0

i 0

0 0 0

I 0

0

0

0

0

Lymph- Befallslndex kno tcn je Tier

para- t rachea l

0 2 0 1,5

0 5 0 7 i 3,5

0 2,5

0 3,5

0 1 0 1,5 2 8,5

0 1

0 2

0 6,5

0 3,0

0 3,5

0,08 3,5

knoten wurden (selbstverst~ndlich jeweils mit frischen Instrumenten) im ganzen 23 Gewebsproben entnommen. Die Gewebsproben wurden der Zfichtung auf Tuberkelbakterien unterwoffen und 12 Proben gleiehzeitig auf je 2 Meerschwein- ehen subcutan in die rechte Leistenbeuge verimpft.

20 dieser Kulturen gingen an; die mit ihnen durchgefiihrten Resistenz- bes~immungen ergaben in allen F~llen, also aus allen Organen, bzw. Stellen der Lungen, die anscheinend gleichen, zu 100% ffir 10 ~ I N H und ffir 100 ~ Sm. resistenten Populationen, auch die aus dem geschlossenen, nicht verfliissigten Ks und die aus den verkalkten Mesenteriallymphknoten gezfichteten Reinkulturen.

D i e Tierversuehe boten jedoch einen iiberraschenden Belund: die zwischer~ 8 Wochen und 1/4 Jahr get6teten oder intercurrent gestorbenen Meersehweinchen hatten in den meisten F~llen nur eine isolierte Dri~sentuberlculose mdfligen Aus- mafies und dazu nur teflweise noch einen geringffigigen Organbefall. Eine schwere Tuberkulose aller Lymphknoten und Organe, wie sie bei Meerschweinchen nach Infektion mit einem virulenten Stature nach dieser Zeit die Regel ist, sahen wir unter 12 Tieren nur 2real.

15:.~

222 G r ~ v D M~ssNEa:

Im Gegensatz dazu steht der Befund eines anderen Sektionsfalles, Mae., der zuf/illig am gleichen Tage verarbeitet werden konnte.

Die Sektion (Dr. KRACRT, Borste]) ergab produktiv-cirrhotische, tefls kavern6s zeffallene Tuberkulose des reehten Oberlappens. Wenig ausgedelmte, disseminierte apico-eaudal fort- gesehrittene peribronchial-perivascul~re tuberkulfse Streuungsherde im rechten Unterlappen. Umschriebeno produktiv cil~hotische, tefls herdfSrmig verkreidete Tuberkulose des linken Oberlappens. ])azu ausgedehnte Darmtuberkulose und Tuberkulose des linken t~uB- und Kniegelenkes. Todesursaehe war ein perforiertes Darmgeschwiir.

Patient hatte erst 4 Wochen I N H bekommen, seine Sputumpopulationen und s~mtliehe aus den verschiedenen Stellen der Lungen und den iibrigen Organen geziichteten St/imme waren sensibel ffir Sin. und fiir INI-L - - 18 Proben wurden kulturell verarbeitet und 12 davon auf Meerschweinehen verimpft.

Die Meersehweinchen, die im gleichen Zeitraum wie die Tiere des ersten SektionsfaUes gestorben waren oder get6tet wurden, wiesen fast alle (10 yon 12 Tieren) eine mehr oder weniger ausgedehnte Driisen- und Organtuberkulose auf.

Bezeichnet man den Grad der Tuberkulose in den einze]nen Lymphknoten und Organen entsprechend ihrer makroskopisch sichtbaren Ausdehnung mit den Ziffern 0,5--~, so kann man ffir jedes Tier einen Be/allsindex aufstellen.

Tabelle 2 gibt die Befallsindices fiir die Meerschweinchen wieder, die mit dem Material des Patienten Li. mit den resistenten StSmmen gespritzt waren.

Es ergibt sich ein durchschnittlieher Be/allsindex yon 3,5 ~e Tier bei 15 Tieren innerhalb der ersten 8--13 Wochen nach der Infektion. Das heiBt also, die Tiere haben im allgemeinen eine Lymphknotentuberkulose geringen bis m/~Bigen Aus- maBes, dazu 6mal eine leiehte Mflztuberkulose, 3mal eine leichte Lebertuberkulose und nur einmal eine beginnende Lungentuberkulose.

Tabelle 3. Nektiovzraaterial Patient Mae. Populatlonen

Nr.

7365

7366

7367

7369 7370

7373 7374

7388

7389

Herkunf~ des Materials

alter verk/ist~r Herd linker Oberlappen

Oberer Antefl des linken Unterlappens

Knochen-K_norpel-Desbruk- tion, linkes FuBgelenk MittelfuBl~lochen links

hatter subpIeuraler Herd linker Unterlappen

Mesenteriallymphknoten Paraaortaler Lymphknoten

kleinkavern6ses Gewebe mit frischem K/~se reehter Oberlappen

kleinkavernSses Gewebe mit/~l~erem K~se

im reehten Oberlappen Durchschnitt

Wachstum der Kulturen

Index

1,8

0

1,8

2,0 0,3

0 1,0

2,5

2,3

2,0

Ver impf t auf l~Ieer-

schwcinchen

Nr.

2142

2143

2145 2146

2150 2151

2157 2160 2181 2182

2183 2184

Gestorben bzw, get6tet

gestorben nach 76 Tagen

gestorben nach 68 Tagen

getOtet nach 77 Tagen gestorben nach 85 Tagen

gestorben naeh 54 Tagen getStet nach 77 Tagen

getter nach 74 Tagen getSte~ nach 74 Tagen

gestorben nach 63 Tagen getStet nach 70 Tagen

gestorben nach 68 Tagen getStet nach 70 Tagen

71 Tage

Zur Frage der Virulenz chemo-resistenter Tuberkelbakterien. I. 223

D e r durchschnittliche Be]allsindex bei den Meerschweinchen, die mi t dem Sektionsmaterial des Pat ienten Mae. (mit sensiblen StSmmen) gespritzt waren, dagegen betrfigt bei 12 Tieren ]e Tier 10,5, s. Tabelle 3. - - Das heiBt, es haben fast aUe Tiere, die zwischen 8 und 13 Wochen seziert wurden, auSer einer kr~ftigen Lymphknotentuberkulose auch eine, meist schwere Tuberkulose der iibrigen Organe.

Diese Versuche sind natiirlich alles andere als quant i ta t iv in bezug auf clio Anzahl der zur Verimpfung gekommenen Bakterien. Abet die auf den Kultur- rShrchen aus dem Sektionsmaterial angegangenen Kolonien yon Tuberkelbakte- rien sind bei grober Sehatzung im Durchschnitt bei dem Material mit den resi- stenten Keimen fast 1/a so zahlreieh (Waehstumsindex 2,9) wie bei den Proben mi t sensiblen St~mmen (Waehstumsindex 2,0), wie auch aus den TabeUen 2 und 3 hervorgeht. Es karm daher der Unterschied im Organbefall zwischen den beiden Meersehweinchengruppen nieht durch einen geringeren ]~akteriengehalt der Or- gane mi t den resistenten St~mmen bedingt sein, sondern muB seine Ursaehe in einer verringerten Virulenz der resistenten St~mme haben, die in ihrer F~higkeit, eine generalisierte Tuberkulose hervorzurufen, gesch~digt sind.

Die Resistenzbestimmungen der aus den Organen der Meerschwelnchen getrennt herausgeziichteten Reinlculturen ergaben aber im Vergleich mit den Ergebnissen der aus den Sektionsproben dh'ekt gewonnenen Reinkulturen (S. 221) ein reeht buntes Bfld: wit sahen Tiere, die in jedem Organ, soweit die Kul turen positiv ausgefallen waren, zu 100% fiir Sm. und I N H resistente St~mme aufwiesen; wir sahen aber aueh Tiere, bei denen zwar in den Lymphknoten in der l ~ h e der Injektionsstelle, also den Inguinal- und Il iacallymphknoten, aussehliel31ieh Keime

sensibel /~r Streptomycin und Isoniazid.

:Makroskopisehe Bofal lszif fcr 4 c r :Mcerschweinchenorgane

2 3 2 3

2,3 0,9

Ly-mph- k n o t e n inguinal

l inks

0,5

2 2

0 0

0,5 0 1 1

2,4

L y m p h - k n o t e n i l iaca l

1

1

r

0,5 1

1 ! 2 I

j 1 ] 2

1,1

L y m p h - k n o t e n i n g u i n a l r e c h t s

i 2

3

I 3 3

I 1 !

2

1

3 3

! 3 3

2,1

L c b c r L u n g e

0

2

1 0

0 0

0 0 3 2

2 0

0,8

L y m p h - Befa l l s index k n o t e n jo Tier p a r a -

t r a c h e a l

0,5 6

0 14

1 14 1 14 0 4 2 9

0 4 2 8 - - 12 1 15

1 14 1 12

0,8 10,5

224 GERTRUD ~[_.EISSN~R :

mit Doppelresistenz gegen Sm. und INI~ vorhanden waren, :bei denen aber in den iibrigen Organen der Anteil der resistenten Keime an der Gesamtpopulation kleiner, zum Tefl sehr vie1 kleiner als 100% war, und es gab auch Tiere, bei denen zwar die Lymplflmoten der Injektionsgegend mehr oder weniger hochgradig resistente Populationen enthielten, abet die iibrigen Organe, bzw. einzelne oder eines der iibrigen Organe im Test aussehlieBlich sensible Keime ergaben. - - Als Beispiel diene Tabelle 4.

Tabelle 4. J~i/urkationslymp]~knoten Nr. 7382,Fall Li., verimp/t au/ Meerschweinchen Nr. 2172 und 2171. J~esistenzbestimmung der tteinkulturen aus nach~tehenden

Meerschwdnchenorganen *.

Meersehweinchenorgane

:Inguinallymphknoten reehts InguinaUymphknoten ]inks Iliacallymphknoten . . . Milz . . . . . . . . . . Leber . . . . . . . . . .

Wachstum be1 nachstehenden ~onzeni~rationen yon

Isonlazid 1 Streptomycin

107]0m' ! l?/cm' [ 0,1710m' I 1007/cm' I 10?/era'

Kontrolle

Meerschweinchen Nr 2172, getStet naeh 80 Tagen.

§ + +

§ + § + + + + + +

+ + + + § 2 4 7 § 2 4 7 2 4 7 + + +

§ 2 4 7 § 2 4 7

§

o o o o

+++++

0 0

+++++

+o+ 0

~eerschweinchen 2171, gestorben nach 207 Tagen Injekti0nsstelle . . . . . . Inguinally-mphknoten rechts Inguinall3m~phknoten links Iliacallymphknoten . . . . MilE . . . . . . . . . . Leber . . . . . . . . . . Lunge . . . . . . . . . . Paratracheallymphknoten .

§ +

0 0 0 0

++o +

o

o o

+ + + 0 0 § 0 0 0 0

Befallsindex 12,5).

+o + +2 0

+o o o

o ~ o

§ 2 4 7 § + § 2 4 7 §

§ 2 4 7 2 4 7 2 4 7 + § 2 4 7 § 2 4 7 2 4 7 § 2 4 7 § 2 4 7 + § + + + + + +

+ + § § 2 4 7 + + + + + +

* Die Beimpfung der ]~iern/~hrbSden erfolgte mit einer Aufschwemmung, die nut 0,1 mg Tuberkelbakterien im Kubikzentimeter l~aC1 enthielt.

Zeichencrklitrung s. Tabelle 1.

Sie zeigt zweierlei: 1. der Bifurkationslymphkno~en des Patienten Li. enthi~lt neben iiberwiegend doppelt resistenten Keimen auch einzelne sensible Keime, denn w/~hrend bei dem Meerschweinchen Nr. 7172 die Inguinallymphknoten reehts und links etwa zu 100% dopoelt resistente Keime aufweisen, betr~g~ der Anteil der resistenten in den Iliacallymphknoten nur noch etwa 10%, und in der Milz und der Leber ist er so klein geworden, dab im Test nut noch sensible Keime nach- weisbar sind, die, wie wit annehmen mSchten, im Originalmaterial vorhanden gewesen sind, wenn auch nur in geringer Menge.

Die sonstigen Tierversuche lassen erkennen, dab auBer dem Bifurkations- lymphknoten bei Patient Li. auch ein paratraehealer Lymphknoten, die Mflz, die verkalk~en Mesenteriallymphknoten und sehlieBlieh auch ein night einge- sehmolzener K~seherd mehr oder weniger groBe Anteile an sensiblen Keimen enthalten. - - Dieser Meerschweinchentest ist also in bezug auf Entdeckung sen- sibler Auteile in resistenten Populationen genauer Ms der in vitro-Test. Eine

Zur Frage der Virulenz ehemo-resistenter Tuberkelbakterien. I. 2 2 5

praktische Bedeutung k o m m t ihm aber nicht zu, da das Vorhandensein yon so geringen Mengen an sensiblen Keimen, die nur im Tier naehgewiesen werden kSnnen, klinisch belanglos sein dfirfte.

Und zweitens zeigt die Tabelle 4, daf~ in der Invasionsfahigkeit der resisf~nten nnd sensiblen Keime der gleichen Population Unterschiede bestehen derart , dab sich die sensiblen Keime schneller auf dem Lymphwege ausbreiten als die resi- Stenten.

Tabelle 5. Paratrachealer Lymphknoten Nr. 7384, ~Fall Li., verimp]t au] Meerschweinchen 2175 ~tnd 2176. IPesistenzbestimmung der t~einkulturen aus nact~tehenden.Meerschweinchenorganen.

Waehstum bef nachstehenden Konzentrationen "con ] Isoniazld Streptomycin / l~ontrolle

- - - - - 1

~ 0.1,]cm' ~ "

Meerschweinchenorgane

Meerschweinchen l~r. 2175, getStet nach 66 Tagen. Inguinallymphknoten rechts

~[~z . . . . . . . . . . (+) (+) (+) (+) (+) Leber + + + + . . . . . . . . . +++++ +++++ +++++ +++++ Paratracheallymphknoten .

Meerschweinchen ~qr. 2176, getStet naeh 143 Tagen. 0 0 0 0

lliacallympbknoten . . . . 0 0 ]~ilz . . .' . . . . . . . 0 I.~ber . . . . . . . . . . 0 0 0 0 00 Paratracheallymphknoten . 0 0 0 0 0

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + +

+ + + + + + + + + +

§ + + +

Zeichenerklarung s. Tabelle 1.

Am zweiten Beispiel (s. Tabelle 5) kann gezeigt werden, dab es bei li~ngerer Lebensdauer der infizierten Meerschweinchen sogar zum vollst~ndigen Ver- sehwinden der resistenten Keime kommen karm. W/~hrend naeh 66 Tagen noeh aus allen Tierorganen Populationen mi t resistenten Keimen geziiehtet werden konnten, wenn auch ihr Anteil unterschiedlieh und in der Milz und den para. trachealen Lymphknoten besonders gering war, so ha t te alas mi t dem gleiehen Material gespritzte zweite Meersehweinehen naeh einer Lebensdauer yon 143 Tagen in allen untersuehten Organen und Lymphknoten aussehlieglieh sensible Keime.

Es kann auf Grund unserer Befunde nicht sicher entschieden werden, ob die sensiblen Bakterien wegen schnellerer Vermehrung die resistenten so s tark iiberwuehert haben, dag sie im Test nicht mehr in die Erscheinung treten k6nnen (langsamere Vermehrung yon Sm.-resistenten Staphylokokken im Ver- haltnis zu sensiblen haben LI~z und LANE beschrieben), oder ob die resistenten Keime trotz ihres anfangliehen Wachstums wegen geringerer Pathogenitat dureh die Abwehrkr/ifte des Organismus schlieBlieh doeh verniehtet worden sind. Allerdings spricht das Vorhandensein yon fast ausschlieglich resistenten Keimen an der Injektionsstelle noch nach 207 Tagen bei Me 2171 (Tabelle 4) gegen die Theorie desZugrundegehens derResistenten und damit iiir dieTheorie der Oberwucherung. - - Da Fi~lle mit so s tark ausgepr~gter, eehter Doppelresistenz immerhin zu den

226 G ~ u D MFJssl~R: Zur 17rage der Virulenz chemo-resis:~enter Tuberkelbakterien. I.

Seltenhei~en gehSren ~ wir sahen bisher 9 Patienten - - stellen die hier mitgeteflten Ergebnisse mSglicherweise Ausnahmen dar, die auf St~mme mi t einfacher Resistenz nicht ohne experimentellen Nachweis zu fibertragen sind. - - E s sollen daher aus den Ergebnissen dieser Tierversuehe keine weiteren SehluBfolgerungen gezogen werden, zumal d e r Pat ient t rotz der nach der aufgezeigten Richtung bin abge- schw~chten Virulenz seiner Tuberkelbakterien an der Tuberkulose ad exi tum kam.

Die gleichen Fragestellungen werden zur Zeit in Tierversuchen mit aus Spu ten gezfiehteten ]:NI-I-resistenten St/~mmen und hi Tierversuehen mi t verschiedenen Mischungen sensibler und resistenter Einzelkoloniekulturen des gleiehen Pat ienten untersucht. Sie ffihren zu/ihnliehen Ergebnissen, fiber die demn~chst ausffihr]ieh beriehtet wird.

Zu~ammen/assung. 1. An Sektionsmaterial konnte nach Verimpfung auf Meersehweinehen und

Resistenzbestimmung der aus den verschiedenen Organen und Lymphknoten der Tiere getrennt geziichteten Reinkulturen gezeigt werden, da$ dieser Meer- schweinchentest noch sensible Keime in 1)opulationen aufdecken kann, fiir die der in vitro-Test eine anseheinend 100% ige Resistenz ergeben hat.

2.1VI_it I-Iilfe dieses Meerschweinchentestes konnten bei einem zur Sektion ge- kommenen Fall in Bifurkations-, Paratraeheal- und Mesenteriallymphknoten sowie in einem nicht eingesehmolzenen Ki~seherd sensible Keime neben solchen mi t Doppelresistenz naehgewiesen werden, wi~hrend an anderen Stellen der Lungen auch mit diesem Test nut resistente Keime in die Erscheinung traten.

3. Tuberkelbakterien mit echter Doppelresistenz gegen Streptomycin und Isoniaeid sind in ihrer Fi~higkeit, bei Meersehweinehen eine generalisierte Tuber- kulose hervorzurufen, gesch~digt.

4. In Meerschweinchen, die mit Sektionsmaterial, i n dem ein Gemiseh yon doppelt resistenten und sensiblen Keimen enthalten ist, gespritzt shad, breiten sieh die sensiblen Keime sehneller auf dem Lymphwege aus als die resistenten.

Literatur. ~[OFFMA_N~ U. SCHRIEVER: Beitr. Klin. Tbk. (im Druck). - - Lrsz et LA~: C. r. Soc.

Biol. Paris 144, 1282 (1950).

Doz. Dr. reed. habil. G]ERTRUD ]~[_EISSN:ER, Borstel fiber Bad Oldesloc, Tuberkulose-Forschungshlstitut.