Jg. zs, ]~efta/~ J o s ~ Sc~to~z: Zur Toxikotogie der Glykole. 69 15. Januar 1950

Eine Zunahme des Verh~Itnisses Lebergewicht zu Gesamtgewicht konnten wir bei den Vitamintieren nicht beobachten. Die in Vitroversuche yon tIoLTZ kSnnen wir insofern best/~tigen, als dab yon einem bes t immten Zei tpunkt die Glykogenolyse bei den mit Ascorbins/~ure vorbehandel ten Tieren gehemmt wird.

Warum jedoch dieser Vorgang ers~ beginnt, nach- dem durchsehnitt l ich sehon 40--50% des Glykogens abgebaut sind, I/~Bt sich vorl~ufig nieht erkl~ren.

Es 1/~Bt sich somit fiber die Ascorbins~ure als , ,Leberschutzs to f f " sagen, dab sie in vi tro sicher den dias~atischen Abbau des Glykogens hemmt, w~hrend in vivo diese H e m m u n g nur bei hSheren Gr~den des Glykogenabbaues zu erwarten ist.

Zusammen/assung. Es kann an zwei gr6Beren Tierserien (34 Normaltiere, 20 Vitamin-C-Tiere) ge- zeigt werden, dab bei der pos tmor ta len Glykoge- nolyse nach Ablauf yon etwa 60 Min. eine H emmung einsetzt, wenn die Tiere mit Auscorbins~ure vor- behandelt werden. Dami t k6nnen die in Vitro- versuche yon ttoL~z an einem statistiseh gesicherten Organmaterial best£t igt werden.

Es fgllt auf, dab diese Hemmung der Leber- diastase sich erst nach einem Verlust von 40--50% des Leberglykogens bemerkbar macht . Eine Er- kI~Lrung ffir dieses Verhalten kann noch nieht gegeben werden. Bei Ra t t en I~LBt sich dnreh 6t/~gige V o r - behandlung mit Ascorbinsaure keine Glykogen- anreicherung der Leber erzielen.

Literatur. 1 HIaATA: Orient. J. Dis. Infants (jap.) 21 39 (1937). - - ~ BORSE~I, N.: Arch. Ist. biochem, ital. Milano 10, 3 (1938). - - s OXOYA~A, T.: Mitt. reed. Akad. Xyoto 27, ]017 (1939). ~ 4 TEI~I~i)GGE~, A.: Zbl. Path. 71, 114 (1939).-- s LAVBv.I% It. J., u. T~r. B~I~SlX: Klin.Wschr. 1939 I, 232. - - 0 MVRAKA~I: Jap. J., Ga~troenter. 11, 1, 7~(1939). ~70~TEL, tL J.,u. E. ~I~A~K: Z.exper. Med. 110, 535 (1942). - - s IgOLTZ, P.: Arch. exper. Path. (D) 181,514 (1936). ~ s ZI~K~, It.: Z. exper. Med. 106, 704 {1939). - - ~0 ST6t~R, R.: I-Ioppe- Seylers Z. 212, 121 (1932). ~ ~x COLLAZO: C. r. Soc. biol. 108, 183 (1931). ~ ~ P~TI~S, T.: Gegenbauers morph. Jb. 83, 256 (1939). - - ~s FARA¢~IA~A: l~ev. biol. 30,, 29 (1941). ~ A G I ~ u. Mitarb.: Biochem. J. (Bri~.) 25, 777 (1931). - - ~ H~Do~ u. LOV~ATIg~X: Bull. Soc. Chim. biol. (Fr.) 20, 910 (1938). ~ x~ I~AT]~.I~¥, F. n. Mitarb.: C.r. Soc. biol. Paris 103, 1305 (1930). ~ ~7 NIELSO:S, Iq. A.: Biochcm. Z. 230, 259 (1931). ~ ~s GooI~, C. A. u. Mitarb.: J. biol. chem. (Am.) 100, 485 (1933). ~ ~s Doi, N.: J. Biocheln. 19, 469 (1934).-- ~o F ~ s ~ , R.. A.: Zi~b. nach tt. J. Bv~)r, Biologische Aus- wertungsmethoden. Berlin: Springer 1937. ~ :~ I ~ I , I.: Arb. reed. Fak. Okayam~ 6, 126 (1938).

ZUR TOXIKOLOGIE DER GLYKOLE.

V o n

JosEF ScHoLz. Aus dem Ins t i tu t ffir ttistologie und experimentelle ]3iologie der Universit~t 3ifinchen (Direktor: :ProL Dr. ]3. tL0~iEIS).

Beriehte fiber Glykolvergiftungen tauchen immer wieder auf. Ers t neuerdings berichteten DOTZAUEI~ und KOl~F und Lons~I~ zu diesem Thema. Die letz- teren weisen besonders auf den Umstand hin, der - - neben reiner Fahrlassigkeit - - zu Vergfftungsf~llen mit Glykogen ffihren kann, n£mtich die nniibersicht- liche Nomenklatur . Gewisser physikalischer Eigen- sch~ften wegen werden Glykole in der Technik ersatzweise ffir Glycerin benutzt und dann einfach ats Glycerinersatz bezeichnet. Das w~re nicht weiter sehlimm, wenn es sieh bei , ,Glycerinersatz" um einen bes t immten K5rper handelte, aber je naeh Ver- wendungszweck kSnnen das zwar GlykolabkSmmiinge, aber unter Umst~Lnden aueh Zuckersyrupe und anderes mehr sein. Die Unklarheit vergrSBert sich dann noch, indem alle mSgliehen zweiwertigen A]kohole und deren Ather oft einfach ~ls ,, Glykol" benannt werden. Die Bezeichnung Glykol ist aber nur dem Athylen- glykol (Xthandiol) vorbehalten, also dem zweiwertigen Alkohol, der sieh vom Xthan herleitet. Die hSheren Homologen werden sinngem~B als Propylen-, Butylen- glykol usw. oder als Propandiol, Butandiol usw. be- zeiehnet und die Stellung der OH-Gruppen durch Ziffern best immt, z. B. 1,2 Propylenglykol, 1,4 Buta,n- diol. Ffir die Glykole mit endst~ndigen Hydroxyl - gruppen kommen aueh die Bezeichnungen Tri-, Tetra- usw. -methylenglykol vor. Aueh die ent- sprechenden Xther, wie das Di£tylenglykol und dessen sekund~re Xther ~ragen klare wissensehaftliche Be- zeiehnungen und werden doeh aueh oft einfaeh Glykol genannt. Ihre Handelsbezeichnung ist allerdings weniger pr~Lgnant, so wird der ~thylenglykol-mono- methyla ther als Methylglykol und die Homologen entsprechend ats ~xthyl-, Propyl- usw. -glykot benannt. Dazu kommen noch versehiedene Warenzeiehen-

Namen. Ffir den Laien ist der Unterschied in der Bezeichnung zwischen Propylglykol und Propylen- glykol nicht auff~llig genug, um Irr t f imer auszu- schlieBen.

Neben der umfangreichen Anwendung in der Technik, die sieh aus dem hohen Wasseranziehungs- vermSgen ergibt, spielen diese Stoffe eine Rolle z. B. als Frostsehutzmittel , Schmiermittel, Ffillfliissigkeit ftir hydrauliche Systeme usw. - - GroB ist aber ihr Anwendungsbereich als LSsungsmittel nnd aueh L6sungsvermittler. Ihre Alkoholnatur bedingt oft souver~tne L6sungseigensehaften ffir best immte Stoffe, bzw. vermit te l t deren erwfinschte LSslichkeit in Wasser. Darauf grtindet sich das Interesse, das Nuhrungs- und GenuBmittelindustrie und Hersteller yon pharmazeutischen, kosmetischen und dergleichen Pr~paraten an diesen K6rpern h~ben. Allerdings ist die VerwendnngsmSgliehkeit der Glykole in diesem Sektor durch gesetzliche Verordnungen s tark ein- gesehr~nkt, die fiberdies neuerdings starke geo- graphische Varianten aufweisen (M~Y:EI~).

AnlaB fiir das allgemein recht drakonische Verbot yon GlykolkSrpern fiir Gennl~zweeke aller Art sind die immer wieder vorkommenden tSdlichen Ver- giftungsf~Llle, die aber immer auf dem Genuf~ - - das sei besonders hervorgehoben - - sehr groBer Mengen auf einmal beruhen und auch wie im fotgenden erkl~rt werden solI, nur beruhen kSnnen. Der gul~ere AnlaB ffir das meist generelle Verbot, aueh auf dem Arznei- mittelgebiet, ist wohl eine 1931 in Amerika vorgekom- mene Massenvergiftung (93 Todesf~lle) dadurch, dab eine pharma.zeutisehe Fi rma in verantwortnngsloser Weise ein Sulfonamidelixier mit Di/~thylenglyko] a ls LSsungsmittel herstellte.

70 Xos~, SO~OLZ: Zur Toxikologie der Glykole. Klinische Wochenschrif t

Um einen ~berbliek fiber die Gef~hrliehkeit dieser K6rper zu erhalten, habe ieh sehon frfiher fiber eine grSBere Versuehsreihe und die sieh daraus ergebenden Gesieh~spunkte ffir die Toxikologie der Gtykole berichtet. Die Ergebnisse dieser Versuehe seien kurz in Tabellenform wiedergegeben. In dieser Tabelle zeig~ sieh deutlieh der groge Untersehied in der Giftig- keit der versehiedenen Glykole. Vergliehen mit Glycerin erseheint das ~thylenglykol kaum gefiihr- lieher als dieses und das Di/~thylenglykol ihm eben- bfirtig. Dagegen stieht abet aueh die relativ groBe Harmtosigkeit des 1,2 Propylenglykols hervor.

Bei Athylenglykol vermutet man den Grund fiir die Giftigkeit darin, dab dureh Oxydation GlykoI- s/~ure und die bekanntlich sehr giftige Oxals£ure

Tabdle 1.

Nr. Bezeichmmg

Glycerin

Xthylenglykol

1,2 Propylenglykol

1,3 Propylenglykol

2,3 Butylenglykol

1,4 Butylenglykol

Di~thylenglykol

Ieormel

C.H~- CH- CH~ OK OH OH

0K OH CK~--CH--CH~ OR OK

OK OH

CH~-- .CK--CH--CH~ OH OK

CH~-CK~--CK~--Ctt~ OK OK

CH~--CIt~--O--CH~--CH~ OK OH

entsteht. Sicher geht ~ber diese Umsetzung nieht spontan und aueh nicht vollst/~ndig vor sieh. Sehon /~ltere Untersuehungen yon RE~D I-[U~T, Po~tL, MAYEr, I)AKI~ U. ~. maehen dies wahrseheinlich. Naeh Versnehen yon D~sn~ zeig~ aueh der Blut- kMkspiegel keine Schwankungen, die darauf hin- deuten, dab das Blur yon Oxalsgure fiberschwemmt wiirde. SehlieBlieh ist noeh die Tatsache, dab Glykol- vergiftungen, die z. B. nach Einverleibung einer ein- maligen grogen Dosis erfolgten, protrahiert verlaufen. Auch die yon Do~z~vE~ mitgeteilten F~lle zeigen dieses typische VerhMten. Die Oxals/~urevergiftung 1/~uft jedoeh mi~ steigender Dosis sehr raseh ab. Man muB daher a.nnehmen, dab die Oxatsaurebildung wohl nut in den Nieren und in extremis erfolgt, in den Organen also, die durch das Glykol in ihrer T/~tigkeit besonders beeintr/~chtigt wurden. Es ist vorstellbar, dab die physikalisehen Eigenschaften dieser KSrper ganz allgemein (aueh des Glycerins) die Nierenfunk- tion stark beeintr/~chtigen mfissen, weil sic einerseits ein hohes Verdiinnungsbestreben zeigen, anderer- seits abet keinen nennenswerten osmotisehen Druek erzeugen. Die ~olekille sind offenbar zu klein, nm yon den ~ierisehen iV[embranen zuriickgeha.lten zu werden. Sic wandern mit dem Wasser. SchlieBlieh wird sich aueh ihre Rolle als ,,L6sungsvermittler" ungfinstig auf die Nierenfunktion auswirken. Ver- mutlieh gelangen so zwar immer gr6Bere Mengen

Dosis letalis minima

1-)er o 8

•2,5

9,0

22,5

6,0

9,0

1,5

12,5

Glykol in die Nieren, st6ren deren Arbeit, sehgdigen sehliel31ieh aueh deren Zellen, k6nnen abet, well sie immer wieder rfieksorbier~ werden, nicht ausgesehie- den werden. Es ist meines Wissens yon keinem der vielen Untersueher eine Ausseheidung yon nnver- /~ndertem Glykol besehrieben worden. Eine Xnderung des Zustandes ist also nur m6glieh, wenn dureh ehe- misehe Umwandlung entweder eine EinsehleuBung in die intermedi~ren Stoffweehsel (1,2 Pr.-> Milch- s/iure) oder ein anderer Ausseheidungsmodus (Paarung an Glueurons/~ure, yon MIU~A fiir das 1,2 Propylen- glykol naehgewiesen) erfolgen kann. Die zweiwertigen Alkohole mfissen also um so giftiger sein, je sehwerer sie chemischen Angrfffen zug£nglieh sind und be- sonders, wenn hierbei noch giftige Endprodukte,

entstehen. Die Stellung der OH- Gruppen muB dabei die mal l gebliehe Rolle spielen. Indirekter Naehbarsehaft stehend bewirken

subcu tan intravenSs sie bekanntlieh eine Aufloeke- rung des MolekNs. Umgekehrt

7,0 5,0 ist der Stoff wesentlich sehwerer angreifbar, je weiter die OH-

6,5 5,5 Gruppen auseinanderstehen. So erkl~rt sieh zwanglos der groge

I7,5 12,5 Toxizit/~tsuntersehied zwischen den beiden Propylenglykolen. Die zwar harmlose Malons/ture,

5,0 5,0 die aus dem 1,3 Propylenglykol entstehen mfigte, kann offenbar

9,0 6,0 nieht entstehen. Noeh deutlieher ergibt sieh die I~iehtigkeit der Hypothese aus dem Verhalten

1,5 1,2 der beiden Butylenglykole. Die Oxydation des 1,4 Butylengly-

10,0 7,5 kolen wfirde zu y-Oxybutter- s~ure bzw. Bernsteinsgure fiihren, also keineswegs die hohe Giftig-

keit reehtfertigen. Umgekehrt mfigte man bei dem ~'~thylenglykol eine sehr wesentlieh h6here Toxizit/it erwarten, wenn die Umse~zung zu Oxals/~ure einiger- magen raseh und quantitativ erfolgte. Analog kann man aueh bei dem Glyeerin die Bildung yon Oxal- s/~ure erwarten. Tatsgehlieh fanden I-IAAG und AM:- ~ROSE aueh hier eine Erh6hung des Oxalsgurespiegels im Harm

Zur Kl~rung der Frage der prim/~r physikalisehen Wirkung der Glykole war es n6tig zu wissen, ob aueh sehon dureh nieht toxisehe Dosen yon 1,2 Propylen- glykol eine siehtbare Belastung der Nieren erfolgt. Tats~ehlieh konnten wir dies in neuerdings dureh- geffihrten Versuehen ermitteln. Je einer Gruppe yon mgnnliehen weigen M~usen im Gewieht um 20 g wurden 4 em3/kg (Gruppe A) und 6 em3/kg (Grul0pe B) Athylenglykol, sowie 6 ema/kg 1,2 Prot0ylenglykol (GruppeC) in 20%iger L6sung subeutan verabreieht und die Tiere nach 24 Stunden get6tet. Die histolo- gisehe Untersuchung der Nieren ergab eine weitgehende i~bereinstimmung der Befunde zwischeI~ Gruppe A und C. Die absteigenden Sehleifenteile und die ab- ffihrenden Kan~lehen zeigten deutlich gedehnte Lumina, jedoeh keine offenbaren Zeiehen einer Zell- sch£digung. Dagegen sind bei der Gruppe ]~ beinahe alle Nierenkan~lehen his hinauf zu den Tub. contortiI dureh hyMine Cylinder verstopft. Die Epithelien welter Kan~]ehenabsehnitte sind mehr oder weniger

Jg. 28, Heft 3/4 I~ON~D STUIILFAUTtI und KUtCT-HEIi,~z WUTTGE* Wirkungsmechanismus des Ultraschalls. I I . 71 15. Januar 1950

zerstSrg. An den M_a5~mmschen KSrperchen sind ~uBer einer Dehnung der Kapsel und einer entspre- chenden Schrumpfung der Gef£Bkn/~uel keine offen- baren Schgden sichtbar. Der Spalt zwischen Kn/~uel und Kapsel isg breit, jedoch leer. Es handelt sich also offenbar urn eine Seh~digung des Nephrons, die im resorptiven Tell beginnt und aufsteigend sehlieg- lich uuch den fil trativen Teil, also den Glomerulus erfaBt. Bei massiven Vergiftungen sieht man dann ja aueh hier Ablagerungen. Auffallend ist eine starke VergrSt3erung des Organs auf mindestens das P/efache. Aueh die Organe aus Gruppe A und C erseheinen gering gegen die Norm vergr6Bert. Eine weitere Gruppe yon Tieren wurde mit Oxals~ure vergiftet (50mg/kg); die Tiere gingen naeh 2 Stunden ein. Die Nieren sind nieht vergr6Bert und aueh histologiseh noeh nieht sichtbar vergndert.

Die Giftwirkung der Glykole mSchte ieh demnaeh wie folg~ zusammenfassen: Infolge ihrer physikaliseh en Eigensehaften verteilen sieh die zweiwertigen Alkohole raseh und gleiehm/~Big im Organismus. Als Alkohole wirken sie mehr oder weniger narkotiseh. Wegen ihres osmotischen Verhaltens und ihrer LSsungseigen- schaften werden sic zu erhebliehen StSrungsfaktoren im Wasserhaushalt besonders aber fiir die Arbeit der Nieren. Die Folge sind Zellseh~digungen im Nieren- gewebe und sehlieglich auch in anderen Organ- systemen. Die Giftigkeit der einzelnen Glykole h~ngt davon ab, ob ein circutus vitiosus entsteht, bzw. wieder durchbrochen werden kann, dadurch, dal3 sic chemisch vergndert und ausgeschieden werden kSnnen. Somit wird der Grad der Giftigkeit bestimmt durch die chemische Konsti tut ion - - Stellung der OH-Gruppen - - und die damit verkniipfte Angreif- barkeit des Molekfils und endlich welter noch durch die evenguelle Giftigkeit der Umsetzungsproduk~e. Damit ist auch verst~ndlich, dab nur relativ groIte Mengen, die auf einmal genommen werden, Gift- wirkung haben. Kleinere, kurz hintereinander ein- verleibte Dosen summieren sieh in der Wirkung.

Praktisch wichtiger ist aber weniger der Modus als die Tatsache der Giftigkeit, aber auch deren grebe Verschiedenheit bei den einzelnen Glykolen. Aber gerade diesen Punkg hat die Gesetzgebung bis jetzt nieht geniigend berficksichtigt. Wie bereits eingangs erw~hnt, spielt der Umstand der undurchsichtigen und veto pharmazeutisch-medizinischen Standpunkt aus schlampigen Nomenklatur eine bedeutsame Rolle

bei dem Zustandekommen yon Vergiftungsf~llen und damit auch bei den legislativen Konsequenzen.

Die ~ngst, lichkeit der Gesetzgeber gegenfiber dem ~:~thylenglykol beruht wohl darauf, dab die Oxal- sgurebildung immer wieder in den Vordergrund gesehoben wird. Es wird fibersehen, dab diese auch bei dem als selbstverstgndlieh harmlos eraehteten Glycerin auftr i t t und nach obigen Ausffihrungen weder ffir das eine noch das andere die primgre Schadenquelle ist. Ein generelles Anwendungsverbot bedeutet allerdings einen juristisehen Sehu~z vor Zwischenfgllen, beriieksiehtigt hingegen nicht die Tatsache, dab das t,2 Propylenglykol aueh ffir den mensehlichen GenuB ein durehaus brauehb~rer, wenn nicht iiberlegener ,,Glyeerinersat.z" sein kann.

Glycerin ist ffir viele pharmazeutische nnd kos- metisehe Produkte als Feuchthatter unentbehrlich (Zahnpasten) und muB, well selten, hgufig dutch GIykot ersetzt werden. Sehliel3Iieh lassen die in man- then F/fllen geradezu einmaligen L6sungseigensehaften der Glykole ihre weitgehende Verwendbarkeit er- wfinseh~ erscheinen. Gerade die jetzige Zeit zwingt aber unter Umst/~nden alle verf/igbaren Mittel heranzuziehen. Es kSnnte leicht der Fall eintreten, dab die Verwendbarkeit eines an sich wertvollen Stoffes an einer nicht ganz sinngereehten Gesetz- gebung seheiter~. Es erseheint daher zweckmggig und wissensehaftlich wohl fundiert, dab 1,2 Propylen- glykol aus einer eventuellen neuen Gesetzgebung herauszunehmen. Aueh scheint die Furcht vor dem ,,so giftigen" )[thylen- nnd Digthylenglykol unsach- lich und iibertrieben. Der m/~gige Unterschied in der Giftigkeit gegenfiber dem Glycerin liege ihre unein- geschrgnkte Anwendung zu/~uBerlichen Zwecken und in begrenzter Dosierung zmn innerlichen Gebrauch und zu Injektionen wohl verantworten. Es ]iegen dies- beztiglich auch eine Menge positiver Erfahrungen vor. SchlieBlich wfirde eine spezielle Nominierung inner- ha]b des Verwendungsverbotes eine genaue Deklara- tion erzwingen.

Es wird ja auch kaum jemand den GenuB yon ,,Alkohol" der Giftigkeit des Methanols wegen generell verbieten wollen !

Literatur. Do~z~v~n: Dtsch. reed. Wschr. 1948, 22. - - KOrF u. LO~S~: Dtsch. reed. Wschr. 1948, 49. - - 1 ~ i ~ , O. F. W.: Die Pharmazie, ]~d. 3, S. 27--28. 1948.

Weitere Literatur siehe bei : ]-IAA(~ u. AI~IBI~OSE : J. Pharma- col. (Am.) 59, 100 (1937). - - SeI~onz: Arch. Pharmaz. 1939, 145.

BEITRAG ZUR KLARUING DES WIRKUNGSMECHANISMUS DES ULTRASCHALLS A ~ MENSCHLICHEN GEWEBE.

II. Mitteilung.

Von

KONRAD STUttLFAUTtt und KV~T-tIEINZ ~¢VUTTGE.

Aus der II. Medizinisehen Universi~iitsklinik ~'[finchen (Prof, v. I~lgRG?~[ANK) und deir/ tnstitut ftir iohysikalisehe Therapie und ll~Sntgenologic der Lrniversit~t Nt~nchen (Prof, Bo:~'I-~).

Hypothesen des Wirkung~mechanismus. Der C~traschall entwiekelt im Gewebe Eigen-

schaften, die aus physikalischen Modetlen nicht zu ersehlieBen sind. Einmal ist es die regellose Inhomo- geniti~t, die den Uttrasehalltherapeuten nie voraus- sehen 1/~Bt, an welcher Stelle im einzelnen seine Ener- giespitzen ~ngreifen. Er mug somit der Natur fiber- lassen, ob seine anregenden oder zerst6renden Wir-

kungen auf ein Gewebe t,reffen, das dafiir empfindlieh ist oder nicht.

Vor gr6Beren Energieansammtungen dureh sub- totale t~eflexion sehiigzt den Pat ienten zum Gltiek der Sehmerz.

Die Vorstetlung der ultramassagebedingten Stoff- weehselbesehleunigung vermi~tels vermehrter Diffu- sion an der Einzelzelle ist wohl etwas primitiv