Zur Umsetzung von vicinalen Steroiduzidoalkoholen mit Triphenylphosphan
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Zur Umsetzung von vicinalen Steroidazidoalkoholen rnit Triphenylphosphan Hewn Professor Dr. Gunther Drefahl zum 60. Geburtstag gewidruet Die Umsetzung von Aziden rnit Phosphanen nach Staudinger [l] fuhrt zu Phosphaniminen, die auf Grund ihrer hohen Reaktivitat leicht zu verschiedenen Folgeprodukten umgesetzt werden konnen. Im Rahmen eines Programms zur Synthese biologisch aktiver 17a-substituierter ostratriene [2] waren wir daher an der Dar- stellung derartiger Steroidphosphanimine interessiert und unter- suchten die Umsetzung von 17a-Azidomethyl-3-methoxy-ostra- 1,3,5(10)-trien-17,9-01 und von zwei 0-substituierten Derivaten (la-c) mit Triphenylphosphan (TPP). Nur im Falle des Tetra- hydropyranylethers la gelang es, das entsprechende Phosphan- imin 2 zu isolieren. Dagegen setzten sich 1 b und 1 c in Benzen mit TPP zwar ebenfalls unter lebhafter N,-Entwicklung glatt um, die entsprechenden Phosphanimine konnten aber weder direkt iso- liert, noch mittels Abfangreaktion nachgewiesen werden. Aus dem Acetat lb entstand in einheitlicher Reaktion und in praktisch quantitativer Ausbeute das Spirooxazolin 3. Bei der Umsetzung des Azidoalkohols 1 c mit einem UberschuW von TPP wurde neben geringen Mengen basischer Nebenprodukte in einer Ausbeute von ca. 70% der 171-Aldehyd 4 erhalten, der von uns schon fruher am 17-Azidomethylen-ostra-l,3,5( lO)-trien-3-methylether durch Reaktion mit TPP dargestellt worden war [3]. 2 / 3 lb R=-COCH3 Da eine Aldehydsynthese aus vicinalen Azidoalkoholen und Phosphanen unseres Wissens noch nicht beschrieben wurde und wegen der guten Ausbeuten sowie der hohen Reinheit des er- haltenen Aldehyde auch von priiparativen Interesse ist, unter- suchten wir die Umsetzung von lc mit TPP unter verschiedenen Bedingungen. Wir stellten fest, daB die Wahl des Losungsmittels keinen wesentlichen EinfluB auf den Reaktionsablauf hat. In Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern und Acetoni- tril entstand der Aldehyd 4 in Ausbeuten zwischen 50 und etwa 80%. Wurde die Umsetzung jedoch in Gegenwart von Kalium- tert.-butanolat in Benzen/Ethanol vorgenommen, so erfolgte kaum noch Bildung des Aldehyds, sondern in einer Ausbeute von 57% wurde die Aminomethylverbindung 5 [4] erhalten. Einen prinzipiell anderen Verlauf nahm die Umsetzung von lc mit TPP in Gegenwart von gasformiger oder waDriger Salzsaure. Unter Abspaltung von N, und Ammonchlorid kam es zu einer der Tiffeneau-Demjanow-Umlagerung analogen Ringerweiterung, wobei das 17a-Keton 6 [51 in einer Ausbeute von etwa 60% als Hauptprodukt erhalten wurde. OH **N3 w lc Wie weitere Versuche zeigten, lassen sich die hier genannten Re- aktionen auch auf andere Positionen des Steroidgerust’s uber- tragen [GI. Uber diese Untersuchungen 8011 an anderer Stelle am- fuhrlich berichtet werden. Experimentelles Fur alle Verbindungen wurden die erwarteten spektroskopischen und analytischen Daten ermittelt. 17fi,l’-Spiro-( 2’-methyl-2’-oxazolino)-ostra-l, 3,5(lO)-trien-3- methylether (3): 1,91 g (5 mmol) 1 b [2] werden in 20 rnl Benzen gelost und rnit 1,31 g (5 mmol) TPP versetzt. Nach Stehen uber Nacht verdampft man das Losungsmittel und extrahiert den Riickstand mehrmals mit Hexan. Beim Einengen der Extrakte im Vakuum erhillt man chromatographisch reines 3. Schmp. 128-130°C (Diisopropyl- ether), [a]$ - 34” (c = 1, CHCl,), Ausbeute 1,35 g (80%). 17,9-Formyl-Ostra-l, 3,5(10)-trien-3-methylather (4): 3,4 g (10 mmol) lc [2] werden in 100 ml Chloroform gelost und unter Ruhren 13,O g (50 mmol) TPP eingetragen. Man ruhrt bei Raumtempera- tur, bis sich lc dunnschichtchromatographisch nicht mehr nach- weisen liiBt, verdampft das Chloroform, nimmt den Ruckstand in wenig Benzen auf und chromatographiert an 90 g Kieselgel. Durch Elution mit 1000 ml Hexan wird zunachst das iiberschus- sige TPP abgetrennt, anschlieBend eluiert man mit 1000 ml Benzen 2,2 g (71%) chromatographisch reinen Aldehyd 4. Schmp. 130-132°C (Aceton/Wasser), [a]% + 125” (c = 1, CHCl,). 17 a- Aminomethyl-3-methoxy-ostra-l,3,5(10) -trien-lrS-ol (5) : 0,34 g (1 mmol) 1 c werden in 30 ml Ethanol und 15 ml Benzen gelost, 0,15 g Kalium-tert.-butanolat zugefuhrt und anschlieBend mit einer Loaung von 0,4 g (1,5 mmol) TPP in 15 ml Benzen ver- setzt. Man laBt einen Tag stehen, erhitzt dann 2 h am RuckfluB und engt den Ansatz auf etwa 1/5 seines Volumens ein. Das aus- gef allene kristalline Produkt wird abgesaugt und rnit wenig kal- tem Ethanol gewaschen. Ausbeute 0,20 g (63%). Schmp. 160- 161°C (Ethanol), (Lit. [4]: 163°C). 3-Methoxy-D-homo-ostra-l,3,5(10)-trien-17a-on (6): 1,36 g (4 mmol) 1 o werden in 70 ml Benzen und 30 ml Ethanol gelost und nach Zugabe von 2 ml konz. HCl mit einer Losung von 1,6 g (6 mmol) TPP versetzt. Nach 3 Tagen Stehen bei Raumtempera- tur werden die Losungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Ruck- stand mehrmals mit Hexan extrahiert und die vereinigten Ex- trakte an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit Hexan, dem steigende Mengen Benzen zugesetzt werden und erhillt 0,68 g (57%) des D-Homo-ketons 6. Schmp. 138-139°C (Methanol), (Lit. [4]: 138-140°C). Lit era t ur [l] Staudinger, H.; Meyer, J.: Helv. chim. Acta 2 (1919) 635 [2] Ponsold, K.; Hubner, M.; Schnabel, R.; Strecke, J.: Arzneim. [3] Hubner, M.; Ponsold, K.: Z. Chem. 21 (1981) 220 [4] Birch, A. J.; Harrison, P.: Austral. J. Chem. 8 (1955) 519 [5] Goldberg, M. W.; Studer, J.: Helv. chim. Acta 24 (1941) 478 [61 DD-W-Pat. 123327 v. 12. 12. 1976, Hubner, M.; Ponsold, K. Michael Hubner und Kurt Ponsold, Akademie der Wissenschaften der DDR, Forschungszentrum fur Molekularbiologie und Medizin, Zentralinstitut fur Mikrobiologie und experimentelle Therapie, DDR-6900 Jena, BeutenbergstraBe 11 eiqegangelz am 29. Januar 1982 ZCM 7219 Forsch. (Drug Research) 24 (1974) 896 Stereochemisehe Betrachtung der Reaktion von vicinalen Aminoalkoholen mit aktivierten Ketenthioacetalen Hewn Professor Dr. Giinther Drefahl zum 60. aeburtstag gewidmet Vicinale Aminoalkohole mit synperiplanarer Anordnung der funk- tionellen Gruppen (0-Aminophenol) und solche, bei denen diese Anordnung durch Rotation um die C-C-Bindung leicht zu er- reichen ist (Aminoethanol) reagieren mit aktivierten Ketenthio- acetalen unter Austausch beider Mercaptogruppen zu cyclischen Ketenaminalen, wobei der Primarangriff an der Aminogruppe stattfindet [l]. Uns interessierte die Reaktion konformativ weit- gehend fixierter Aminoalkohole mit groBeren Torsionswinkeln als Methode zur stereochemischen Zuordnung. 186 Z. CRern., 22. Jg. (1982) Heft 6
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Zur Umsetzung von vicinalen Steroidazidoalkoholen rnit Triphenylphosphan Hewn Professor Dr. Gunther Drefahl zum 60. Geburtstag gewidruet Die Umsetzung von Aziden rnit Phosphanen nach Staudinger [l] fuhrt zu Phosphaniminen, die auf Grund ihrer hohen Reaktivitat leicht zu verschiedenen Folgeprodukten umgesetzt werden konnen. Im Rahmen eines Programms zur Synthese biologisch aktiver 17a-substituierter ostratriene [2] waren wir daher an der Dar- stellung derartiger Steroidphosphanimine interessiert und unter- suchten die Umsetzung von 17a-Azidomethyl-3-methoxy-ostra- 1,3,5(10)-trien-17,9-01 und von zwei 0-substituierten Derivaten ( la-c) mit Triphenylphosphan (TPP). Nur im Falle des Tetra- hydropyranylethers l a gelang es, das entsprechende Phosphan- imin 2 zu isolieren. Dagegen setzten sich 1 b und 1 c in Benzen mit TPP zwar ebenfalls unter lebhafter N,-Entwicklung glatt um, die entsprechenden Phosphanimine konnten aber weder direkt iso- liert, noch mittels Abfangreaktion nachgewiesen werden. Aus dem Acetat l b entstand in einheitlicher Reaktion und in praktisch quantitativer Ausbeute das Spirooxazolin 3. Bei der Umsetzung des Azidoalkohols 1 c mit einem UberschuW von TPP wurde neben geringen Mengen basischer Nebenprodukte in einer Ausbeute von ca. 70% der 171-Aldehyd 4 erhalten, der von uns schon fruher am 17-Azidomethylen-ostra-l,3,5( lO)-trien-3-methylether durch Reaktion mit TPP dargestellt worden war [3].
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3 l b R=-COCH3
Da eine Aldehydsynthese aus vicinalen Azidoalkoholen und Phosphanen unseres Wissens noch nicht beschrieben wurde und wegen der guten Ausbeuten sowie der hohen Reinheit des er- haltenen Aldehyde auch von priiparativen Interesse ist, unter- suchten wir die Umsetzung von l c mit TPP unter verschiedenen Bedingungen. Wir stellten fest, daB die Wahl des Losungsmittels keinen wesentlichen EinfluB auf den Reaktionsablauf hat. In Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern und Acetoni- tril entstand der Aldehyd 4 in Ausbeuten zwischen 50 und etwa 80%. Wurde die Umsetzung jedoch in Gegenwart von Kalium- tert.-butanolat in Benzen/Ethanol vorgenommen, so erfolgte kaum noch Bildung des Aldehyds, sondern in einer Ausbeute von 57% wurde die Aminomethylverbindung 5 [4] erhalten. Einen prinzipiell anderen Verlauf nahm die Umsetzung von l c mit TPP in Gegenwart von gasformiger oder waDriger Salzsaure. Unter Abspaltung von N, und Ammonchlorid kam es zu einer der Tiffeneau-Demjanow-Umlagerung analogen Ringerweiterung, wobei das 17a-Keton 6 [51 in einer Ausbeute von etwa 60% als Hauptprodukt erhalten wurde.
OH **N3
w lc
Wie weitere Versuche zeigten, lassen sich die hier genannten Re- aktionen auch auf andere Positionen des Steroidgerust’s uber- tragen [GI. Uber diese Untersuchungen 8011 an anderer Stelle am- fuhrlich berichtet werden.
Exper imente l les Fur alle Verbindungen wurden die erwarteten spektroskopischen und analytischen Daten ermittelt. 17fi,l’-Spiro-( 2’-methyl-2’-oxazolino)-ostra-l, 3,5( lO)-trien-3- methylether (3): 1,91 g (5 mmol) 1 b [2] werden in 20 rnl Benzen gelost und rnit 1,31 g (5 mmol) TPP versetzt. Nach Stehen uber Nacht verdampft man das Losungsmittel und extrahiert den Riickstand mehrmals mit Hexan. Beim Einengen der Extrakte im Vakuum erhillt man chromatographisch reines 3. Schmp. 128-130°C (Diisopropyl- ether), [a]$ - 34” (c = 1, CHCl,), Ausbeute 1,35 g (80%). 17,9-Formyl-Ostra-l, 3,5(10)-trien-3-methylather ( 4 ) : 3,4 g (10 mmol) l c [2] werden in 100 ml Chloroform gelost und unter Ruhren 13,O g (50 mmol) TPP eingetragen. Man ruhrt bei Raumtempera- tur, bis sich l c dunnschichtchromatographisch nicht mehr nach- weisen liiBt, verdampft das Chloroform, nimmt den Ruckstand in wenig Benzen auf und chromatographiert an 90 g Kieselgel. Durch Elution mit 1000 ml Hexan wird zunachst das iiberschus- sige TPP abgetrennt, anschlieBend eluiert man mit 1000 ml Benzen 2,2 g (71%) chromatographisch reinen Aldehyd 4. Schmp. 130-132°C (Aceton/Wasser), [a]% + 125” (c = 1, CHCl,). 17 a- Aminomethyl-3-methoxy-ostra-l,3,5(10) -trien-lrS-ol (5) : 0,34 g (1 mmol) 1 c werden in 30 ml Ethanol und 15 ml Benzen gelost, 0,15 g Kalium-tert.-butanolat zugefuhrt und anschlieBend mit einer Loaung von 0,4 g (1,5 mmol) TPP in 15 ml Benzen ver- setzt. Man laBt einen Tag stehen, erhitzt dann 2 h am RuckfluB und engt den Ansatz auf etwa 1/5 seines Volumens ein. Das aus- gef allene kristalline Produkt wird abgesaugt und rnit wenig kal- tem Ethanol gewaschen. Ausbeute 0,20 g (63%). Schmp. 160- 161°C (Ethanol), (Lit. [4]: 163°C). 3-Methoxy-D-homo-ostra-l,3,5(10)-trien-17a-on (6 ) : 1,36 g (4 mmol) 1 o werden in 70 ml Benzen und 30 ml Ethanol gelost und nach Zugabe von 2 ml konz. HCl mit einer Losung von 1,6 g (6 mmol) TPP versetzt. Nach 3 Tagen Stehen bei Raumtempera- tu r werden die Losungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Ruck- stand mehrmals mit Hexan extrahiert und die vereinigten Ex- trakte an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit Hexan, dem steigende Mengen Benzen zugesetzt werden und erhillt 0,68 g (57%) des D-Homo-ketons 6. Schmp. 138-139°C (Methanol), (Lit. [4]: 138-140°C).
L i t e r a t ur [l] Staudinger, H.; Meyer, J . : Helv. chim. Acta 2 (1919) 635 [2] Ponsold, K.; Hubner, M.; Schnabel, R.; Strecke, J.: Arzneim.
[3] Hubner, M.; Ponsold, K . : Z. Chem. 21 (1981) 220 [4] Birch, A . J . ; Harrison, P.: Austral. J. Chem. 8 (1955) 519 [5] Goldberg, M . W.; Studer, J.: Helv. chim. Acta 24 (1941) 478 [61 DD-W-Pat. 123327 v. 12. 12. 1976, Hubner, M. ; Ponsold, K.
Michael Hubner und Kurt Ponsold, Akademie der Wissenschaften der DDR, Forschungszentrum fur Molekularbiologie und Medizin, Zentralinstitut fur Mikrobiologie und experimentelle Therapie, DDR-6900 Jena, BeutenbergstraBe 11
eiqegangelz am 29. Januar 1982 ZCM 7219
Forsch. (Drug Research) 24 (1974) 896
Stereochemisehe Betrachtung der Reaktion von vicinalen Aminoalkoholen mit aktivierten Ketenthioacetalen Hewn Professor Dr. Giinther Drefahl zum 60. aeburtstag gewidmet Vicinale Aminoalkohole mit synperiplanarer Anordnung der funk- tionellen Gruppen (0-Aminophenol) und solche, bei denen diese Anordnung durch Rotation um die C-C-Bindung leicht zu er- reichen ist (Aminoethanol) reagieren mit aktivierten Ketenthio- acetalen unter Austausch beider Mercaptogruppen zu cyclischen Ketenaminalen, wobei der Primarangriff an der Aminogruppe stattfindet [l]. Uns interessierte die Reaktion konformativ weit- gehend fixierter Aminoalkohole mit groBeren Torsionswinkeln als Methode zur stereochemischen Zuordnung.
186 Z. CRern., 22. Jg. (1982) Heft 6
