Chirale MetallzentrenDOI: 10.1002/ange.201404305

Asymmetrische Katalyse �ber die Ligandensph�re vonoktaedrischen Komplexen mit chiralem MetallzentrumLei Gong, Liang-An Chen und Eric Meggers*

Asymmetrische Katalyse · Chirale Metallzentren ·Homogene Katalyse · Koordinationschemie

1. Einf�hrung

Die Forschung auf dem Gebiet der asymmetrischen Ka-talyse wird von der wachsenden Nachfrage nach optisch ak-tiven Verbindungen sowohl aus der chemischen als auch derpharmazeutischen Industrie angetrieben.[1,2] Wir mçchtenhier eine Klasse k�rzlich in Erscheinung getretener asym-metrischer Katalysatoren vorstellen, die formal nicht klareinem der Hauptbereiche der Katalyse – Biokatalyse, Or-ganokatalyse und �bergangsmetallkatalyse – zugeordnetwerden kçnnen, und zwar oktaedrische �bergangsmetall-komplexe mit metallzentrierter Chiralit�t, die in Bezug aufihre Ligandensph�re und Konfiguration inert sind.[3, 4] Indiesen metallgest�tzten asymmetrischen „Organokatalysato-ren“ dient das zentrale �bergangsmetallatom als strukturel-ler Ankerpunkt, der eine chirale Umgebung bereitstellt,w�hrend die Katalyse �ber die organische Ligandensph�re

vermittelt wird. Eine Kombinationverschiedener Eigenschaften machtoktaedrische �bergangsmetallkom-plexe zu interessanten Templaten f�rdie Entwicklung asymmetrischer Ka-talysatoren: 1) Durch die anspruchs-volle Stereochemie oktaedrischer Me-tallkomplexe (bis zu 30 Stereoisomere

an einem einzelnen oktaedrischen Zentrum) kçnnen kom-plexe Strukturen aufgebaut und damit vielf�ltige Mçglich-keiten zur maßgeschneiderten Anordnung funktionellerGruppen und zur Durchf�hrung multifunktionaler Katalysezu erschlossen werden. 2) Oktaedrische Stereozentren ver-einfachen die Entwicklung definierter, globul�rer und starrerStrukturen, da die Molek�lgeometrie im Wesentlichen durchdas Metallzentrum vorgegeben wird, wobei konformativeFlexibilit�t durch sterische Gruppenh�ufung und Chelatef-fekte eingeschr�nkt wird. Dies ist nicht nur aus entropischenGr�nden von Vorteil, sondern erleichtert auch die intuitiveund rationale Optimierung von Katalysatoren. Anzumerkenist, dass dieselben Merkmale oktaedrischer Metallkomplexe,sprich die Bandbreite struktureller Mçglichkeiten in Kombi-nation mit konformativer Starrheit, sich bereits als vorteilhaftf�r die Entwicklung hochaffiner und selektiver DNA-Binderund Enzyminhibitoren herausgestellt haben.[5, 6] DieserKurzaufsatz konzentriert sich auf die metallgest�tzte asym-metrische Katalyse, vermittelt durch die Ligandensph�re.Unber�cksichtigt bleiben dagegen Arbeiten, in denen daschirale Metallatom als reaktives Koordinationszentrumdient.[7]

Aufgrund der Beziehung zwischen Struktur und Funktion in derChemie ist der Zugang zu neuartigen chemischen Strukturen eintreibender Faktor f�r die Entdeckung neuer chemischer Funktionen.Unter diesem Blickwinkel betrachtet, liegt die beachtliche N�tzlichkeitder oktaedrischen Geometrie sechsfach koordinierter Metallkomplexedarin begr�ndet, dass ihre stereochemische Vielseitigkeit mit der F�-higkeit gepaart wird, Zugang zu chemischem Raum zu ermçglichen,der f�r rein organische Verbindungen mçglicherweise nicht erreichbarist. In diesem Kurzaufsatz mçchten wir inerte oktaedrische Metall-komplexe mit metallzentrierter Chiralit�t als aufkommende Klassemetallgest�tzten asymmetrischer „Organokatalysatoren“ vorstellen.Die Ausnutzung der oftmals starren und globul�ren Ger�ste sowie dievielf�ltige Stereochemie versprechen neue Anwendungsmçglichkeitenauf dem Gebiet der Katalyse.

[*] Dr. L. Gong, B.Sc. L.-A. Chen, Prof. Dr. E. MeggersSchl�ssellaboratorium f�r Chemische Biologie der Provinz Fujianund Department f�r Chemische BiologieCollege der Chemie und Chemie-IngenieurwissenschaftenUniversit�t von Xiamen, Xiamen 361005 (Volksrepublik China)

Prof. Dr. E. MeggersFachbereich Chemie, Philipps-Universit�t MarburgHans-Meerwein-Straße, 35043 Marburg (Deutschland)E-Mail: meggers@chemie.uni-marburg.de

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2. Oktaedrische Template mit chiralen Liganden

Um die strukturellen Eigenschaften chiraler oktaedri-scher Komplexe nutzen zu kçnnen, muss deren Stereochemiezun�chst implementiert werden. Die nçtige Kontrolle �berrelative und absolute Konfiguration am Metallzentrum stelltzurzeit vermutlich das Haupthindernis der metallgest�tztenStrategie dar.[8] Eine praktische Herangehensweise, mit die-sem Problem umzugehen, st�tzt sich auf mehrz�hnige orga-nische Liganden, um die Bildung metallzentrierter Chiralit�tzu dirigieren, oder um die chromatographische Trennung dergebildeten Mischungen (enantiomerenreiner) Diastereomerezu ermçglichen.

2.1. Schiff-Basen-Cobaltat(III)-Komplexe

Belokon et al. haben eine Familie inerter chiraler Schiff-Basen-Cobaltat(III)-Komplexe als asymmetrische Katalysa-toren eingef�hrt.[9–12] Diese Komplexe kombinieren metall-zentrierte Chiralit�t mit stereogenen Kohlenstoffzentren derkoordinierenden Liganden. Zwei dreiz�hnige chirale Schiff-Basen, durch Kondensation von Salicylaldehyd und depro-tonierten chiralen a-Aminos�uren gebildet, werden dabei alsLiganden eingesetzt. Die oktaedrische Koordination an daszentrale Cobalt(III)-Ion f�hrt zur Bildung anionischer Co-baltat(III)-Komplexe. Die Autoren wiesen nach, dass diekatalytischen Eigenschaften dieser Komplexe sowohl durchunterschiedliche Seitenketten der Aminos�uren als auchdurch die absolute Konfiguration der beteiligten Kohlenstoff-und Cobalt-Stereozentren sowie die Wahl des Gegenionsgezielt beeinflusst werden kçnnen. Beispielsweise wurdeKalium-L-bis(N-salicyliden-(S)-tryptophanato)cobaltat(III)[L-(S,S)-1] als effektiver Lewis-saurer Katalysator f�r dieasymmetrische Cyanosilylierung beschrieben (Schema 1 a).[9]

Der koordinativ ges�ttigte und inerte Komplex wurde alsMischung zweier Diastereomere aus der Reaktion von Try-ptophan mit Salicylaldehyd und Na3[Co(CO3)3] erhalten. Diegebildeten L-(S,S)- und D-(S,S)-Diastereomere wurden an-schließend durch S�ulenchromatographie getrennt und perIonenaustauschchromatographie aufgereinigt. Es wurde ge-zeigt, dass das L-(S,S)-Diastereomer des chiralen Cobaltat-Salzes [L-(S,S)-1] (2 Mol-%) die asymmetrische Trim-ethylsilylcyanylierung von Benzaldehyd effizient katalysiertund bereits bei Raumtemperatur in Anwesenheit des Coka-talysators PPh3 (10 Mol-%) eine Ausbeute von 89% (77% ee)erreicht wird. Bemerkenswert ist, dass das Diastereomer D-(S,S)-1 mit der entgegengesetzten Konfiguration des Cobalt-Stereozentrums keinen Enantiomeren�berschuss lieferte, wasbeweist, dass die absolute Konfiguration am Metall aus-schlaggebend f�r die asymmetrische Induktion dieser Reak-tion ist. Die Autoren schlagen einen Mechanismus vor, in demdie Carboxylatgruppen des Cobaltat-Anions als koordinie-rende Gruppen f�r das Kalium-Ion dienen, welches wiederumals Lewis-S�ure agiert und durch Koordination den Benzal-dehyd aktiviert. Weitere Aktivierung des Benzaldehyds durcheine Wasserstoffbr�cke zwischen dem Sauerstoffatom desAldehyds und der Aminogruppe des Indols kann angenom-men werden. Trimethylsilylcyanid hingegen kann mçglicher-

weise durch die Wechselwirkung des Siliciumatoms mit einerder nukleophilen Carboxylgruppen des Cobaltat-Anions ak-tiviert und positioniert werden.

In einem verwandten Beispiel wurde berichtet, dass derLithium-Cobaltatkomplex D-(S,S)-2 die asymmetrische Mi-chael-Addition von Diethylmalonat an 2-Cyclohexen-1-on inAnwesenheit der Base PhOLi mit hoher Ausbeute kataly-siert, dabei allerdings nur einen ee-Wert von 69 % erreicht(Schema 1b).[10] Der Komplex unterscheidet sich von L-(S,S)-1 durch die Konfiguration am Zentralatom (D statt L), dieSeitenkette der Aminos�ure (Valin statt Tryptophan) und dasGegenion (Li+ statt K+). Im Experiment mit dem Diaste-reomer L-(S,S)-2 wurde die Wichtigkeit der absoluten Kon-figuration am Metallzentrum ersichtlich, da nur ein Enan-tiomeren�berschuss von 4% des R-konfigurierten Produktsbei einer Ausbeute von 11 % erhalten werden konnte.

Maleev et al. erweiterten die Verwendung von inertenCobaltat-Komplexen in der asymmetrischen Katalyse vonLewis-S�ure-Katalyse hin zu Brønsted-S�ure-Katalyse, in-dem sie das Alkalimetall-Gegenion durch ein Proton ersetz-ten.[13] K�rzlich berichteten sie, dass der Komplex D-(S,S)-3,

Lei Gong erhielt den B.Sc.- und Doktortitel(2002 bzw. 2008) von der Xiamen-Universi-t�t (China). Anschließend war er als Post-doktorand an der Philipps-Universit�tMarburg f�r Professor Eric Meggers t�tig.Seit 2011 ist er Associate Professor am Col-lege of Chemistry and Chemical Engineeringder Xiamen-Universit�t. Seine Forschungs-interessen schließen die Synthese chiralerMetallkomplexe und deren Anwendung inder asymmetrischen Katalyse ein.

Liang-an Chen erhielt im Jahr 2008 seinenB.Sc. in Chemie vom Fuyang Teachers Col-lege. Zurzeit arbeitet er unter der Anleitungvon Professor Eric Meggers an der Xiamen-Universit�t (China) an seiner Doktorarbeit.Seine Forschungen konzentrieren sich aufdie asymmetrische Katalyse durch Komplexemit chiralen Metallzentren.

Eric Meggers promovierte 1999 an der Uni-versit�t Basel unter der Anleitung von Pro-fessor Bernd Giese. Nach einemPostdoktorat in der Gruppe von ProfessorPeter G. Schultz am Scripps Research Insti-tute in La Jolla (USA) nahm er 2002 eineStelle als Assistant Professor f�r Chemie ander University of Pennsylvania (USA) an.Seit 2007 ist er Professor am Departmentf�r Chemie der Philipps-Universit�t Mar-burg. Zurzeit hat er außerdem eine Profes-sur am College of Chemistry and ChemicalEngineering der Xiamen-Universit�t (China)

inne. Sein Forschungsprogramm beruht auf dem Einsatz von metallzen-trierter Stereochemie in Medizin, chemischer Biologie and chemischer Syn-these.

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der aus seinem Lithium-Salz �ber die protonierte Form einesIonenaustauschharzes erhalten werden konnte, eine asym-metrische Aza-Diels-Alder-Reaktion katalysiert (Sche-ma 1c). Demnach ergab die Reaktion von N-Benzylidenani-lin mit 2-Cyclohexen-1-on in Gegenwart von 2 Mol-% D-(S,S)-3 das Hauptprodukt der endo-Cycloadditon mit 63 % ee.In dieser Reaktion aktiviert D-(S,S)-3 anscheinend die Schiff-Base durch Protonierung, und die asymmetrische Induktionwird durch ein intermedi�res Ionenpaar aus dem gebildetenIminium-Kation und dem Cobaltat-Anion erreicht,[14] das indem unpolaren Lçsungsmittel Tetrachlorkohlenstoff entsteht.Wie auch bei den �brigen diskutierten F�llen h�ngt das Er-gebnis der Katalyse in hohem Maß von der Konfiguration desMetallzentrums ab, da das Diastereomer L-(S,S)-3 nur einen

ee-Wert von 6% liefert, wobei hier das entgegengesetzteEnantiomer bevorzugt wird.

2.2. Ruthenium(II)-Binap-a-Aminoacidato-Komplexe

Eine sehr leistungsstarke Klasse von inerten und chiralenoktaedrischen Komplexen f�r die asymmetrische Katalysegeht auf die Arbeitsgruppe von Ohkuma zur�ck.[15–22] In ihrenRuthenium(II)-Komplexen wird die metallzentrierte Chira-lit�t mit ligandenbasierter Chiralit�t verkn�pft, indem zu-s�tzlich zur Chiralit�t am oktaedrisch koordinierten Ruth-eniumzentrum sowohl eine Chiralit�tsachse, hervorgerufendurch ein (S)-2,2’-Bis(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaphthyl[(S)-Binap], als auch kohlenstoffbasierte tetraedrischeChiralit�tszentren, bereitgestellt von zwei a-Aminacidato-Liganden, mit einbezogen werden. In diesem System beein-flusst die ligandbasierte Stereochemie nicht nur die Katalyseselbst, indem die r�umliche Anordnung von Substituentenund funktionellen Gruppen in der Peripherie des Rutheni-umkomplexes bestimmt wird, sondern kontrolliert gleichzei-tig auch die diastereoselektive Bildung der Konfiguration amMetallzentrum. Demnach liefert die Reaktion von[RuCl2{(S)-Binap}(N,N-Dimethylformamid)]n (oligomereForm) mit 3 �quivalenten des Natriumsalzes von (S)-Phe-nylglycin (PhGly) in einem Lçsungsmittelgemisch aus DMFund Methanol ausschließlich das Diastereomer D-(S,S,S)-4 in74% Ausbeute, das aufgrund seiner Stabilit�t durch Stan-dard-Chromatographie �ber Kieselgel an Luft aufgereinigtwerden konnte (Schema 2). In Gegenwart von Li2CO3 kata-lysiert der Komplex D-(S,S,S)-4 die asymmetrische Cyano-silylierung von Aldehyden mit hohem Enantiomeren�ber-

Schema 1. Asymmetrische Katalyse durch chirale Cobaltat(III)-Komple-xe mit Schiff-Basen.

Schema 2. Asymmetrische Cyanosilylierung von Aldehyden und asym-metrische Hydrocyanierung von a,b-unges�ttigten Ketonen mit eineminerten chiralen Ruthenium(II)-Komplex. S/C = Substrat/Katalysator-Verh�ltnis.

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E. Meggers et al.

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schuss und einem bemerkenswerten Substrat-Katalysator-Verh�ltnis (S/C) bis 100 000.[16] Massenspektrometrie und 1H-NMR-Spektroskopie legen nahe, dass eine Ru-Li-Dimetall-spezies den aktiven Katalysator darstellt, der offenbar alschirale Lewis-S�ure agiert. In neueren Arbeiten wurde ge-zeigt, dass derselbe Komplex auch als hocheffizienter Kata-lysator f�r die asymmetrische Hydrocyanierung a,b-unges�t-tigter Ketone in Gegenwart von Lithiumphenolat eingesetztwerden kann (Schema 2).[19] Bemerkenswerterweise wurdekeine 1,2-Addition beobachtet. Der Katalysator war dabei sorobust, dass er mehrmals wiederverwendet werden konnte,ohne dass die hohe Enantioselektivit�t beeintr�chtigt wurde.Obwohl der Katalysator D-(S,S,S)-4 zus�tzlich zur Chiralit�tam oktaedrischen Rutheniumzentrum noch die Achsenchi-ralit�t des Binap-Liganden und zwei stereogene Kohlen-stoffatome aufweist, kann erwartet werden, dass die metall-zentrierte Chiralit�t wichtig f�r die Funktion dieses Kataly-sators ist.

Zusammenfassend l�sst sich festhalten, dass die von Be-lokon et al., Maleev et al. und Ohkuma et al. entwickeltenunkonventionellen Katalysatoren aufzeigen, wie ein okta-edrisches Stereozentrum in Kombination mit ligandbasierterChiralit�t f�r die Entwicklung asymmetrischer Katalysatorengenutzt werden kann. In dieser Verbindungsklasse spielt dasMetallzentrum eine rein strukturgebende Rolle und tr�gtwesentlich zur Anordnungen der Schl�sselposition funktio-neller Gruppen im dreidimensionalen Raum bei.

3. Oktaedrische Template mit ausschließlich metall-zentrierter Chiralit�t

Oktaedrische Metallkomplexe mit alleiniger metallzen-trierter Chiralit�t sind besonders attraktiv in Hinblick auf dieUntersuchung des direkten Chiralit�tstransfers von okta-edrischen auf tetraedrische Chiralit�tszentren, wie sie �bli-cherweise in organischen Reaktionsprodukten vorgefundenwerden.[23] Oktaedrische Komplexe mit ausschließlich me-tallzentrierter Chiralit�t werden gewçhnlich durch die Tren-nung diastereomerer Salze mittels chiraler Gegenionen er-halten, oder in neueren Strategien durch den Einsatz chiralerAuxiliare.[4, 8, 24]

3.1. Ruthenium(II)-Polypyridyl-Komplexe

Fontecave et al. berichteten k�rzlich �ber den Einsatzinerter oktaedrischer Komplexe mit chiralem Metallzentrumals „Metalloliganden“ f�r ein zweites, katalytisch aktivesMetallzentrum.[25, 26] Schema 3 zeigt den zweikernigen Kata-lysator L-5, in dem der am Metallzentrum chirale L-[Ru(2,2’-Bipyridin)2(2,2’-Bipyrimidin)]2+-Komplex �ber ein verbr�-ckendes 2,2’-Bipyrimidin als chiraler zweiz�hniger Ligand f�reinen zweiten, katalytisch aktiven Ruthenium-Komplexdient. Bemerkenswert ist, dass die Chiralit�t dieses Kataly-sators ausschließlich auf dem stereogenen Metallzentrumbasiert. Allerdings lieferte die durch L-5 (0.5 Mol-%) kata-lysierte asymmetrische Hydrid�bertragung von Formiat aufBenzophenon den entsprechenden Alkohol nur mit geringem

Enantiomeren�berschuss von 26% ee. Die meisten der an-deren gepr�ften Substrate lagen mit ihren ee-Werten sogardarunter. Die schwache asymmetrische Induktion kann aufden großen Abstand zwischen chiralem und katalytischemZentrum zur�ckgef�hrt werden. Nichtsdestotrotz liefert dieseArbeit einen Machbarkeitsnachweis f�r die Anwendung derChiralit�t oktaedrischer Zentren in der asymmetrischen Ka-talyse.

3.2. Cobalt(III)-Ammine

Gladysz et al. zeigten k�rzlich, dass einfache Werner-Komplexe mit metallzentrierter Chiralit�t als enantioselek-tive Wasserstoffbr�cken-vermittelnde Katalysatoren fungie-ren kçnnen.[27] Hierf�r wurde die Lçslichkeit von enantio-merenreinem D-[Co(1,2-Ethylendiamin)3]

3+ in CH2Cl2 durchden Einsatz von Tetrakis[3,5-trifluormethyl)phenyl]borat(BArF) als Gegenion erreicht (vergleiche D-6 in Schema 4).Interessanterweise katalysierte der Komplex D-6 (9 Mol-%)die Michael-Addition von Dimethylmalonat an 2-Cyclopen-ten-1-on in CH2Cl2 in Gegenwart von Et3N mit 78% Aus-

Schema 3. Enantioselektive Hydrid�bertragung, katalysiert durch einenDiruthenium-Komplex, in dem eines der Rutheniumzentren eine reinstrukturgebende Funktion als „Metalloligand“ aus�bt und mit seinermetallzentrierten Chiralit�t die asymmetrische Induktion erreicht.

Schema 4. Enantioselektive Michael-Addition, katalysiert durch eineninerten Werner-Komplex mit metallzentrierter Chiralit�t.

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beute, allerdings mit einem Enan-tiomeren�berschuss von nur 33%ee. Da solche Cobalt(III)-Werner-Komplexe inert bez�glich Substitu-tion sind, muss die asymmetrischeInduktion, wie von den Autorenangemerkt, �ber einen Mechanis-mus ablaufen, der die zweite Koor-dinationssph�re mit einbezieht,mçglicherweise �ber die Beteili-gung von Wasserstoffbr�cken-ge-bundenen Wassermolek�len.

3.3. Cyclometallierte Iridium(III)-Komplexe

Unsere Arbeitsgruppe hatk�rzlich doppelt cyclometallierteIridium(III)-Komplexe als hochef-fektive Katalysatoren f�r die enan-tioselektive konjugierte Reduktionb,b-disubstituierter Nitroalkene mitHantzsch-Ester als Reduktionsmit-tel vorgestellt.[28] Beispielsweisewurde aus der Hydrierung von (E)-1-Hexyl-2-nitrostyrol mit dem Di-tert-butyl-Derivat des Hantzsch-Es-ters in Toluol bei Raumtemperaturbei nur 0.1 Mol-% von L-7 dasProdukt (R)-2-Phenyl-1-nitrooctanin 89% Ausbeute mit 94% ee er-halten (Schema 5a). Da der entwi-ckelte Iridium-Komplex inert ge-gen�ber Substitution ist, muss diebeobachtete Katalyse vollst�ndigdurch die Ligandensph�re vermit-telt werden. Ein vorgeschlagenesModell des tern�ren Komplexes,der zum �bergangszustand derkonjugierten Reduktion von Nitro-alkenen f�hrt, ist in Schema 5adargestellt und folgt mechanisti-schen �berlegungen verwandterdifunktionaler Thioharnstoff-Or-ganokatalysatoren, deren s�mtliche Wechselwirkungen �berWasserstoffbr�cken vermittelt sind.[29] Demnach dient dieAmidopyrazol-Gruppe als doppelter Wasserstoffbr�ckendo-nor zur Nitro-Gruppe, wodurch die Elektrophilie des Nitro-alkens angehoben wird. Eine der beiden OH-Gruppen istdabei in einer g�nstigen Position, um eine Wasserstoffbr�ckeausgehend von der NH-Gruppe des Hantzsch-Esters zu ak-zeptieren und damit seine F�higkeit zur Hydridabgabe zuerhçhen. Die Wichtigkeit dieser OH-Gruppe wird durch einDerivat des Katalysators L-7 ersichtlich, das diese beidenOH-Gruppen nicht tr�gt und die Umsetzung nur schleppendund mit keinerlei Enantioselektivit�t katalysiert. Es ist auchinteressant, dass der 3,5-Dimethylphenyl-Substituent des cy-clometallierten Phenylbenzoxazol-Liganden der Katalyse

sehr zutr�glich ist, indem nicht nur die asymmetrische In-duktion verbessert wird, sondern auch die Umsatzrate umetwa eine Grçßenordnung steigt. Wir gehen dabei davon aus,dass dieser Effekt mçglicherweise auf eine Stabilisierung dererw�nschten Wasserstoffbr�cken durch das Nitroalken-Sub-strat zur�ckzuf�hren ist, indem eine dynamische Bewegungorthogonal zu den beiden Wasserstoffbr�cken verhindertwird. Die Effizienz von L-7 ist beachtenswert, und wir habenabgesch�tzt, dass L-7 die Geschwindigkeit der asymmetri-schen Hydrid�bertragung um etwa den Faktor 10 000 erhçht –und dies, indem lediglich einige schwache Wechselwirkungenzwischen beiden Substraten dirigiert werden. Man kann ver-muten, dass die hohe Starrheit des oktaedrischen Metall-komplexes einen Vorteil gegen�ber den typischerweise fle-

Schema 5. Inerte IrIII-Komplexe mit chiralem Metallzentrum f�r die asymmetrischen Katalyse.a) Asymmetrische Hydrid�bertragung von einem Hantzsch-Ester. Links: Beispiel f�r eine Katalysere-aktion mit geringer Katalysatormenge. Rechts: Postulierter tern�rer Komplex auf dem Weg zum�bergangszustand basierend auf Wasserstoffbr�cken zwischen Katalysator L-7 (beige), Nitroalken(gelb) und Hantzsch-Ester (gr�n). b) Enantioselektive Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen mit b,b-disubstituierten Nitroalkenen. Links: repr�sentatives Beispiel. Rechts: Postulierter tern�rer Komplexauf dem Weg zum �bergangszustand basierend auf Wasserstoffbr�cken zwischen Katalysator L-8(beige), Nitroalken (gelb) und Indol (gr�n). Die tern�ren Komplexe wurden mithilfe der SoftwarePyMOL Molecular Graphics System, Version 1.3 Schrçdinger, LLC, dargestellt.

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xibleren Organokatalysatoren bietet, da die zun�chst erfol-gende Anordnung des tern�ren Komplexes einen wichtigenBeitrag dazu leisten m�sste, um die entropische Einbuße f�rden hochorganisierten �bergangszustand zu senken.[30]

J�ngst haben wir die Untersuchungen an chiralen okta-edrischen Iridium-Katalysatoren auf die enantioselektiveFriedel-Crafts-Alkylierung von Indolen mit Nitroacrylatenunter Bildung eines rein kohlenstoffbasierten quart�ren Ste-reozentrums ausgedehnt.[31] Um dies zu erreichen, wurde L-8entwickelt, bei welchem die 3,5-Dimethylphenyl-Gruppe vonL-7 durch eine N-Carbazolyleinheit und, maßgeblich ent-scheidend, die Hydroxymethylgruppen durch N,N-Diethyl-carboxamide ersetzt wurden (Schema 5b). W�hrend die Re-aktion von (Z)-1-Phenyl-2-nitro-Isopropylacrylat mit Indolbei Katalyse durch 5 Mol-% L-7 das erwartete Additions-produkt mit einem mittelm�ßigen Enantiomeren�berschussvon nur 70% hervorbrachte, erreichte L-8 beeindruckende93% ee bei Zusatz von nur 0.5 Mol-% Katalysator. DieseLeistungssteigerung kann durch die hçhere Wasserstoffbr�-ckenbildungsaffinit�t[32] von Carboxamiden gegen�ber Hy-droxygruppen erkl�rt werden, kombiniert mit einer bevor-zugten Konformation der Amidgruppe, die aufgrund steri-scher Einfl�sse aus der Konjugation mit dem Benzoxazol-Arengruppen herausgedreht sein muss, und so das Sauer-stoffatom des Amids in eine ideale Position f�r Wasserstoff-br�cken mit dem Indol-Nukleophil gebracht wird. Es ist er-w�hnenswert, dass in dieser Reaktion getestete Thioharn-stoff-Organokatalysatoren nur sehr geringe Enantioselekti-vit�ten f�r die anspruchsvolle Bildung kohlenstoffbasierterquart�rer Stereozentren zeigten.

Die entwickelten Iridium-Katalysatoren beschleunigendie Reaktion in einem Bereich von drei bis vier Grçßenord-nungen, und dies lediglich durch die Bildung von drei Was-serstoffbr�cken. Jenseits der Demonstration der N�tzlichkeitvon Wasserstoffbr�cken-vermittelter Katalyse,[33] belegendiese Arbeiten die enormen Mçglichkeiten inerter Metall-komplexe als Template in der asymmetrischen Katalyse. Es istwichtig darauf hinzuweisen, dass doppelt cyclometallierteIridium(III)-Komplexe als Metalltemplate gew�hlt wurden,weil sie eine einzigartige Kontrolle sowohl �ber die relative(Orientierung der cyclometallierenden Liganden) als auchdie absolute (L oder D) Konfiguration am Metallzentrumermçglichen.[34] Als Beispiel ist Synthese des Katalysators L-8in Schema 6 gezeigt.[31] Aus der Reaktion von IrCl3·3H2O mitdem cyclometallierenden Phenylbenzoxazol-Liganden 9 wird

der racemische dimere Komplex rac-10 diastereoselektiv er-halten (62 %). Die Reaktion von rac-10 mit dem chiralenAuxiliar (S)-4-Isopropyl-2-(2’-hydroxyphenyl)-2-thiazolin[(S)-11] ergibt dabei zwei diastereomere Komplexe, von de-nen das schneller eluierende Diastereomer L-(S)-12 in hoherReinheit mit 42% Ausbeute nach S�ulenchromatographie�ber Kieselgel erhalten werden kann. Im letzten Schritt wirdL-(S)-12 in 94 % Ausbeute zu nahezu enantiomerenreinemL-8 (> 99% ee) umgesetzt, indem durch Protonierung mitNH4PF6 eine stereospezifische Substitution des chiralenHilfsliganden durch den Pyrazol-Liganden stattfindet, bevorim letzten Schritt das BArF-Gegenion eingef�hrt wird. DieseSynthese f�hrt daher in kontrollierter Weise zu einzelnenEnantiomeren doppelt cyclometallierter Iridium(III)-Kom-plexe, wie L-7 und L-8, aus insgesamt 8 mçglichen Stereo-isomeren (4 Diastereomere jeweils als Enantiomerenpaar).Solche Organoiridium-Komplexe bieten vielf�ltige Mçglich-keiten f�r die definierte Anordnung funktioneller Gruppeninnerhalb der Ligandensph�re der Templatkomplexe – einenotwendige Voraussetzung f�r die Entwicklung leistungs-starker Katalysatoren. Zudem zeigen doppelt cyclometal-lierte Iridium(III)-Komplexe die gew�nschte Inertheit ge-gen�ber Substitution und Konfigurations�nderungen. DieseEigenschaft wird zum Beispiel durch die Tatsache illustriert,dass L-8 mehrfach wiederverwendet werden kann, ohne da-bei merklich an Katalyseleistung einzub�ßen.[31]

4. Zusammenfassung

Wir haben hier einen �berblick �ber inerte oktaedrische�bergangsmetallkomplexe als chirale Template f�r dieasymmetrische Katalyse gegeben, in denen das �bergangs-metall als strukturelles Zentrum agiert, w�hrend die Katalysedurch die organische Ligandensph�re vermittelt wird. Einigeder hier vorgestellten Komplexe wirken bei bemerkenswertniedrigen Katalysator-Substrat-Verh�ltnissen und �bertreffendamit nicht nur die Leistung der meisten asymmetrischenOrganokatalysatoren, sondern erreichen sogar die Regionleistungsstarker (reaktiver) �bergangsmetallkatalysatoren.Diese Beispiele geben einen Hinweis auf gewisse Vorteilestrukturell komplizierter und starrer metallbasierter Ger�stegegen�ber den �blicherweise flexibleren Organokatalysato-ren bez�glich nichtkovalenter und nichtkoordinativer Kata-lyse, da die definierte strukturelle Pr�organisation des Kata-

Schema 6. Synthese des enantiomerenreinen Katalysators L-8.

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lysators im schwach assoziierten Verbund mit Substrat undReaktant einen wichtigen Beitrag zur Verringerung der en-tropischen Beitrags f�r den hochorganisierten �bergangszu-standes liefern sollte. Allerdings muss die zuk�nftige For-schung zeigen, ob diese verringerte Flexibilit�t metallbasier-ter Katalysatoren auch Nachteile mit sich bringt, sowohl inBezug auf die Bandbreite von Substraten und Reaktionen alsauch im Hinblick auf katalytische Mechanismen, in denenKonformations�nderungen eine Rolle spielen. Gleichwohlwird derzeit die grçßte Einschr�nkung oktaedrischer Temp-late durch die begrenzte Verf�gbarkeit kontrollierter Syn-thesestrategien f�r definierte Stereoisomere von �bergangs-metallkomplexen verursacht, sodass anwendbare oktaedri-sche Template aktuell auf Komplexe mit hoher Symmetrie,solche mit einer außergewçhnlich gut abgestimmten Kombi-nation chiraler Liganden und auf doppelt cyclometallierteIridium-Komplexe beschr�nkt sind. Dem stereochemischdefinierten und çkonomischen Zugang zu neuen und viel-f�ltigen Metallger�sten kommt daher in der Zukunft einewichtige Bedeutung zu. Schlussendlich ist es gut vorstellbarund w�nschenswert, dass, �ber die Entwicklung metallge-st�tzter „Organokatalysatoren“ hinaus, durch die Kombina-tion von strukturellen Eigenschaften des Zentralmetalls mitRedox- oder photochemischen Eigenschaften der Komplexeneue spannende Mçglichkeiten f�r die asymmetrische Kata-lyse erschlossen werden.

Wir bedanken uns f�r finanzielle Unterst�tzung bei der Na-tional Natural Science Foundation der Volksrepublik China(21272192, 21201143), bei dem Program for ChangjiangScholars and Innovative Research Team of the Ministry ofEducation der Volksrepublik China (PCSIRT), bei der Na-tional Thousand Plan Foundation der Volksrepublik China,dem 985-Programm f�r die Chemie und das Chemieinge-nieurwesen der Universit�t von Xiamen und der DeutschenForschungsgemeinschaft (ME1805/4-1).

Eingegangen am 15. April 2014Online verçffentlicht am 22. August 2014

[1] M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. Keßeler, R.St�rmer, T. Zelinski, Angew. Chem. 2004, 116, 806 – 843; Angew.Chem. Int. Ed. 2004, 43, 788 – 824.

[2] Zum Beispiel sind unter den 25 von der US-Bundesbehçrde f�rLebens- und Arzneimittel (FDA) im Jahr 2013 zugelassenenniedermolekularen Wirkstoffen 14, deren aktive Komponenteein einzelnes Enantiomer darstellt. Siehe: A. Mullard, Nat. Rev.Drug Discovery 2014, 13, 85 – 89.

[3] Fr�herer �bersichtsartikel: M. Fontecave, O. Hamelin, S.M�nage, Top. Organomet. Chem. 2005, 15, 271 – 288.

[4] Zur Verwendung chiraler, konfigurationsstabiler oktaedrischkoordinierter Phosphat-Anionen: a) J. Lacour, D. Linder, Chem.Rec. 2007, 7, 275 – 285; b) J. Lacour, D. Moraleda, Chem. Com-mun. 2009, 7073 – 7089.

[5] B. M. Zeglis, V. C. Pierre, J. K. Barton, Chem. Commun. 2007,4565 – 4579.

[6] M. Dçrr, E. Meggers, Curr. Opin. Chem. Biol. 2014, 19, 76 – 81.[7] Neuere �bersichtsartikel bez�glich labiler Metallkomplexe mit

metallzentrierter Chiralit�t und ihrer Anwendungen in der Ka-talyse: a) E. B. Bauer, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 3153 – 3167;b) P. Knight, P. Scott, Coord. Chem. Rev. 2003, 242, 125 – 143;

c) C. Ganter, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 130 – 138; d) H. Brunner,Angew. Chem. 1999, 111, 1248 – 1263; Angew. Chem. Int. Ed.1999, 38, 1194 – 1208.

[8] �bersichtsartikel �ber asymmetrische Koordinationschemie:a) U. Knof, A. von Zelewsky, Angew. Chem. 1999, 111, 312 – 333;Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 302 – 322; b) H. Amouri, M.Gruselle, Chirality in Transition Metal Chemistry, Wiley, Chi-chester, UK, 2008 ; c) J. Crassous, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 830 –845; d) E. Meggers, Eur. J. Inorg. Chem. 2011, 2911 – 2926; e) J.Crassous, Chem. Commun. 2012, 48, 9684 – 9692; f) E. C. Cons-table, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 1637 – 1651.

[9] a) Y. N. Belokon, A. G. Bulychev, V. I. Maleev, M. North, I. L.Malfanov, N. S. Ikonnikov, Mendeleev Commun. 2004, 14, 249 –250; b) Y. N. Belokon, V. I. Maleev, I. L. Mal�fanov, T. F. Save-l�eva, N. S. Ikonnikov, A. G. Bulychev, D. L. Usanov, D. A. Ka-taev, M. North, Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2006, 55, 821 – 827;c) Y. N. Belokon, V. I. Maleev, D. A. Kataev, I. L. Mal�fanov,A. G. Bulychev, M. A. Moskalenko, T. F. Saveleva, T. V.Skrupskaya, K. A. Lyssenko, I. A. Godovikov, M. North, Tetra-hedron: Asymmetry 2008, 19, 822 – 831.

[10] Y. N. Belokon, V. I. Maleev, D. A. Kataev, T. F. Saveleva, T. V.Skrupskaya, Y. V. Nelyubina, M. North, Tetrahedron: Asymme-try 2009, 20, 1746 – 1752.

[11] Y. N. Belokon, V. I. Maleev, M. North, V. A. Larionov, T. F. Sa-vel�yeva, A. Nijland, Y. V. Nelyubina, ACS Catal. 2013, 3, 1951 –1955.

[12] V. I. Maleev, M. North, V. A. Larionov, I. V. Fedyanin, T. F. Sa-vel�yeva, M. A. Moscalenko, A. F. Smolyakov, Y. N. Belokon,Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1803 – 1810.

[13] V. I. Maleev, T. V. Skrupskaya, L. V. Yashkina, A. F. Mkrtchyan,A. S. Saghyan, M. M. Il�in, D. A. Chusov, Tetrahedron: Asym-metry 2013, 24, 178 – 183.

[14] �bersichtsartikel zu durch chirale Gegenionen vermittelterasymmetrischer Katalyse: a) M. Mahlau, B. List, Angew. Chem.2013, 125, 540 – 556; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 518 – 533;b) R. J. Phipps, G. L. Hamilton, F. D. Toste, Nat. Chem. 2012, 4,603 – 614.

[15] T. Ohkuma, N. Kurono, Synlett 2012, 1865 – 1881.[16] N. Kurono, K. Arai, M. Uemura, T. Ohkuma, Angew. Chem.

2008, 120, 6745 – 6748; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6643 –6646.

[17] N. Kurono, M. Uemura, T. Ohkuma, Eur. J. Org. Chem. 2010,1455 – 1459.

[18] N. Kurono, T. Yoshikawa, M. Yamasaki, T. Ohkuma, Org. Lett.2011, 13, 1254 – 1257.

[19] N. Kurono, N. Nii, Y. Sakaguchi, M. Uemura, T. Ohkuma, An-gew. Chem. 2011, 123, 5655 – 5658; Angew. Chem. Int. Ed. 2011,50, 5541 – 5544.

[20] M. Uemura, N. Kurono, T. Ohkuma, Org. Lett. 2012, 14, 882 –885.

[21] M. Uemura, N. Kurono, Y. Sakai, T. Ohkuma, Adv. Synth. Catal.2012, 354, 2023 – 2030.

[22] Y. Sakaguchi, N. Kurono, K. Yamauchi, T. Ohkuma, Org. Lett.2014, 16, 808 – 811.

[23] Induktion asymmetrischer Autokatalyse durch oktaedrischeMetallkomplexe mit metallzentrierter Chiralit�t: a) I. Sato, K.Kadowaki, Y. Ohgo, K. Soai, H. Ogino, Chem. Commun. 2001,1022 – 1023; b) T. Kawasaki, T. Omine, M. Sato, Y. Morishita, K.Soai, Chem. Lett. 2007, 36, 30 – 31.

[24] a) E. Meggers, Chem. Eur. J. 2010, 16, 752 – 758; b) L. Gong, M.Wenzel, E. Meggers, Acc. Chem. Res. 2013, 46, 2635 – 2644.

[25] O. Hamelin, M. Rimboud, J. P�caut, M. Fontecave, Inorg. Chem.2007, 46, 5354 – 5360.

[26] Wegweisende Arbeiten zu oktaedrischen Ruthenium(II)-Kom-plexen mit chiralem Metallzentrum und ausschließlich achiralenLiganden: M. Chavarot, S. M�nage, O. Hamelin, F. Charnay, J.P�caut, M. Fontecave, Inorg. Chem. 2003, 42, 4810 – 4816.

.AngewandteKurzaufs�tze

E. Meggers et al.

11052 www.angewandte.de � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2014, 126, 11046 – 11053

[27] C. Ganzmann, J. A. Gladysz, Chem. Eur. J. 2008, 14, 5397 – 5400.[28] L.-A. Chen, W. Xu, B. Huang, J. Ma, L. Wang, J. Xi, K. Harms, L.

Gong, E. Meggers, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10598 – 10601.[29] Racemische und enantioselektive organokatalytische Transfer-

hydrierungen von Nitroalkenen: a) Z. Zhang, P. R. Schreiner,Synthesis 2007, 2559 – 2564; b) N. J. A. Martin, L. Ozores, B. List,J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8976 – 8977; c) N. J. A. Martin, X.Cheng, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13862 – 13863;d) J. F. Schneider, M. B. Lauber, V. Muhr, D. Kratzer, J. Paradies,Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 4323 – 4327.

[30] R. R. Knowles, E. N. Jacobsen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010,107, 20678 – 20685.

[31] L.-A. Chen, X. Tang, J. Xi, W. Xu, L. Gong, E. Meggers, Angew.Chem. 2013, 125, 14271 – 14275; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52,14021 – 14025.

[32] Skalen von Wasserstoffbr�ckenbasizit�ten und Wasserstoffbr�-ckenaffinit�ten zeigen, dass N,N-Dialkylcarboxamide deutlich

bessere Wasserstoffbr�cken-Akzeptoren sind als Alkohole:a) C. Laurence, K. A. Brameld, J. Graton, J.-Y. Le Questel, E.Renault, J. Med. Chem. 2009, 52, 4073 – 4086; b) C. Laurence, J.Graton, M. Berthelot, F. Besseau, J.-Y. Le Questel, M. LuÅon, C.Ouvrard, A. Planchat, E. Renault, J. Org. Chem. 2010, 75, 4105 –4123.

[33] F�hrende �bersichtsartikel zur Katalyse �ber Wasserstoffbr�-cken: a) P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev. 2003, 32, 289 – 296;b) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4299 – 4306;c) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. 2006, 118, 1550 –1573; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520 – 1543; d) S. J. Con-non, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418 – 5427; e) A. G. Doyle, E. N.Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107, 5713 – 5743; f) X. Yu, W. Wang,Chem. Asian J. 2008, 3, 516 – 532; g) Z. Zhang, P. R. Schreiner,Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1187 – 1198.

[34] M. Helms, Z. Lin, L. Gong, K. Harms, E. Meggers, Eur. J. Inorg.Chem. 2013, 4164 – 4172.

Asymmetrische KatalyseAngewandte

Chemie

11053Angew. Chem. 2014, 126, 11046 – 11053 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de