Bisphosphonate beim Multiplen Myelom:Wirkung auf Knochen und Tumorzellen
Hartmut GoldschmidtSektion Multiples Myelom
Medizinische Klinik V, Universität HeidelbergNationales Centrum für Tumorerkrankungen
Myelomtage 2010Heidelberg, 22. 10. 2010
Skelettale Komplikationen
Knochenschmerz
Spinale Kompression
Frakturen
Operationen
Hyperkalzämie
Strahlentherapie
Die Relevanz von Knochenmetastasen bei verschiedenen Tumorentitäten1-3
Mamma-Ca Multiples Myelom Prostata-Ca Bronchial-Ca
Inzidenz ossärer Metastasen 65% - 70% 95% - 100% 65% - 75% 30% - 40%
Prognose5-J Überleben 20% 10% (40-70% !!) 25% <5%Medianes Überl.
Klassifikation
1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997;80:1588-1594. 3. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT, Jr Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed. 2001:925-983.
Ätiologie : Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten durch lösliche Mediatoren, welche durch Tumorzellen im Knochen freigesetzt werden
Osteolytisch, -blastisch gemischtförmig
Osteolytisch Osteoblastisch Osteo-lytisch, -blastisch gemischtförmig
Pathogenese osteolytischer Knochenmetastasen1-4
• Die Tumorzelle setzt Zytokine/Mediatoren frei, welche Osteoklasten anlocken und aktivieren
• Die Osteoklasten resorbieren Knochenmatrix Lakunen entstehen
• Im Rahmen der Knochen-resorption werden wiederum Wachstumsfaktoren frei, die die Tumorzellen zur Proliferation anregen
• Ein Circulus vitiosus von Tumor-progredienz und pathologischem Knochenumbau beginnt
Tumorzelle Osteoklast
TGF-, IL-6
PTHrP,Prostaglandin E
Adapted from Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 1. Mundy GR. Mechanisms of bone metastasis. Cancer. 1997;80:1546-1556. 2. Mundy GR. Bisphosphonates as cancer drugs. Hosp Pract. 1999;34:81-94. 3. Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE, eds. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone; 1995:643-665. 4. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WC, Singh G. Pathophysiologic interactions in skeletal metastasis. Cancer. 2000;88:2912-2918.
1
2
3
4
4
1
3
2
Osteolysen
MM: Pathologische Frakturen
MM: GMRT (Übersicht)
Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2007Hillengass J et al, Clin Cancer Res 2009
B8 - Untersuchung von Knochensubstanzdefekten und Mikrozirkulation mittels VCT und DCE-MRT
Nicht-invasive Bildgebung von Knochenläsionen bei Patienten mit Multiplem Myelom
Osteolyse (CT) und Infiltration des Knochenmarks (MRT) in LWK 3. Veränderungen im Knochenmark bezüglich Diffusion und Perfusion sowie Mikrozirkulation können mittels DWI und DCE-MRT erfasst werden.
Indikationen Bisphosphonate
• Osteoporose (WHO Kriterien)
• Therapiepflichtiges Multiples Myelom
• Ossäre Metastasierung solider Tumoren
Members of the Myeloma Review SubgroupCochrane Hematological Malignancies Group
• Melissa Alsina, USA• Gerard Bos, NL• Friedrich Cremer, D• Ben Djulbegovic, USA• Axel Glasmacher, D• Hartmut Goldschmidt, D• Anthony John, UK• Hamish Ross, UK• Keith Wheatley, UK
Modifiziert n. Glasmacher
Wirbelkörperfrakturen
Cochrane Review: Myelom Schlußfolgerungen
• Bisphosphonate reduzieren sicher
Wirbelkörperfrakturen und Knochenschmerzen, sowie
das Auftreten von Hyperkalzämie.
• Andere Knochenfrakturen werden nicht durch
Bisphosphonate verhindert.
• Die „overall mortality“ wird nicht durch die Gabe von
Bisphosphonaten vermindert.
Modifiziert n. Glasmacher
0
10
20
30
40
50
60
Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg
Alle SREs
47475151
Frakturen Chirurg. Eingriffe am
Knochen
37373939
19192424
6644 44
22
Knochen-bestrahlung
Hyperkal-zämie
Mammakarzinom und Multiples Myelom: Reduktion der Skelettkomplikationen unter Zoledronat1
3322
Spinal-kompression
Ant
eil d
er P
atie
nten
(%)
mit
Erei
gnis
1. Gordon D, Rosen L, Coleman RE, et al. Long –term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer. American Society of Clinical Oncology, Chicago, USA, Abstract 188 (2003)
Studie 010: SREs später beiMammakarzinom mit osteolytischen Metastasen1
•Signifikant längere Dauer bis zur ersten Skelettkomplikation (SRE) unter Zoledronat 4 mg versus Pamidronat
0 50 100 150 200 250 300 350
Zoledronat 4 mg Pamidronat 90 mg
p= 0,013
310 Tage
174 Tage
Zeit ab Therapiebeginn (Tage)1. Rosen L, Gordon D, Dugan W, et al. Zoledronic Acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer; 100: 36-43 (2004).
Langzeiteffekt von Bondronat auf den Knochenschmerz
0.3
0.2
0.1
0
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5
p<0.001
Mitt
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vom
Aus
gang
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t
0 12 24 36 48 60 72 84 96Wochen
PlazeboBondronat 6mg
Body JJ, Diel IJ, Lichinitser M et al. Ann Oncol 2003; 14:1399
ASCO 2010: Grösste Myelom Studie: MRX IX mit fast 2000 Patienten
1960 Patienten mit fortgeschrittenem symptomatischem Multiplen Myelom:
Paraprotein-Nachweis im Serum und/oder Urin
Klonale Plasmazellen im Knochenmark
Konsekutive Organbeeinträchtigung oder Endorganschädigung
Fragestellung:
1. Wird durch Zoledronat das Gesamtüberleben und/ oder das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einem anderen BP verlängert (als Hinweis auf einen direkten antineoplastischen Effekt)?
2. Ist Zoledronat in Bezug auf den Knochenschutz beim Multiplen Myelom dem Bisphosphonat Clodronat überlegen?
Studiendesign: Myelom IX Studie
n=1960Multiples Myelom
symptomatisch oder nicht-sekretorisch
•Paraproteine in Serum/ Urin•Klonale Plasmazellen im Knochenmark
•Organbeeinträchtigung oder Endorganschädignung
Clodronat 1600 mg per os tgl.
+ Chemotherapie
Intensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT
Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen
Zoledronat 4 mg monatlich
+ ChemotherapieIntensiv: CVAD vs. CTD, danach alle: MEL-200 ASCT
Nicht-intensiv: MP vs. CTDa bis max. Ansprechen –Thal
+Thal
CVAD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 5 & 15), Vincristin (0,4 mg/d i.v. Tag 1-4), Doxorubicin (9 mg/m2/d 1-4), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 13-15, q 3 wöchentl.) CTD: Cyclophosphamid (500 mg p.o. Tag 1, 9 & 15), Thalidomid (100-200 mg/d), Dexamethason (40 mg/d p.o. Tag 1-4, 12-15, q 3 wöchentl.)CTDa: CTD aber Thalidomid 50-200 mg/d, Dexamethason 20 mg/d Tag 1-4, 15-18 q 4 wk; MP: Melphalan 7 mg/m2 & Prednisolon mg p.o. 4 Tage; Thal: Thalidomid 50 mg/d.
Morgan G.J. et al. Blood. 2008;112:245. Abstract 656. Presented at: 50th ASH Meeting; Dec. 6-9, 2008; San Francisco, CA.
Endpunkte: Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben, SRE-Rate
R
R
–Thal
+ThalR
Myelom IX Studie –Verbesserter Knochenschutz um zusätzlich 27% durch Zoledronat
0
5
10
15
20
25
30
35
Clodronat Zoledronat
SRE‐Rate (%)
0
5
10
15
20
25
30
35
Clodronat Zoledronat
SRE‐Rate (%)
27,0%
35,3% -24%p=0,0004
(%)
Morgan G.J., Davies F.E., Gregory W.M. et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting 04.-08. 2010 in Chicago; #8021
Δ 5,5 Monate
:ZOL 981 806 675 418 222 79 3
CLO 979 776 642 399 208 69 0
1 2 3 4 5 6 7
20
40
60
80
100
Jahre
Patie
nten
(%)
ZOL
CLO
P = 0,04
0
Myelom IX Studie – Zoledronat verlängertdas Gesamtüberleben signifikant
GJ Morgan, FE Davies, WM Gregory et al. Oral presentation at Annual ASCO Meeting 04.-08. 2010 in Chicago; #8021
Zoledronat hat in verschiedenen klinischen Studien einen antineoplastischen Effekt demonstriert
Die Myelom IX-Studie belegt erstmals bei einem großen Kollektiv eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Zoledronat im fortgeschrittenem Tumorstadium (50,0 Monate ZOL vs. 44,5 Monate CLO; p=0,0118)
Die nachgewiesene Verlängerung des Überlebens und der effektive Knochenschutz bei einem gut kontrollierbaren Langzeit-Sicherheitsprofil macht Zoledronat für Patienten mit fortgeschrittenem Myelom zum Therapie-Standard in Kombination zu Chemotherapien
Zusammenfassung I
Zusammenfassung II
• Zoledronat als modernes Bisphosphonat kann beim Multiplen Myelom den Knochen effektiv vor Frakturen und Komplikationen schützen.
• Zoledronat bietet über den Knochenschutz hinaus eine direkte Wirkung gegen die Tumorzellen und verlängert das Überleben.
• Zoledronat ist gut verträglich und in der Langzeitanwendung sicher.
• Aufgrund des Überlebensvorteils und der Sicherheit - bei über 3 Millionen Patienten weltweit seit 7Jahren belegt - darf Zoledronat Patienten mit fortgeschrittenem Myelom nicht vorenthalten werden.
• Bisphosphonate werden bis zum Erscheinen weiterer Daten die Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen Myelom bleiben.
ONJ in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer
Bamias et al., Journal Of Clinical Oncol., 2005
Patienten- Information
Michael GelinskyThomas HankeInstitut für Werkstoffwissenschaft, Max-Bergmann-Zentrum, TU Dresden
Hartmut Goldschmidt Dirk HoseMed. Klinik V, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg
Reinhard SchnettlerKlinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Labor für experimentelle Unfallchirurgie, JLU GießenSabine Wenisch Institut für Veterinär-Anatomie, JLU Gießen
SFB/TR Initiative
Herausforderungen und Chancen für die Materialwissenschaft
HerausforderungenVeränderte Mechanik des systemisch
erkrankten KnochensWechselwirkungen zwischen Material und
Zellen des systemisch erkrankten Knochens unzureichend erforschtGegenwärtige Kenntnis der Patho-
physiologie des systemisch erkrankten Knochens (v.a. bei maligene Erkrankungen) reichen für die gezielte Beeinflussung noch nicht aus
Chancen im TR79Zellbiologie im Dienst der Material-
wissenschaftModerne Labortechniken erlauben high
throughput Screening-Verfahren (GEP)Osteoporotische/osteopenische Tier-
modelleNeue Verfahren der Bildgebung (TOF-
SIMS, dceMRT, PET, VCT, nanoCT)
Hypothese: Gezielte Einflussnahme auf das Remodelling des systemisch erkrankten Knochens über Materialeigenschaften ist möglich.
Voraussetzung hierfür ist die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Materialwissenschaft, Zellbiologie und Medizin innerhalb eines Verbundprojektes.
Ziele des TR 79
Pathologisches Remodelling Osteoporose Pathologisches Remodelling Multiples Myelom
OBOC
OZ
OC
OZ
OB
MMC
Steigerung der osteoblastären Aktivität
Begrenzung der osteoklastären Resorption
Lokale Kontrolle der Tumorpopulation
Verbesserte Osseointegration
Höhere Langzeitstabilität
Verminderte Komplikationsrate
Verbesserte Lebensqualität
Dankeschön!
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
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