Knochen beim Knochen beim MyelomMyelomWie kann man KnochenbrWie kann man Knochenbrüüchen chen
vorbeugen ?vorbeugen ?
Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. DürkKlinik für Hämatologie/Onkologie/ImmunologieSt. Marien-Hospital Hamm gGmbH 23. Januar 2010
Symptomatik bei Diagnosestellung 2005Symptomatik bei Diagnosestellung 2005B. B. DurieDurie Sydney 2005Sydney 2005
KNOCHENSCHMERZEN, FRAKTUREN etc.: 30%
ROUTINE UNTERSUCHUNG 25%*
ERHÖHTES SERUM-/URIN-PROTEIN 15%
ANÄMIE/FATIGUE 15%
INFEKTIONEN 3%
NIERENINSUFFIZIENZ 2%
sonstige 10%
* IMF: Myeloma Interactive 2003/2004/2005Dürk September 2009
Dürk September 2009
nn MM--GradientGradient im Serum im Serum ±± UrinUrin plusplus**nn MonoklonaleMonoklonale PlasmazellenPlasmazellen imim KnochenmarkKnochenmark und/und/oderoder
- Klonales Plasmozytom
Plus >= 1 Plus >= 1 derder folgendenfolgenden KriterienKriterien::-- CC SerumkalziumSerumkalzium > 0,25 > 0,25 mmol/lmmol/l (1mg/dl) (1mg/dl) derder Norm Norm oderoder >2,75 >2,75 mmol/lmmol/l-- RR Niereninsuffizienz (Niereninsuffizienz (KreaKrea > 2 mg/dl)> 2 mg/dl)-- AA AnAnäämie mie HbHb < 10 g/dl< 10 g/dl oder 2g/dl unterhalb der Normoder 2g/dl unterhalb der Norm-- BB OsteolysenOsteolysen ±± Osteoporose mit Kompressionsfrakturen oder > 30 % Osteoporose mit Kompressionsfrakturen oder > 30 %
KMKM--InfiltrationInfiltration-- oder:oder: symptomatische symptomatische HyperviscositHyperviscositäätt, , AmyloidoseAmyloidose, ,
rezidivierenderezidivierende Infektionen (> 2 Episoden in 12 Monaten)Infektionen (> 2 Episoden in 12 Monaten)
** -- BeiBei fehlendemfehlendem MM--Gradient: Gradient: pathologischerpathologischer freierfreier LeichtkettenquotientLeichtkettenquotient-- beibei asekretorischemasekretorischem MyelomMyelom: > = 10 % : > = 10 % klonaleklonale PlasmazellenPlasmazellen-- P. P. mitmit ““MM und MM und gesichertergesicherter AmyloidoseAmyloidose (LCDD):(LCDD):
P. P. mitmit histologischhistologisch gesichertergesicherter AmyloidoseAmyloidose oderoder LCDD: > = 30 % LCDD: > = 30 % klonaleklonalePlasmazellenPlasmazellen und/und/oderoder OsteolysenOsteolysen
SymptomatischesSymptomatisches Multiples Multiples MyelomMyelom: : Diagnostische KriterienDiagnostische Kriterien
WHO classification of WHO classification of tumourstumours of of haematopoietichaematopoietic and lymphoid tissues. IARC; 2008and lymphoid tissues. IARC; 2008
HHääufigkeitsverteilungufigkeitsverteilungderder SkelettmaniSkelettmani--festationenfestationen des des MultiplenMultiplen MyelomsMyeloms
Skeletal survey in Skeletal survey in advanced multiple advanced multiple myeloma:myeloma:British Journal of British Journal of HaematologyHaematology, , 1999, 1999, 106106, 35, 35±±39 39 rradiographic adiographic versus MR imaging versus MR imaging surveysurvey
SkelettaleSkelettale Komplikationen Komplikationen ((SRESRE´́ss))
Operative Stabilisierung
Pathologische Fraktur
Kompression des Myelons
Radiotherapieder Schmerzen
1. www.hopkins-arthritis.org: Metastatic bone disease2. Wheeless´ Textbook of orthopedics. 20073. Hidgeon et al. Am Fam Physician (2006) 74:1873-80
Melton LJ 3rd, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:487-493
FrakturinzidenzFrakturinzidenz beibei MyelompatientenMyelompatienten
§ Retrospektive Kohortenstudie: 168 Myelompatienten
§ Ca. 20% mit pathologischen Frakturen beiDiagnosestellung
– 1-Jahres-Rate pathologischer Frakturen: 40%
– Trotz klinischer Überwachung steigt die Frakturratekontinuierlich
– Ca. 60% der Patienten erleiden im Krankheitsverlauf einepathologische Fraktur
§ Patienten mit Frakturen haben ein 20% erhöhtes Risiko zusterben
Original Original DurieDurie/Salmon /Salmon StadienStadien (A) und das (A) und das DurieDurie/Salmon PLUS Staging System (B) /Salmon PLUS Staging System (B)
Kriterium Myelom Zellmasse: Neue Methoden:[Milliarde/m²] NMR ± FDG-PET
600 Mrd./m² MGUS Normalbefund
Stadium II: Multiples Myelom Weder Stadium I noch II 600-1200 Mrd./m² Stadium I A
(smoldering/indolent)Stadium III: > 1200 Mrd./m²
Geringrd . diffuse Infiltration
5-20 fok. LäsionenMittelgrd. diffuse Infiltration
Stad. III A/B Ausgeprägte diffuse ErkrankungKrea < 2 mg/dlKeine extramedull. ErkrankungKrea ≥ 2 mg/dl oder extramedull. Erkrankung
A : Original System B : PLUS System
Klassifikation PLUS
Stadium I:
Isoliertes Plasmozytom ± limitierte Ausdehnung
Hb >10 g/dlCa normal oder <10.5 mg/dlRö: Normalbef. /1 KnochenherdM-Protein: IgG <5.0; IgA <3.0 g/dl Urine <4 g/24 h
Stadium I B
Stadium II A/B
Hb 8,5 g/dl
Ca >12 mg/dlRö: multiple OsteolysenM-Protein: IgG >7.0; IgA >5.0 g/dlUrine >12 g/24 h
A: Krea < 2 mg/dlB: Krea ≥ 2 mg/dl
A
B
Subklassifikation A oder B
RRööntgenaufnahmentgenaufnahme des des SchSchäädelsdels
Multiple Multiple OsteolysenOsteolysen((SchrotschussschSchrotschussschäädeldel))
MRI MRI imim VergleichVergleichzurzur RRööntgenntgen--diagnostikdiagnostik imimzeitlichenzeitlichen VerlaufVerlauf
Walker, R. et al. J Walker, R. et al. J ClinClin OncolOncol; 25:1121; 25:1121--1128 (2007)1128 (2007)
Prognose in AbhPrognose in Abhäängigkeit des MRIngigkeit des MRI--BefundesBefundes
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Walker, R. et al. J Clin Oncol; 25:1121-1128 2007
Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Zahlfokalen Läsionen im MRI
KlinischeKlinische KonsequenzenKonsequenzen derdertumorinduziertentumorinduzierten KnochenlKnochenlääsionensionen
nn PathologischePathologische FrakturenFrakturen-- NonNon--vertebralvertebral-- WirbelkWirbelköörperkompressionrperkompression
nn MyelonkompressionMyelonkompressionnn ChirurgischeChirurgische InterventionenInterventionennn HyperkalzHyperkalzäämiemienn KnochenschmerzenKnochenschmerzennn AnalgetischeAnalgetische TherapieTherapienn LebensqualitLebensqualitäättnn ÜÜberlebenberleben
Skelettereignisse(Skeletal-related events)
nn RadiotherapieRadiotherapie
nn RadioisotopeRadioisotopenn Operative Operative TherapieTherapie
-- Vertebroplastie/KVertebroplastie/Kyphoplastieyphoplastie
nn AnalgesieAnalgesienn BisphosphonateBisphosphonate
↓ Knochen schmerzen
↓ Neurologische Komplikationen durchMyelonkompression
↓ Knochenschmerzen
↓ Heilung pathologischer Frakturen
↓ Neurologic complications from spinal cord compression
↑ Stability
↓ Knochen pain
↓ Knochen pain
↓ Knochen pain
↓ Incidence of SREs
BehandlungsoptionenBehandlungsoptionen beibei SRESRE´́ss
NeueNeue TherapieansTherapieansäätzetzein in derder BehandlungBehandlung vonvon
SkelettereignissenSkelettereignissen
Kyphoplastie/VertebroplastieKyphoplastie/Vertebroplastie
TumorTumor--induzierteinduzierte VKFsVKFs: : BallonBallon KyphoplastieKyphoplastie
Punktion§ Präziser minimal
invasiver Zugang in den Wirbelkörper
§ Arbeitskanal
Ballon Insufflation§ Frakturreduktion
§ Knochenstabilisierung
§ Deckplattenaufrichtung
Entfernung§ Definierte
Insufflationshöhle
§ Einbringung von Knochenzement
TumorTumor--induzierteinduzierte VKFsVKFs: : VertebroplastieVertebroplastie
Fourney DR, et al. J Neurosurg. 2003;98(1 suppl):21-30. Reproduced with permission from the American Association of Neurological Surgeons.
VertebroplastieVertebroplastie
• Indikation streng stellen, nicht alle Patienten
sind geeignet
• Nicht bei drohendem Querschnitt anwenden
• Nicht bei schwerer diffuser Knochenzerstörung
anwenden
• Gefahr des Übertrittes von Zement in
den Spinalkanal
• Wenig invasiv
• Anschließende Bestrahlung erwägen
BehandlungBehandlung und und PrPrääventionvention vonvonSkelettereignissenSkelettereignissen
BisphosphonateBisphosphonate
Terpos, E. et al. Ann Oncol 2009 20:1303-1317
Interaktion von Plasma- mit Stromazellen des Knochenmarks (BMSCs) führt zur Überproduktion
von Osteoklasten-aktivierenden Zytokinen
Bilezikian J. N Engl J Med 2006;355:2278-2281
Struktur der Bisphosphonate (Panel A) und derAminobisphosphonate (Panel B)
Bisphosphonate: Struktur und relative Wirkungsstärkeder Osteoklasten-Inhibition.
Drake M T et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:1032-1045© 2008 Mayo Foundation for Medical Education and Research
Grundstruktur der Grundstruktur der BisphosphonateBisphosphonate
R2 ChainR1 Chain
PO3H2
C
Osteoclast PO3H2
Wirkung oraler Wirkung oraler BisphosphonateBisphosphonate auf die auf die HHääufigkeit ufigkeit osteoporotischerosteoporotischer FrakturenFrakturen
Zoledronat (Aclasta): bewirkt in allen ossären Strukturen eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos (NEJM (2007) 357:1799-1809
Prostate
Solid tumors
Lung cancer
RCC
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0Relatives Risiko für SRE
Breast
ZoledronatZoledronat und und RisikoRisiko ffüürr SREsSREs beibeisolidensoliden TumorenTumoren
36% .002
31% .003
32% .016
58% .010
41% .019
Risk Reduction P Value
Risikoreduktion ZOL Risikoreduktion Plazebo
Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969.
DoppelblindDoppelblind StudienStudien mitmit BPsBPs beimbeim MM MM
BisphosphonateBisphosphonate
NebenwirkungenNebenwirkungen
OsteonekroseOsteonekrose des Oberkiefersdes Oberkiefers
Typischer klinischer Typischer klinischer Aspekt eines Aspekt eines freiliegenden freiliegenden Kieferknochens im linken Kieferknochens im linken OberkieferseitenzahngebiOberkieferseitenzahngebiet.et.
AnamnestischAnamnestisch Zustand Zustand nach Spontanverlust stark nach Spontanverlust stark gelockerter Zgelockerter Zäähne hne (chronische Parodontitis (chronische Parodontitis marginalismarginalis profundaprofunda).).
ProphylaxeProphylaxe von von OsteonekrosenOsteonekrosenBisphosphonatBisphosphonat--LangzeittherapieLangzeittherapie
nn Evaluation des Evaluation des individuellenindividuellen RisikoprofilsRisikoprofilsnn BeratungBeratung und und AufklAufkläärungrung üüberber das das RisikoRisiko derder
KiefernekroseKiefernekrosenn SanierungSanierung alleraller potenziellerpotenzieller InfektionsherdeInfektionsherdenn SanierungSanierung derder erhaltungswerhaltungswüürdigenrdigen ZZäähnehne und und
IntensivierungIntensivierung konventionellerkonventioneller MundhygieneMundhygiene--mamaßßnahmennahmen
nn AusschlussAusschluss von von DruckstellenDruckstellen beibei ProthesentrProthesenträägerngernnn EngmaschigeEngmaschige zahnzahnäärztlicherztliche KontrollenKontrollen
PrPrääventionvention unterunter laufenderlaufenderBisphosphonatBisphosphonat -- TherapieTherapie
nn Falls Falls OperationenOperationen erforderlicherforderlich: :
EingriffeEingriffe grundsgrundsäätzlichtzlich durchdurch eineneinen MKGMKG--ChirurgenChirurgenoderoder ZahnarztZahnarzt mitmit entsprechendementsprechendemTTäätigkeitsschwerpunkttigkeitsschwerpunkt unterunter folgendenfolgenden KautelenKautelen::
-- mmööglichstglichst atraumatischeatraumatische OperationstechnikOperationstechnik
-- keinekeine SekundSekundäärheilungenrheilungen, , wiewie beibei dentoalveoldentoalveoläärenrenEingriffenEingriffen sonstsonst hhääufigufig üüblichblich ((ZahnextraktionenZahnextraktionen!!)!!)
-- systematischesystematische antiinfektiveantiinfektive TherapieTherapie bisbis zumzum AbschlussAbschlussderder primprimäärenren WundheilungWundheilung ((NahtentfernungNahtentfernung).).
Empfehlungen zur Therapie bei Empfehlungen zur Therapie bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz
nn Alle Patienten mAlle Patienten müüssen gut hydriert seinssen gut hydriert seinnn Infusionszeit beachten:Infusionszeit beachten:
-- bei Niereninsuffizienz Infusionszeit bei Niereninsuffizienz Infusionszeit verlverläängernngern
-- Dosisanpassung bei NiereninsuffizienzDosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Empfehlungen zur Therapie bei Empfehlungen zur Therapie bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz
European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20: 1303–1317
TherapieempfehlungenTherapieempfehlungen
Wer ?Wer ?nnAlle Patienten mit Alle Patienten mit OsteolysenOsteolysen; ; nnPatienten mit Patienten mit OsteopenieOsteopenie oderodernnOsteoporose nach KnochendichtemessungOsteoporose nach KnochendichtemessungnnPatienten mit ChemotherapiePatienten mit ChemotherapieWie lange ?Wie lange ?nn2 Jahre2 JahrennÜÜberprberprüüfung der Notwendigkeit nach 1 Jahrfung der Notwendigkeit nach 1 JahrnnWiederaufnahme der Therapie bei erneuter KrankheitsaktivitWiederaufnahme der Therapie bei erneuter Krankheitsaktivitäättnn(Mayo (Mayo GuidelineGuideline ))
-- Ende der Therapie bei CR,Ende der Therapie bei CR,-- IntervallverlIntervallverläängerung bei stabiler Remission auf 3 Monatengerung bei stabiler Remission auf 3 Monate
European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20: 1303–1317
1 4 8 11 14 21 1 8 15 22Tag
13 Tage Pause
KonsolidierungMMY3013
Stammzelltransplantation im Rahmen der Erstlinientherapie
kein Progress
Velcade Velcade Velcade
Studie mit Velcade
für ältere Patienten
61 - 75 Jahre
MMY3012
Studie mit Vorinostat in Kombination
mit Bortezomib
Studie mit Velcade
für jüngere Patienten
18 - 60 Jahre
Velcade Velcade VelcadeVelcade Velcade
Tag
Pause
rezidiviert oder refraktärMK-0683-088MK-0683-095
doppelblinde Studie mit Vorinostat oder Plazebo inKombination mit Bortezomib
Alter ≥ 18 Jahre
Vortherapien 1-3
nicht Bortezomib-refraktär
Alter ≥ 18 Jahre
Vortherapien mind. 2(inkl. IMiD / Thalidomid o. Lenalidomid)
Bortezomib-refraktär:kein Ansprechen oder Progression
innerhalb von 60 Tagen
Vorinostat/(Plazebo) Tag 1-14
Therapie-StudienM u l t i p l e s M y e l o m
DankeDanke ffüürrdie die AufmerksamkeitAufmerksamkeit
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