New therapeutic options in
advanced melanoma
Felix Kiecker
Berlin – 22.05.2015U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Kutane Nebenwirkungen neuer
onkologischer Therapien
Felix Kiecker
Einführung
• Wachsendes Verständnis der Pathogenese maligner Tumoren
– Neue Substanzen („targeted therapy“)
– Neue Wirkmechanismen → neuartige NW
– Kutane NW oft im Vordergrund
• Schwere, Schmerzhaftigkeit oder psychischer Belastung
→ evt. Dosisreduktion / Therapieabbruch
• Korrelation schwere Reaktionen ↔ besseres Ergebnis
• NW-Management → Erfolgreiche Durchführung der Therapie
Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol. 2005
Giusti RM et al. Clin Cancer Res. 2008
Überlebe
nsw
ahrs
chein
lichkeit
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Zeit bis zur Randomisierung (Monate)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Risikopatienten:
Grad 2-4Grad 1
149 138 118 96 69 47 34 21 8 3 3 2 050 44 30 21 13 7 3 2 1 1 1 0 0
Grad 2-4
Grad 1
Gesamtüberleben nach Schwere der Hautreaktionen
unter Panitumumab (Vectibix®) bei met CrC
Hazard Ratio = 0.59
(95%KI: 0.42, 0.85)
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol. 2007
EGFR-Inhibitoren
Cetuximab Erbitux® EGFR Colon-Ca, Plattenepithel-Ca (Kopf/Hals)
Trastuzumab Herceptin® HER2 Mamma-Ca
Panitimumab Vectibix® EGFR Colon-Ca
Pertuzumab Omnitarg® HER2 Ovarial-Ca, Mamma-Ca, Bronchial-Ca,
Prostata-Ca
Gefitinib Iressa® EGFR Lungen-Ca (kleinzellig)
Erlotinib Tarceva® EGFR Lungen-Ca (kleinzellig), Pankreas-Ca
Lapatinib Tyverb® EGFR+HER2 Mamma-Ca
Vandetanib Zactima® EGFR+HER2+
VEGFR
Lungen-Ca (kleinzellig)
Afatinib BIBW2992 EGFR+HER2 Lungen-Ca (kleinzellig)
Monoklonale Antikörper
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Pathogenese EGFRi-vermittelte Hautreaktionen
Lacouture ME Nat Rev Cancer 2006
Peréz-Soler R J Clin Oncol 2005
• Physiologische EGFR-Expression
– Keratinozyten (basale Epidermis,
äußere Haarfollikelscheide)
– Talg- und Schweißdrüsenepithel
– Dendritische Zellen
– Bindegewebs-Zellen
• Funktion in der Haut
– Stimulation epidermalen Wachstums
– Hemmung der Differenzierung
– Beschleunigte Wundheilung
– Stimulation der Keratinozytenmigration
Wirkung der EGFR-Inhibition auf die Haut
• Wachstumsstillstand, verfrühte
Differenzierung basaler Keratinozyten
• Freiwerden proinflammatorischer Zytokine
(Entzündung, Apoptose)
• Verdünnung der Epidermis mit verdünntem
Str. corneum UND Hyperkeratose,
Desquamation
EGFRi-vermittelte Hautreaktionen
Haarveränderungen (21%)
• Alopezie
• Trichomegalie
• Hypertrichose
Nagel-/bettveränderungen (25%)
• Paronychien
SH-Veränderungen (15%)
• Trockenheit
• Mukositis
Hautveränderungen (≈100%)
• Akneiforme Exantheme
• Xerose, Ekzeme, Fissuren
• Pruritus
• Hyperpigmentierung
Pérez-Soler R et al. JCO. 2005; Mitchell EP et al. Oncology. 2007
Segaert S et al. Ann Oncol. 2005; Gutzmer R et al. JDDG. 2011
Häufigkeit, Art und Schwere variieren in Abhängigkeit von...• Therapiedauer
• EGFR-Inhibitor (Wirkstoff-Klassen-Effekt !)
• Patientenbezogenen Faktoren
(Nikotinabusus, Immunstatus und genomischen Faktoren)
Intensität/Zeitverlauf kutaner NW unter EGFRi
Symptomintensität
ZeitWochen Monate
Papulopustulöses Exanthem
Xerosis/Sebostase/Fissuren
Paronychien
Modifiziert nach Gutzmer R JDDG 2010
Akneiforme Exantheme
• Früheste (meist 2.-4. W) und häufigste (ca. 90%) kutane NW.
• Papulopustulose, follikulare Exantheme (ohne Komedonen)
• Immunologisch mediiert, oft schmerzhaft.
• Betroffen v.a. Gesicht, Brust, oberer Rücken (seborrhoische Areale), u. U. auch behaarter Kopf und gesamtes Integument.
• Nach einigen Wochen lässt der Eruptionsdruck nach→ Besserung/Ausheilung auch bei Fortsetzen der Therapie.
• Nach Absetzen des EGFRi meist komplette Abheilung (selten Narben, perifollikulare Xanthome).
Segaert S & Van Cutsem E. Ann Oncol 2005.
Eames T, et al. Acta Derm Venereol 2010.
Prophylaxe
• Aufklärung
• pH-neutrale Seifen/Syndets (z.B. Dermowas®)
• Vermeidung UV-Exposition, Sonnenschutz (LSF>30)
• Rückfettende Pflege
(z.B. Körper: Excipial® U10, Gesicht: Hydroderm® Fluid)
• Vorsichtiges Trocknen der Haut nach Waschen/Duschen
• Vermeidung Exposition mit H2O/toxisch-irritative Substanzen
• Vermeiden von Druck/Reibung (Hände, Füße, Nägel)
• Nägel gerade schneiden, Nagelhäutchen nicht kürzen
• Ggf. Podologie (Hyperkeratosen, Druckstellen etc.)
Akneiformes ExanthemMild (1)
•Symptomarm
•Lokalisierte HV (<10% BSA)
•Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität
•Kein Anhalt für Superinfektion
Moderat (2)
•Milde Symptomatik
•10-30% BSA
•Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität
•Kein Anhalt für Superinfektion
Schwer (3)
•Schwere Symptomatik
•>30% BSA
•Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität
•Potentiell superinfiziert
Lebensbedrohlich (4)
•Großflächig
•Schwerste Symptomatik
•Schwere Superinfektionen
•Erheblich reduzierter Allgemeinzustand
Hauttyp adaptierte Pflege + evt. lokale Antibiose (Clindamycin, Erythromycin,
Nadifloxacin) als Creme oder Lotion
+ kurzfristig lokale Steroide und/oder orale Antibiotika
(Doxycyclin, Minocyclin für ca. 2 Wochen)
+ systemische Steroide / Retinoide
Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch
NCI-CTCAE V.4.0. Available at: http://ctep.cancer.gov
Paronychien
• Nagelbettentzündungen bei 10-40% der Patienten.
• Oft vom Nagelwall ausgehend → Granulationsgewebe
(schmerzhaft!)
• Auftreten nach ca. 4-8 Wochen
• Infektiologische Kofaktoren (?)
• Fast immer sind gram(+) / gram(-), z. T. auch C. albicans
Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010
Grad 1 Grad 2 Grad 3
Nägel und periunguale NWMild (1)
•Symptomarm
•Lokalisierte HV
•Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität
•Kein Anhalt für Superinfektion
Moderat (2)
•Milde Symptomatik
•Nagelfalzödem/-erythem
•Risse in der Nagelhaut
•Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität
•Kein Anhalt für Superinfektion
Schwer (3)
•Schwere Symptomatik
•Exsudation (putride) oder Nagelablösung
•Schmerzen
•Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität
•Potentiell superinfiziert
Lebensbedrohlich (4)
•Großflächig
•Schwerste Symptomatik
•Erheblich reduzierter Allgemeinzustand
Prophylaxe (minimieren von Traumen/Druck, richtiges Nagelkürzen, Basispflege)
Antiseptisches Bad (Povidon-Jod 1:10 oder Kaliumpermanganat 1:10.000)
+ Silbernitrat (Granulationsgewebe)
+ Povidon-Jod-Creme
+ ggf. orale Antibiotika (Tetracycline, Chinolone)
+ orale Antibiotika
+ ggf. Chirurgische Intervention
Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion Pause/Abbruch
+ i.v. Antibiose
Eames T, et al. J Eur Acad Dermatol Venerol 2010
Xerosis/Sebostase
• Oft schleichender Beginn (nach 1-2 M)
– Sebostase, Xerosis cutis
– Epidermale Atrophie
– Juckende Austrocknungsekzeme
– Verletzlichkeit der Haut mit Rhagadenbildung
(v. a. Finger, Zehen, Fersen)
Xerose / Pruritus
Mild (1)
• Symptomarm
• Juckreiz
• Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität
• Kein Anhalt für Superinfektion
Moderat (2)
• Milde Symptomatik
• 10-30% BSA
• Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität
• Kein Anhalt für Superinfektion
Schwer (3)
• Schwere Symptomatik
• >30% BSA
• Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität
• Potentiell superinfiziert
Seifenfreie Waschlotionen, Vermeiden von alkoholischen Lösungen
harnstoffhaltige oder polidocalnolhaltige Externa
ggf. orale Antihistaminika
+ orale Antihistaminika
+ ggf. lokale Glukokortikoide
Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion
+ ggf. orale
Glukokortikoide
Fissuren
Mild (1)
• Symptomarm
• Juckreiz
• Kein Einfluss auf Alltags-Aktivität
• Kein Anhalt für Superinfektion
Moderat (2)
• Milde Symptomatik
• Wenig Einfluss auf Alltags-Aktivität
• Kein Anhalt für Superinfektion
Schwer (3)
• Schwere Symptomatik
• Erheblicher Einfluss auf die Alltagsaktivität
• Potentiell superinfiziert
Propylenglykol 50%ig in H2O zur Nacht unter Folienokklusion, dann
Hydrokolloidverband
oder antiseptische Bäder (Povodin-Jod, Kaliumpermanganat, Polyhexanid)
ggf. Touchierungen mit Silbernitrat
Ggf. Verkleben (Acrylkleber = Truglue®/Dermabond® oder Urgo direct®)
+ ggf. orale Antibiotika
Fortführung der EGFRi-Therapie Dosisreduktion
Haarveränderungen
Trichomegalie (63%)
• Gesteigertes Wimpernwachstum
• Therapieoptionen:
– Kürzen
Hypertrichose (56%)
• Gesteigertes Haarwachstum
• Therapieoptionen:
– Eflornithin Creme (Vaniqa®)
– Laser-Epilation
Alopezie
• Zu Beginn: androgene frontale Alopezie
• Im Verlauf: Ausdünnen der Haare, spröde/krause Haarstruktur
Lacouture 2011, Support Care Cancer
Weitere Nebenwirkungen unter EGFRi
• Teleangiektasien (oft im Bereich von Exanthemen)
– Ggf. Lasertherapie, Camouflage
• Seborhoisches Ekzem
• Mundschleimhauterosionen (Stomatitis)
– Desinfizierende Mundspühllösungen
– Lokale Glukokortikoide
– Dynexan Mundgel
– Volon A Haftsalbe
– Ggf. Erreger-spezifisch (antimykotisch, antibakteriell, antiviral)
• Hyperpigmentierungen (postinflammtorisch/UV-Exposition)
Chang J Clin Oncol 2004
Multikinase-Inhibitoren
Sorafenib Nexavar® VEGFR-2 und -3,
PDGFR, RAF,
FLT3
Nierenzell-Ca,
Hepatozelluläres
Ca, Melanom
Sunitinib Sutent® VEGFR-2,
PDGFR, cKIT,
FLT3
GIST, Nierenzell-
Ca
Imatenib Glivec® PDGFR, c-KIT,
BCR-ABL
CML, GIST, DFSP,
(SH-Melanom)
Nilotinib Tasigna® PDGFR, c-KIT,
BCR-ABL
CML
Sorafenib/Sunitinib
• Exantheme (makulös, papulös, vesikulös)
• Gesichtserythem (2-gipfeliger Verlauf)
• Xerosis cutis mit Pruritus
• Subunguale Splitterblutungen
• Haarausfall
• Pigmentveränderungen von Haut (Gelbfärbung) und Haaren
(Depigmentierungen) durch Sunitinib (c-KIT-Inhibition)
• Auftreten von Keratoakanthomen und KA-ähnlichen
Plattenepithelkarzinomen in 6-7% (Sorafenib)
– ungeklärte Pathophysiologie (UV, Präkanzerosen, paradoxe
Aktivierung des MAPK-Signalwegs) ???
Kwon J Am Acad Dermatol 2009, Kong J Am Acad Dermatol 2007
Amault JCO 2009, Amault Clin Cancer Res 2011, Oberholzer JCO 2001
Sorafenib/Sunitinib – Hand-Fuß-Syndrom (HFS)
• 9-62%, 2-4 W nach Beginn, v. a. druckbelastete Areale
• Schmerzhafte, schuppende Makulae mit Randerythem
• Im Verlauf Blasen und Hyperkeratosen (Kallus-artig)
• Prophylaxe– Schonende Entfernung von Hyperkeratosen
– Kein heißes Wasser
– Druckentlastung (Schuhwerk!)
• Therapie– 20-40% Urea-haltige Externa
– Salicylvaseline
– Gerbstoff-haltige Externa
– topische Glukokortikoide
– ggf. Therapiepause oder -reduktion
Lacouture et al. Oncologist 2008
BRAFi – Photosensitivität
• 41% der Patienten in Phase-III-Studie mit Vemurafenib
• UVA-Photosensitivität
• Sonne meiden, LSF 50+ (UVA&UVB), textiler Sonnenschutz
• Dermatitis solaris → symptomatisch (Glukokortikoide, NSAR)
Dummer et al. N Eng J Med 2012
BRAFi – Exantheme
• 41% der Patienten der Phase-III-Studie mit Vemurafenib
• Makulopapulös, z. T. papulokeratotisch
• Topische Glukokortikoiden (Advantan®, Ecural®)
• Antihistaminika bei Pruritus
• Ggf. orale Glukokortikoide (1-2mg/kg KG/d)
• Ggf. Therapiepause
BRAFi – Weitere Hautveränderungen
• Milien (Gesicht – v. a. Wangenbereich)
• Epidermale Zysten (Körperstamm)
• Haarveränderungen (diffuse Alopezie, Haarstrukturänderung)
• Keratinozytenproliferationen in 30%, einzeln/beetartig
– Fibrome, seborrhoische Keratosen, Verrucae vulgares
– Follikuläre Hyperkeratosen
– Hyperkeratotische Mamillenauflagerungen
• Keratosis pilaris
– Verhornungsstörung der Haarfollikel
– V. a. Streckseiten der Oberarme und Oberschenkel
– Therapie: Urea-haltige Externa (10%), Vitamin-A-haltige Externa
Anforth et al. Br J Dermatol 2012
BRAFi – Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome
• 19% SCC, 11% KA in Phase-III-Studie (Vemurafenib)
• Nach mehrwöchiger Therapiedauer (8-16 Wochen)
• Hochdifferenzierte Tumoren, bisher keine Metatasierung
• Therapie: Exzision
Neue und atypische Nävi unter BRAFi• Veränderungen von vorstehenden NZN
• Auftreten neuer NZN
Sekundäre Melanome unter BRAFi
• Auftreten sekundärer MM unter BRAFi-Therapie (ca. 2,5%)
• Alle MM BRAF wt, NRAS-Mutationen
• Paradoxe MAPK-Signalweg-Aktivierung
Dalle et al. NEJM 2011, Zimmer et al. JCO 2012, Chapmann et al. 2012
Hauschild et al. 2012, Debarbieux et al. 2013, Haenssle et al. 2012
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