Myelodysplasien – eine (sehr) häufige Anämieursache im höheren
Lebensalter
Prof. Dr. C. DenzlingerMarienhospital Stuttgart
Anämien sind im Alter > 65J häufig
Gaskell et al., BMC Geriatrics 2008
Zu Hause
Im Heim
Krankenhaus-Einweisung
Anämien nehmen in den Industrieländern mit steigendem Lebensalter zu
Gaskell et al., BMC Geriatrics 2008
Folgen der Anämien bei älteren Menschen
Guralnik et al., Hematology 2008
• Abfall der allgmeinen Leistungfähigkeit(körperlich, zerebral)
• Gesteigerte Mortalität insbes. bei kardialer (KHK, Herzinsuff.) oderbei zerebrovaksulärer Komorbidität
Anämie-Ursachen bei Menschen >65 J (National Health and Nutrition Examination
Study - NHANES III; N = 3 Mio)
Guralnik et al., Hematology 2008
Anämie-Ursachen bei Menschen >65 J (National Health and Nutrition Examination
Study - NHANES III; N = 3 Mio)
Guralnik et al., Hematology 2008
““
Myelodysplasie
Frühere Bezeichnung (1930er, Rhoads & Barker)
„Refraktäre Anämie“
d.h. Anämie, die auf übliche Behandlungsmethoden (Behebung eines Blutverlustes, eines Eisen- oder Vitaminmangels) nicht anspricht.
Myelodysplasie Häufigkeit in Abhängigkeit vomLebensalter
Häufigkeit insgesamt: 4.4 pro 100,000
Alter bei Diagnose [Jahre]
SEER Cancer Statistics Review 1975-2008. Section 30, myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myeloproliferative disorders (CMD), and chronic myelomonocytic leukemia (CMML).
0
10
20
30
40
50
< 40 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥ 80
0.2 0.8 2.5
9.2
27.1
49.8
FMges.
Williamson et al 1994: UK, 1981- 90
Altersspezifische Inzidenz (per 100,000)
< 50 0.5
50–59 5.3
60–69 15
70–79 49
80 89
Inzidenz 4-13/100 000 x Jahr
m:f 4.5:2.7Bowen et. al, 2006; Bender-Götze et al., 2009
Myelodysplasie Häufigkeit in Abhängigkeit vom Lebensalter
Bei älteren Menschen mit Anämie sollte an eine Myelodysplasie
gedacht werden
aber
nicht jeder Anämie liegt eine Myelodysplasie zugrunde
MDS ist eine Ausschlussdiagnose
d.h.
Andere Ursachen für Anämie (u.a. Blutbild-veränderungen Leukozytose/-penie, Thrombozytose/-penie) müssen ausgeschlossen sein:
- Blutung- Baustoffmangel (Eisen, Vitamine)- Infektionen (Viren, Mikroorganismen)- Medikamente, Gifte- Strahlenexposition (kurzfristig)- Fremdzellinfiltration des Knochenmarks- andere Bluterkrankung: AA, MPS, AL
Myelodysplasie
Nach heutigem Kenntnisstand mehr als nur „refraktäre Anämie“.
Es handelt sich um eine Erkrankung einer hämatopoetischen Vorläuferzelle, die in ihrem Wachstum und in ihrer Differenzierung gestört ist.
Überschneidungen mit anderenBlutbildungsstörungen
Myelodysplasie
Akute myeloische Leukämie
Myelo-proliferativesSyndrom
Aplastische Anämie
hypopl. MDS
RAEB-(t)
CMML,MDS mit JAK2-Mutationen
Myelodysplasie
Kennzeichen:
1. Zuwenig intakte Blutzellen: Anämie, Neutropenie, Thrombopenie
2. Defekte Blutzellen (morphologisch und funktionell)
3. Vermehrung unreifer Zellen: „Blastenexzess“ - Übergänge in akute Leukämie
Myelodysplasie
Funktionelle Störungen von klinischer Relevanz (Beispiele):
- Phagozytoseaktivität der Granulozyten - Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten od. - Immunologische Störungen
Genetische und epigenetische Anomalien bei MDS
- Gendefekte, Chromosomale Anomalien,
(> 50% genetischen Aberrationen bei prim. MDS; 80-90% genetische Aberrationen bei t-MDS)
- Ablesbarkeit der Gene verändert (epigenetische Veränderungen)
Genmutationen bei MDS
Malcovati et al., 2013
*
*
**
*
*
* Komponenten
von Splicing
Faktoren bzw.
des Splicosoms
Ablesbarkeit des Erbgutes gestört: Epigenetische Veränderungen bei MDS (1)
- Inaktivierung von Genen durch Deacetylierung des Histon-Abschnittes
Ablesbarkeit des Erbgutes gestört:Epigenetische Veränderungen bei MDS (2)
- Inaktivierung von Genen durch Methylierung des Promotors
Einteilung der Myelodysplasien
nach
- Anzahl der gestörten Zellreihen(rote Zellen, weisse Zellen, Plättchen)
- Anteil unreifer Zellen (Blasten)
- Genetischer Veränderung (5q-)
WHO-Subruppen (2008)
Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie (RCUD): RA, RN, RT
Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD)
MDS mit isoliertem del(5q)
MDS, unklassifiziert (MDS-u)
RARS
RAEB-1: 5-9% Blasten
RAEB-2: 10-19% Blasten; Auer-St. +/-
MDS-MPN
CMML-1: 5-9% Blasten
CMML-2: 10-19% Blasten
AML
t-MDS
Revidierter IPSS: Score-Werte und Risikokathegorien (2012)
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.
Score Wert
Prognostische
Variable0 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0
ZytogenetikSehr
gut
--Gut
-- Inter-
mediärSchlecht
Sehr
schlecht
KM Blasten, % ≤ 2--
> 2 to < 5--
5-10 > 10--
Hämoglobin, g/dL ≥ 10--
8 to < 10 <8___ ___ ___
Plättchen, x 109/L ≥ 100 50 to < 100 < 50___ ___ ___ ___
Granulos, x 109/L ≥ 0.8 < 0.8-- ___ ___ ___ ___
Risk Score
Sehr niedrig ≤ 1.5
Niedrig > 1.5 to 3
Intermediär > 3.0 to 4.5
Hoch > 4.5 to 6.0
Sehr hoch > 6
Revidierter IPSS: Überleben nach Risikokathegorie
Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.
An
teil
leb
en
der
Pati
en
ten
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10 12
Sehr niedrigNiedrigIntermediärHochSehr hoch
Medianes Überleben, Jahre (95% CI)
8.8 (7.8-9.9)
5.3 (5.1-5.7)
3.0 (2.7-3.3)1.6 (1.5-1.7)0.8 (0.7-0.8)
Jahre
Therapie bei Myelodysplasie
1. Unterstützende Therapie (BSC)
2. Stammzelltransplantation (SCT)
3. Azazytidin/(Decitabin) bei Blastenvermehrung
4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern
Therapie bei MDS
Ersatz von ungenügend vorhandenen Blutkomponenten entsprechend dem individuellen Bedarf:
- Erythrozyten-Konzentrate,- Thrombozyten-Konzentrate,- Antibiotika, Antimykotika bei Infektion (nicht
prophylaktisch)- ggf. Eisenentzug
Die grundlegenden Therapiemassnahmen bei MDS
1. Unterstützende Therapie (BSC)
Eisenüberladung durch Langzeittransfusion(90% der MDS-Patienten)
200 mg
Körpereisen normal 3 – 4g;Täglicher Verlust / Aufnahme ca. 1mg
Eisenüberladung
Leber Leberzirrhose
Herz Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz
Pankreas Diabetes mellitus
Hypophyse Wachstumsretardierung
Gonaden Hypogonadismus und Infertilität
Eisentoxizität durch Langzeittransfusion(90% der MDS-Patienten)
Knochenmark Störung der Hämatopoese
Eisenentzug durch Chelation bei Eisenüberladung fördert die Blutbildung
0
5
10
15
20
25
Pati
ents
(%)
22.6
14.0
19.6Hb/Trans
Hb
Trans
Hematologic response
Gattermann et al. Presented at ASH 2010 [Blood 2010;116(21):abst 2912]
Trans = transfusion
Prospective Chelation Study in Lower-Risk MDS: 48-Month Update—OS
• 5-yr noninterventional registry study of 599 patients with lower-risk MDS and transfusional iron overload treated with or without chelation
• At 48 mos, chelated patients had significantly longer OS vs nonchelated
Lyons RM, et al. ASH 2013. Abstract 2775.
Median OS From Diagnosis, MosNonchelated (n = 330): 48.7Chelated (n = 269): 96.8Chelated ≥ 6 mos (n = 202): 102.5
P < .0001 for chelated vs nonchelated
0 100 200 300 400 500Mos
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Surv
ival
Dis
trib
uti
on
Fu
nct
ion
Fe-Chelation verlängert das Überleben bei MDS
Prospective Chelation Study in Lower-Risk MDS: 48-Mo Update—AML Transformation
• At 48 mos, chelated patients had significantly longer time to AML transformation vs no chelation
– Percentages of patients who progressed to AML similar in both groups (~ 7% to 10%)
Lyons RM, et al. ASH 2013. Abstract 2775.
Median Time to AML Progression, MosNonchelated (n = 330): 45.6Chelated (n = 269): 67.6Chelated ≥ 6 mos (n = 202): 77.0
P < .0001 for chelated vs nonchelated
0 100 200 300 400 500Mos
1.00
0.75
0.50
0.25
0Pro
po
rtio
n P
rogr
essi
ng
to A
ML
Fe-Chelation verzögert den Übergang MDS AML
Fe-Chelation bei MDS
Wenn - Ferritin > 1000ng/ml und- Lebenserwartung > 1 Jahr oder- SCT-Kandidat od. -Patient
2. Stammzelltransplantation (SCT)
Allogene SCT: einzige kurative Option bei MDS
Nur bei wenigen MDS-Patienten möglich (Comorbiditäten,Alter – Median 70J.)
Hohe Behandlungs-assoziierte Mortalität (TRM): 35%(Pat >50J)
Hohe Rückfallrate (RR): 40% (Pat >50J)
ok no
Therapie bei MDS
2. Stammzelltransplantation (SCT)
Niedrig-/Intermediär-
Risiko MDS
Hoch-Risiko MDS
Koreth et al. , JCO, 2013
3. Azazytidin/(Decitabin) bei Blastenvermehrung
Therapie bei MDS
- Relativ milder zytotoxischer Effekt- Demethylierung; dadurch werden Gene, insbes. Tumorsuppressoren wieder besser ablesbar- Lebensverlängernde Wirkung bei MDS
Azacytidin, Decitabin
Azacitidin DecitabinCytidin
s.c.i.v.p.o.
i.v.s.c.
AZA-001 – Gesamtüberleben Azacitidin vs CCR
AnzahlAZA 179 152 130 85 52 30 10 1CCR 179 132 95 69 32 14 5 0
N = 358
Log-Rank p=0,0001
HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77]
Todesfälle: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Zeit (Monate) seit Randomisierung
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
An
teil
Pat
ien
ten
üb
erl
eb
end
CCRAZA
24 Monate
15 Monate
51%
26%
Unterschied im OS (Median): 9,5 MonateUnterschied im 2-Jahresüberleben (Median): 24,6%
Alle Unterguppen profitierenCCR = Conventional Care Regime Fenaux P et al. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. Epub 2009 Feb 21
int-2/high-risk IPSS mit RAEB, RAEB-T, oder CMML
Predictive Value of Cytogenetics in Azacitidine-Treated MDS: Results
• Achievement of cytogenetic response did not affect OS
Sebert M, et al. ASH 2013. Abstract 389.
Pro
bab
ility
of
OS
Median OS
Normal cytogenetics: 22 mos
Total pt pop: 16.5 mos
0 20 40 60 80 100Analysis Time (months)
1.00
0.75
0.50
0.25
0
CyR: yesCyR : no
P = ns
Azazytidin dosisintensiviert (5 Tage 14 tägig,Phase II)
Standard: 7 Tage/28 ORR ca. 30% Ad
es
et
al.,
ASH
, 20
13
Azazytidin oral , Phase I und II
300mg tägl od. 2 x 200mg täglich über 14 od. 21 von 28 Tagen
Garcia-Manero al., ASH, 2013
Lenalidomid - Immunmodulatorische Substanz (IMID)
N
NH
O O
O
NH2
Wirkungsmechanismen1. Immunmodulation
TNF- Inhibition
Stimulation der T-Zell-Proliferation
Stimulation der IL-2 und der IFN-Produktion
Stimulation der NK-Zell-Aktivität
2. Angiogenese-Hemmng VEGF und VEGF-R-downregulation
3. Antiproliferativ relativ selektive Zytotoxiziät auf 5q- Clone
4. Proliferativ steigert Ligand-induziertes EPO-Rezeptor signaling
Lenalidomide bei MDS: Dauer der “Erythroid Response” (List A, et al, 2006; Raza et al, 2006, 2008)
N = 114Median duration of TI:
2.2 years
TI at ≥ 1 year: 73 patients
TI at ≥ 2 years: 46 patients
0 1 2 3 4 50
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Years
Pe
rce
nt
Re
sp
on
din
g
With del5q (RR = 83%)
Without del5q (RR = 43%)N = 214
Median duration of TI: 0.79 years
Lenalidomid auch wirksam bei high-risk MDS und bei AML mit 5q-(RR = 27 - 30%; Möllgard et al., 2009; Ades et al., 2009)
Zytogenetisches Ansprechen bei 5q- unter Lenalidomid
Plazebo
(n = 51)
LEN 5 mg
(n = 46)
LEN 10 mg
(n = 41)
Zytogenetisches Ansprechen, %
Komplette Remission (CR)
Partielle Remission (PR)
CR + PR
0
0
0
10.9*
6.5
17.4**
24.4**
17.1
41.5**
*P = 0.01 vs. Plazebo**P < 0.001 vs. Plazebo
Assessed by standard cytogenetics and FISH.CR defined as absence of chromosome 5q31 abnormality;PR defined as reduction of abnormality by > 50%.
Fenaux et al., #944, ASH 2009
Zytogenetisches Ansprechen bei 5q- unter Lenalidomid: Korrelation mit AML-freiem Überleben
Sekeres al., ASH, 2013
4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern
Therapie bei MDS
b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems
- ATG, ALG- Cyclosporin A- ATG + CyA- ATG + Etanercept- Alemtuzumab
>90% Ansprechen bei Int-1 mit CyA+ATG oder Alemtuzumab; inkl. zytogenet. Remissionen; Soand et al., 2009; Ranapura et al., 2013
Phase III-Studie mit ATG/CyA hat keinen Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt
Optionen
4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern
Therapie bei MDS
a. bei 5q-: Lenalidomid
b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems
c. bei Blasten, normo-/hypozellulärem Knochenmark, keinezytogenet. Abweichung: niedrig dosiertes Zytostatikum (Melphalan)
Ca. 75% RR in MDS-Untergruppe. (Denzlinger et al. 2000)
4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern
Therapie bei MDS
a. bei 5q-: Lenalidomid
b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems
c. bei Blasten, normo-/hypozellulärem Knochenmark, keinezytogenet. Abweichung: niedrig dosiertes Zytostatikum (Melphalan)
d. bei niedrigem EPO-Spiegel, niedrigem Transfusionsbedarf:Wachstumsfaktoren für die roten Zellen (ESAs)
e. bei schweren Infektionen:Wachstumsfaktoren für die weissen Zellen (CSFs)
f. bei schweren Blutungen durch Plättchenmangel:Wachstumsfaktoren für Blutplättchen (Thrombopoietine)
Niedrig-Risiko-MDS mit AnämieAnsprechen auf Erythropoese-stimulierende Agentien (ESAs; EPO u.a.)
- Verbesserung der Lebensqualität: bei Respondern
- Überlebensvorteil fraglich
Bei - Transfusionsbedarf <2 Einheiten pro Monat und - Serum-EPO <500 U/l Ansprechen auf EPO + G-CSF in 74% (Hellström-Lindberg et al, 2003)
G-CSF, GM-CSF: Können Granulopoese bei MDS stimulieren.
Aber: Transformation zur sAML erhöht (?).
Deshalb: Einsatz nur bei nicht beherrschbarem Infekt.
Granulopoetische Wachstumsfaftoren bei MDS
Therapie bei niedrig-Risiko-MDS:Thrombopoetische Wachstumsfaktoren
IL-11: Bei 28% von 32 der Patienten Thrombozyten-Anstieg; mediane Dauer unter fortgesetzter Therapie 9 Monate (Montero et al, 2006)
Romiplostim
250 patients with MDS randomized 2:1 to receive weekly romiplostim or placebo.
Romiplostim- reduced clinically significant bleeding events (HR 0.83, 95% CI: 0.66, 1.05, P = 0.13) and - platelet transfusions (RR 0.77, 95% CI: 0.66, 0.88), and - increased IWG HI-P incidence (OR 15.6, 95% CI: 4.7, 51.8).
Kantarjian et al., ASH, 2013
Eltrombopag bei MDSStudie mit Beteiligung in Stuttgart
Patienten mit MDS (IPSS-2 od high) od. AML die- Plättchentransfusionen benötigen- keine MDS-gerichtete Therapien mehr erhalten
Eltrombopag, ggf. mitDosiseskalation bis 300mg/die
Placebo
Wir freuen uns über jeden Patienten!
A Three-part Study of Eltrombopag in Thrombocytopenic Subjects With Myelodysplastic Syndromes or Acute Myeloid Leukemia (ASPIRE)
Neuere Substanzen
z.B. - Clofarabin- Rigosertib- Sapacitabin- Arry-614- SGI-110
Derzeit 500 offene klinische Studien 15.02.2014
Alte Substanzenz.B. - Temsirolimus - Valproat- Vorinostat
Stammzelltransplantation
V.a. MDS
Diagnostik: Blut
Diagnostik: KM
Kandidat für SCT
5q-
<40 J., KM hypo, HLA-DR15
KM norm./hypo, > RAEB, unauff. Zytogenetik
Geringer EK-Bedarf, niedriger Epo-Spiegel
Azacytidin (Decitabin)
MDS
SCT
Lenalidomid
ATG/CyA
LD Melph.
ESA +/- CSF
Andere Erkrankung
Andere Erkrankung
ja
ja salvage
nein
The
rap
ie-A
lgo
rith
mu
s M
DS
BSC
Take home:
1. Einer unklaren Anämie insbes. bei älteren Menschen kann ein MDS zugrunde liegen
2. Behandlung nicht einfach aber auch nicht aussichtslos
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