4MRGN im klinischen Alltag:

Klinische Relevanz, Therapieoptionen und -begrenzungen

NÜRNBERG intensiv

Stuttgart

08.10.2015

EHRLICH II

hoehl@klinikum-nuernberg.de

R. Höhl

Klinische Infektiologie/AMS

Institut für Klinikhygiene,

Medizinische Mikrobiologie und

Klinische Infektiologie

Paracelsus Medizinische

Privatuniversität Nürnberg

Stewart against Steward

SSC (Dellinger, CCM, 2013): 2,5 Seiten von 58 !

EHRLICH II

16 Seiten Literatur

S2k-Leitlinie Sepsis: 1,5 Seiten von 40 !

NÜRNBERG intensiv

Apocalypse now ?

„A post-antibiotic era, in which common infections

and minor injuries can kill, far from being an

apocalyptic fantasy

is instead a very real possibility for the 21st century.“

Mai, 2014

ESCAPE !!! (Peterson, CID, 2009)

EHRLICH II E nterokokkus faecium † x 2,5 VRE

S taphylokokkus aureus/(epi.) † x 2 MRSA

C lostridium difficile, (Candida † höchste ICU)

A cinetobacter baumannii

P seudomonas aeruginosa 3-/4- MRGN

E nterobacteriaceae † x 2

Resistenzentwicklung

Kostendruck

Gesetz (IfSG 2011, EU)

% gram - gram + Pilze

62

47

19

n = 13796

Infektion = 7087

Vincent, JAMA, 2009

EPIC II - Kleinraumepidemiologie

% gram - gram + Pilze

62

47

19

n = 13796

Infektion = 7087

Vincent, JAMA, 2009

EPIC II - Kleinraumepidemiologie

Deutsche Prävalenzstudie Sepsis

17,8 %

Engel, ICM, 2007

63%

25%

9% 8%7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Atemwege Intraabdominal Knochen/ Weichgewebe

Gastrointestinal Urogenital

Pe

rce

nta

ge

MRE Klinikum Nürnberg

MDR/MRE - Nomenklatur

Bezeichnung nach

zugrundeliegendem Mechanismus (ampC, ESBL, u.a.)

Ort der Erstisolierung (NDM)

betroffener Erregerspezies (KPC)

Anzahl der Einzelresistenzen (MDR, XDR, PDR)

Definition MDR, XDR, PDR

EHRLICH II

Magiorakos, CMI, 2012

MDR/MRE - Nomenklatur

Bezeichnung nach

zugrundeliegendem Mechanismus (ampC, ESBL, u.a.)

Ort der Erstisolierung (NDM)

betroffener Erregerspezies (KPC)

Anzahl der Einzelresistenzen (MDR, XDR, PDR)

IfSG §23 (keine intermediären)

klinische Relevanz (KRINKO, 3-/4-MRGN): 4 AB-Gruppen mit Leitsubstanz

Maßnahmen, Risikobewertung (KRINKO)

EHRLICH II

(Mit-) Patient compliant und/oder immunsupprimiert ?

Der infektiologische „Supergau“ 2015 – 4 x 4-MRGN

4-MRGN - Klebsiella pneumoniae (OXA-48)

Pseudomonas aeruginosa (VIM)

Providencia stuartii (NDM)

Acinetobacter baumannii

3-MRGN - Proteus mirabilis

Clostridium difficile AG + Toxin

Enterokokkus faecalis

Aspergillus fumigatus

4-MRGN KP

2013

4-MRGN AB

2013

4-MRGN PA

2013

ARS/RKI Datenbank

ARS/RKI Datenbank

Adäquate Therapie

Raman, BMC Inf Dis, 2015

Antibiotika im Verlauf 03/15 bis 08/15

Ciprofloxacin

Colistin

Fosfomycin

Imipenem

Linezolid

Meropenem

Metronidazol

Tigecyclin

Vancomycin

Caspofungin

Voriconazol

OP

+ PTCD

ERCP´s + VAC®

DLT (12.05.)

ÖGD

Therapieoptionen

NÜRNBERG intensiv

„Neue“ Antibiotika (Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam

Imipenem/Relebactam, Plazomicin, Tigecyclin)

Neue „alte“ Antibiotika (Colistin, Fosfomycin)

„Neue“, „exotische“ Kombinationen

„Neue“ Strategien mit Antiinfektiva

(PK/PD, TDM, hohe Dosis, protrahiert/kontinuierlich, Antimicrobial Stewardship)

„Neue“ Antibiotika

Keine neuen Substanzklassen, „stopft Löcher“

Ceftolozan/Tazobactam (ESBL, KPC +; NDM, VIM -)

Ceftazidim/Avibactam (Aci b - )

Imipenem/Relebactam (PA, KP +; Aci b -)

Plazomicin (Metallo-ß-Lactamase, Carbapenemase +; PA, Aci b -)

(als Kombi)

Tigecyclin

Ramirez, AAC, 2013

Neue „alte“ Antibiotika

Colistin

Fosfomycin

Pulcini, CID, 2013

Fosfomycin (Infectofos®)

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

PEG

Fosfomycin (Infectofos®)

(PEG-Empfehlungen 2010)

NÜRNBERG intensiv

Fosfomycin (Infectofos®)

NÜRNBERG intensiv

Colistin

PEG

9 (- 12) Mio IE Loading

9 (- 12) Mio IE auf 2 bis 3 Dosen + Vitamin C?

Colistin Inhalation

Arnold, RespCare, 2012

Inhalation z.B. 3 x 2 Mio IE

Intrathekal ?

Valachis, CCM, 2015

„Neue“, „exotische“ Kombinationen

Colistin + Daptomycin/Vancomycin/Cotrim/Rifampicin/Azithromycin

(Colistin resistente Enterobacteriaceae)

Colistin + Sulbactam + Meropenem

(Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii)

Auch bei 4-MRGN

Keine Kolonisation

nur

Infektion behandeln

„Neue“ Strategien

AMS (Antimicrobial Stewardship)

Antimicrobial Stewardship AMS

Stewardship = engl. „Verantwortung“

Mikroben = Mikrorganismen

Antimicrobial Stewardship = verantwortlicher Umgang

mit Antibiotika, Antimykotika

Was bedeutet AMS?

Erfassen

Bewerten

Beraten

Antibiotikaverbrauch

Resistenzstatistiken

Antibiotikablutspiegel

Strategien

Leitlinien

Visiten

Konsile

Fortbildung

ABS/AMS = nachhaltige, rationale, intelligente Antiinfektivaverordnungsstrategien

1974 McGowan: Usage of antibiotics in a general hospital, effect of requiring justification, J Infect Dis

1999 Gold: Stewardship of antibiotic use and resistance surveilllance, J Hosp Infect

2007 Dellit: Guidelines of developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship, CID

2013

Integriertes Stewardship Modell – AID-Modell

Dik, Future Microbiology, 2015

ASP = Antimicrobial Stewardship Program

ISP = Infection Prevention Stewardship Program

DSP = Diagnostic Stewardship Program

a

Die Schlussfolgerung:

„Ich habe den Killerkeim im

Krankenhaus bekommen,

die Klinik, ist schuld“

ist in der Mehrzahl der Fälle falsch.

…denn drei Viertel der Infektionen

im Krankenhaus entstehen „endogen“,

d.h. durch die eigenen Bakterien des

Patienten.

„One Health Ansatz“

Antibiotikaverbrauch in Deutschland 2011

Tier- / Humanmedizin

1706 t

Tier

816 t

Human

Antibiotikaverbrauch in Deutschland 2011

ambulant - stationär

10 %

90 %

ambulant

Ziele Antibiotic Stewardship

im Krankenhaus

EHRLICH II

ABS-Programme im Krankenhaus haben das Ziel,

• die Qualität der Verordnungen von Antiinfektiva

• bzgl. Auswahl der Substanzen, Dosierung, Applikation

und Anwendungsdauer zu verbessern und zu sichern,

um

• beste klinische Behandlungsergebnisse unter Beachtung

einer Minimierung von Toxizität für den Pat.

sowie von

• Resistenzentwicklung und Kosten zu erreichen

Optimierung durch Individualisierung

Individualisierung

Gesamtkonzept

individuelles Krankenhaus

Gesamtkonzept

Intensivstation + Allgemeinstation

individueller Patient

Paul Ehrlich Strategie – 7 Punkteprogramm Infektion/Sepsis

1. Früher Beginn

2. Adäquater Beginn

3. Modifikation nach mikrobiologischem

Befund, Deeskalation

4. Hohe Dosis, kurze Dauer, PK/PD

5. Kalkulierte Therapie (Schweregrad, Risiko)

6. Kleinraumepidemiologie, Surveillance

7. Vortherapie

Früher, adäquater Beginn

Alert Systeme (z.B.)

SAB (Bai, CID, 2015)

Candidämie (Ruhnke, CMI, 2014; Valerio, JAC, 2015)

4-MRGN

+ jeweils Bundles (Diagnostik + Therapie)

Bai, CID, 2015

n = 847

Valerio, JAC, 2014

Paul Ehrlich Strategie – 7 Punkteprogramm

1. Früher Beginn

2. Adäquater Beginn,

3. Modifikation nach mikrobiologischem

Befund, Deeskalation

4. Hohe Dosis, kurze Dauer, PK/PD

5. Kalkulierte Therapie (Schweregrad, Risiko)

6. Kleinraumepidemiologie, Surveillance

7. Vortherapie

Visiten

Prospektiv

n = 712 severe sepsis/shock

n = 219 deescalation

Garnacho-Montero, ICM, 2013

Gesamt

Adäquate empirische Th

Paul Ehrlich Strategie – 7 Punkteprogramm

1. Früher Beginn

2. Adäquater Beginn,

3. Modifikation nach mikrobiologischem

Befund, Deeskalation

4. Hohe Dosis, kurze Dauer, PK/PD

5. Kalkulierte Therapie (Schweregrad, Risiko)

6. Kleinraumepidemiologie, Surveillance

7. Vortherapie

Das magische Dreieck der Antibiotikatherapie

Wirksamkeit

Toxizität Resistenzentwicklung

Therapeutic Drug Management ist notwendig

PK/PD – “Zielwerte” ?

fosfomycin

daptomycin

colistin

MIC/MHK = minimale inhibitorische Konzentration =

die Konzentration eines Antiinfektivums, die das Erregerwachstum gerade noch hemmt

linezolid

Echinocandine

Echinocandine

Triazole

Flucytosin

Amphotericin

PK/PD beim Intensivpatienten

Roberts, ICM, 2015)

EHRLICH II

hohe Dosis kurze Dauer

PEAK - Projekt

P aul

E hrlich

A ntibiotika

K onzentrationsmessung

In Zusammenarbeit mit Prof. Sörgel,

Leiter des Instituts für Biomedizinische und

Pharmazeutische Forschung (IBMP)

4 x MIC

10 x MIC

n = 31

Paul Ehrlich Strategie – 7 Punkteprogramm

1. Früher Beginn

2. Adäquater Beginn,

3. Modifikation nach mikrobiologischem

Befund, Deeskalation

4. Hohe Dosis, kurze Dauer, PK/PD

5. Kalkulierte Therapie (Schweregrad, Risiko, „Guideline“)

6. Kleinraumepidemiologie, Surveillance

7. Vortherapie

Sandiumenge, ICAAC San Francisco, 2009, Poster K-2067

VAP

Individualisierung Nutzung der

Vielfalt

Stewardship

Paul Ehrlich Strategie – 7 Punkteprogramm

1. Früher Beginn

2. Adäquater Beginn,

3. Modifikation nach mikrobiologischem

Befund, Deeskalation

4. Hohe Dosis, kurze Dauer, PK/PD

5. Kalkulierte Therapie (Schweregrad, Risiko)

6. Kleinraumepidemiologie, Surveillance

7. Vortherapie („Kollateralschaden“)

Antibiotika Verlaufsbogen

40 jähriges Unfallopfer, ICU

J. Rodriguez-Baño, Clinical issues of infections due to multidrug-resistant

Enterobacteriaceae, Vortrag ECCMID Kongress London, 2012.

Modifiziert nach: Miyakis S., Clin Infect Dis 2011;53(2):177

Antimicrobial Resistance in the 21st Century

Rodriguez-Baño – Clinical issues

Herausforderungen durch Antibiotika-Resistenzen in Griechenland

panR-Ab

XDR-Ab

KPC-Kp

ESBL-Pm Fosfomycin Tod

Colistin

Meropenem Tigecyclin

ICU: intensive care unit

Ethisches Dilemma

„Gemeinwohl“ vor „Individualwohl“ ??

EHRLICH II

CMI, 2015

Ethisches Dilemma ? Lösung AMS

EHRLICH II

Erhaltung des

„Gemeinwohls“

unter bestmöglicher Berücksichtigung des

„Individualwohls“