GLYKÄMISCHE Kontrolle bei Diabetes mellitus Typ 2 und

evidenzbasierte Medizin

AG Herz und Diabetes AG Herz und Diabetes

2. Nationaler Workshop Diabetes-Versorgung 1.12.2010

evidenzbasierte MedizinInsulin -Therapie der Wahl ?

Prof. Dr. Stephan Jacob Prof. Dr. Stephan Jacob

Internist, Endokrinologe, Diabetologe, Hypertensiologe, Ernährungsmediziner undkardio-vaskulärer Präventionsmedizin DGPR Praxis für Prävention und Therapie

Kardio-Metabolisches-Institut

Villingen-Schwenningen

Leiter der Arbeitsgruppe

Kardio-Metabolische Versorgungsforschung am Lehrstuhl für Präventive und Rehabilitative Sportmedizinder TU München Univ.-Prof. Dr. Martin Halle

Diabetes mellitus Typ 2 in D BEKANNT

8,28,4

9,4

8,5

9

9,5

Mio

7,9

8,2

7

7,5

8

Mio

2008 2010 2012 2020Fritsche A, Dtsch Med Wochenschr 2008: 133, S101-105

Fast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so vieleFast nochmals so viele

… Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte! … Unerkannte!

Medical costs of diabetes

Costs of treating diabetic complications in the US

Cardiovascular disease

Neurological disease

Renal disease

Peripheral vascular disease

•$47.8 billion total healthcare spend attributable to diabetes in the US1

•Costs for a person in the US with diabetes are more than two times those for someone without diabetes1

•Costs are high around the globe: e.g. $1.2 billion in Australia, ~$3,000 for every person diagnosed with diabetes2

1ADA. Diabetes Care 2003; 26:917–932. 2www.health.gov.au.

0 5 10 15 20

Endocrine/metabolic disease

Others

Ophthalmic disease

Costs (US$ billion)..und : hohe indirekte Kosten …..und : hohe indirekte Kosten …

bei immer jüngeren Patienten !bei immer jüngeren Patienten !

Diabetes Care 31:596–615, 2008

Bereits jetzt 20% der Kosten für DM2!Bereits jetzt 20% der Kosten für DM2!

Das Diabetes-Welt-Bild

Typ 2 DiabetesTyp 2 DiabetesDefiniert Definiert

ReduzierteReduzierteMorbidität Morbidität Definiert Definiert

durch erhöhten durch erhöhten HbA1cHbA1c

Morbidität Morbidität und und

MortalitätMortalität

niedriger HbA1cniedriger HbA1c

AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin

SU

Das Diabetes-Welt-Bild

SU MetforminAcarboseGlitazone

HbA1c

AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin

SU MetforminAcarboseGlitazone

UKPDS warUKPDS warnur deshalb bzgl. der nur deshalb bzgl. der

MakroangiopathieMakroangiopathienicht erfolgreich, nicht erfolgreich,

Das Diabetes-Welt-Bild

Glitazone

HbA1c

nicht erfolgreich, nicht erfolgreich, weil der HbA1c weil der HbA1c

nicht genug nicht genug gesenkt wurdegesenkt wurde

Therapieziel Normalisierung der Glykämie

Die Überraschung bei ACCORD

ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Intensivierte Glukose -/ Lipid / Blutdruck-Kontroll-Arme

Mortalität Mortalität 20% höher!!20% höher!!

ACCORD: keine signifikante Verbesserung des primären kombinierten makrovaskulären Endpunktes, erhöhte Rate von

Todesfällen unter intensiver Blutzuckersenkung

Primärer EndpunktHR 0.90 (95% CI, 0.78 - 1.04)

TodesfälleHR 1.22 (95% CI, 1.01 - 1.46)

The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group* , N Engl J Med 2008;358:254559.

ACCORDNebenwirkungen

EreignisIntensive Therapie

(n=5128)%Standard Therapie

(n=5123)% P-value

Hypoglykämie* (Behandlung nötig) 16.2 5.1 <0.001

Fatal/non-fatal HF 3.0 2.4 0.10

nichtnichthypoglykämische SAE 2.2 1.6 0.03

Flüssigkeitsretention 70.1 66.8 <0.001

Zunahme > 10kg 27.8 14.1 <0.001

ALT >3x UNL 1.0 1.5 0.02

*Eine Epidemiologische Analyse der Daten post-Randomisierung zeigte Hypoglykämie nicht als Grund der erhöhten Mortalität der Gruppe unter intensiver glykämischer Kontrolle

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2545-2559

Prädiktoren für kardiovaskuläre Mortalität (VA-DT)

Vorheriges CV Ereignis 3.068 0.0001Alter 2.112 <.0001HbA1C 1.182 0.04HDL 0.193 0.01HDL 0.193 0.01Kreatinin 1.788 <.0001In den letzten 4 Wochen 3.726 0.01eine schwere Hypo

ADA 2009

Was leistet die Diabetesbehandlung in der Praxis?

Hot news…. Hot news….

LANCET 2010

Ist Zuckersenken sogar gefährlich?

Kohortenstudie UK

fast 50 000 Patienten Diabetes mellitus Typ 2

22 Jahre Beobachtungszeit

Endpunkte u.a. Tod

Gesamt Mortalität unter MET+SU vs Insulin-basiertem Regime

Insulin Insulin Insulin Insulin

Met + SU Met + SU

Das Ende der Diabetologie?

Oder?

Wo macht es

denn Sinn?

Vorsicht vor voreiligen Schlussfolgerungen!

•• Um einen guten HbA1c zu erreichen, spielt die Um einen guten HbA1c zu erreichen, spielt die postpost--prandiale Glucose die entscheidende Rolle prandiale Glucose die entscheidende Rolle (Monnier et al )(Monnier et al )

•• Diese wird derzeit vor allem durch SU und AltDiese wird derzeit vor allem durch SU und Alt--Insulin gesenkt!Insulin gesenkt!

•• … Beide machen ausgeprägte Hypoglykämien!… Beide machen ausgeprägte Hypoglykämien!

Was sollten wir aus den Studien lernen?

„Nur“ Zuckersenken ist nicht gut genug oder sogar (sehr) gefährlich!

Gewichtszunahme unter der intensivierten Therapie könnte den Nutzen der glykämischen Kontrolle könnte den Nutzen der glykämischen Kontrolle konterkariert haben

Therapie FRÜH und STRENG ABER SICHER!!!

Hypoglykämien sind viel folgenschwerer als bisher angenommen!

Was heisst dies für unsere tägliche Praxis

Sinnvolle und sichere Sinnvolle und sichere StoffwechseltherapieStoffwechseltherapie

•• Im FocusIm FocusNicht nur HbA1c SenkungNicht nur HbA1c Senkung

•• Neue Therapieziele: Neue Therapieziele: •• Neue Therapieziele: Neue Therapieziele:

Dauerhaftigkeit der Dauerhaftigkeit der metabolischen Kontrollemetabolischen Kontrolle

keine Gewichtszunahmekeine Gewichtszunahme

keine Gefährdung durch keine Gefährdung durch HypoglykämieHypoglykämie

Frequent Hypoglycemia

among Older Adults

with A1c>8% with A1c>8%

Detected by Continuous Glucose Monitoring

MEDHA N. MUNSHI, EMMY SUHL, ADRIANNE STERNTHAL, JUDY GIUSTI, ELIZABETH STAUM, YISHAN LEE, RICHARD MCCARTNEY, LAURA DESROCHERS, PATRICIA BONSIGNORE, ALISSA SEGAL

Boston, MA

Risiko für Hypoglykämien im Vgl. zur Gruppe HbA1c 6,5-6,9%

Variables OR 95% WaldConfidence Limits

HbA1c Level (6.5 - 6.9%) 1

< 6.5% 1.238 0.924 1.659

7.0 – 7.9% 1.234 0.926 1.645

8.0 – 8.9% 1.242 0.913 1.6898.0 – 8.9% 1.242

≥ 9% 1.472* 1.094 1.982

High-Dose SU 1.357** 1.152 1.598

Age (yrs) 1.032** 1.025 1.040

Male Gender 0.906 0.777 1.056

Concomitant Diabetes Medications

Insulin (+ Any SU) 1.721** 1.351 2.192

Other (+ Any) 1.116 0.931 1.338

ErnährungsErnährungs-- und und BewegungsBewegungs--ManagementManagement

Problem…• Zum Diabetiker wird man nicht über Nacht…

• Es braucht eine jahrelange intensive VorbereitungVorbereitung

• Das heisst eine konsequente Eingewöhnung in einen diabetogenen Lebensstil! (NHS)

Und diesen Leuten müssen wir nun Und diesen Leuten müssen wir nun in 3in 3--Minuten Tipps Minuten Tipps

zum GESUNDEN LEBEN geben…zum GESUNDEN LEBEN geben…

Wir müssen immer wieder den Patienten … aber auch die Angehörigen

informieren informieren und

motivieren!

Look ahead

Diabetes Care 30:1374–1383, 2007

Das Dilemma in der Pharmako - Therapie

Das Das Bermuda Dreieck Bermuda Dreieck

Gute Stoffwechsel-Einstellung

Bermuda Dreieck Bermuda Dreieck in der Therapie in der Therapie

des Diabetes mellitus Typ 2des Diabetes mellitus Typ 2

GewichtsGewichts--zunahmezunahme

HypoHypo--GlykämieGlykämie

Jacob 2010

Diagnose Type 2 DiabetesDiagnose Type 2 Diabetes

Schulung, Ernährungs-/Bewegungstherapie, MetforminBei KI/UV für Metformin + HbA1c > 6,5% nach 3-6 Mo unter nicht-pharamkologischer Therapie:

a-Glukosidase-Inhibitoren, Glitazone, Repaglinid, SH (alphabetische Listung)

HbA1c < 7,5%HbA1c < 7,5% HbA1c ≥ 7,5%HbA1c ≥ 7,5%HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5%

n. 3n. 3--6 Mon6 Mon

OAD/Insulin -KombinationstherapieHbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5%

Evidenzbasierten Leitlinie der DDG Oktober 2008

OAD-Kombinationstherapie

OAD-Kombinationstherapie(bzw. OAD/Exenatide)

Metformin/AcarboseMetformin/DPP4-InhibitorMetformin/ExenatideOAD/Insulin -Kombinationstherapie

OAD (insb Metformin) + BasalinsulinAndere Option:OAD (insb. Metformin) + prandiale Insulintherapie

HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5% n. 3n. 3--6 Mon6 Mon

HbA1c ≥ 6,5% HbA1c ≥ 6,5% n. 3n. 3--6 Mon6 Mon

Intensivierung der Insulintherapie:• ICT• CT, falls ICT nicht möglich/nicht indiziert• Jeweils Kombination mit Metformin, falls keine KI/UV• Weiter Option: Kombination mit Pioglitazon, falls keine KI/UV • Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird

Nach: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_Dm_Typ2_Update_2008

OAD-Kombinationstherapie(bzw. OAD/Exenatide)

Metformin/AcarboseMetformin/DPP4-InhibitorMetformin/ExenatideMetformin/GlitazoneMetformin/SHMetformin/SHA (alphabetische Listung)

Metformin/ExenatideMetformin/Glitazone

Metformin/SHMetformin/SHA NICHTNICHT--InsulinotropInsulinotrop

Wenn, dann

glukose-abhängige Sekretion!

KEINE ! HYPOKEINE ! HYPO--Gefahr!Gefahr!

GlukoseGlukose--unabhängigeunabhängige

Hyperinsulinämie Hyperinsulinämie HYPOHYPO--Gefahr!Gefahr!

Therapieziele … aus den Leitlinien DDG

Eine gute Stoffwechselkontrolle mit HbA1c von 6,5% anstreben, wenn

• Relativ neu manifestiert

• Keine kardio-vaskulären Folgeschäden

• Dies erreicht werden kann OHNE Gefahr für Gewichtsmanagement und/oder Hypoglykämie!

Sicherheit!!

Aus der Praxis (UK)

Oral antidiabetes drugs and

risk of CVD/mortality

Tzoulaki I, et al. BMJ

2009;339:b4731

Risk of CV events/mortality with oral Risk of CV events/mortality with oral antidiabetes drugs: Study characteristicsantidiabetes drugs: Study characteristics

Objective

To investigate the risk of incident MI, CHF, and all-cause mortality associated with oral antidiabetes drugs in patients with type 2 diabetes

Design

Retrospective cohort study using the UK General Practice ResearchRetrospective cohort study using the UK General Practice ResearchDatabase (1990-2005)

91,521 people with type 2 diabetes receiving oral antidiabetes drugs were included in the analysis

Primary analysis

Association of oral antidiabetes drugs with:

All-cause mortality

CHF

Incident MI

Hazard ratio (95%

Cl) (log scale)

2.0

1.0

1.5Increased risk of allcause

mortality

Decreased risk of all

Risk of CV events/mortality with oral antidiabetes drugs:All-cause mortality

Hazard ratio (95%

Cl) (log scale)

0.5

n = 6053, 1st generation sulphonylureas; n= 58,095, 2nd generation sulphonylureas; n= 8442, rosiglitazone; n = 9640, rosiglitazone combination; n = 3816, pioglitazone monotherapy or combination; n = 37,253, other drugs

or combinations; n = 68,181, metformin

*Any therapy (monotherapy and combinations)†Other drugs and combinations of any oral antidiabetes drugs excluding rosiglitazone and pioglitazone

risk of all cause

mortality

Tzoulaki I, et al. BMJ 2009;339:b4731

AntidiabetikaAntidiabetikaMetforminMetformin

SU SU InsulinInsulin

Das Diabetes-Welt-Bild

Die Die

Folgen:Folgen:Sehr hoher Sehr hoher

SU und SU und

Gibt es Gibt es dafür dafür

InsulinInsulinAcarboseGlitazone

Inkretinverstärker

HbA1cHbA1c

Die Die Verordnete VerordnungVerordnete Verordnung

in Deutschland!in Deutschland!

SU und SU und

InsulinInsulin--Einsatz Einsatz … indiziert??… indiziert??Folgen:Folgen:

Sehr hohe Sehr hohe weiteren Kosten:weiteren Kosten:

Teststreifen,Teststreifen,HYPOS,HYPOS,

GdBGdB

Gibt es Gibt es dafür dafür

Evidenz?Evidenz?

Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2 Welche Evidenz Lage?

PräventionPrävention Effizienz Effizienz DauerhaftigkeitDauerhaftigkeit

Verbesserung Verbesserung OutcomeOutcome

SU (SU A)

NAVIGATOR ADOPT UKPDS

AGI STOP NIDDM (MERIA)

Glitazone DREAM ADOPT PRoACtive(+)Glitazone DREAMACT NOW

ADOPTRECORD

PRoACtive(+)RECORD

DPP 4 Hemmer Keine Daten >2J SAVOR TIMI

TECOS

GLP-1 Agonisten Keine Daten >2J EXSEL

LEADER

Insulin BOT ORIGIN -?- ????

Insulin CT KEINE DATEN KEINE DATEN UKPDS

Insulin ICT KEINE DATEN KEINE DATEN KEINE DATEN

Jacob 2010

(WO) hat Insulin Platz?

Dort geben, wo es fehlt!

Nicht früh- aber RECHTZEITIG!Nicht früh- aber RECHTZEITIG!

WIR BRAUCHEN EINE INTELLIGENTE THERAPIE!

Einbindung des Wissens

über die Pathophysiologie und

die Wirkung der Medikamente!

Die Glukose Triade

AntidiabetikaAntidiabetikaInsulin

SHs

Nüchtern BZ PP BZPP BZ

Bed-time Insulin Metformin

„Alt“„Alt“-- Insulin Insulin SHSH

AcarboseAcarboseMetforminAcarboseGlitazones

Incretin-based Tx

HbA1cHbA1c

GlitazonInkretin-basierte

Therapien

GlitazonGlitazonInkretinInkretin--basierte basierte

TherapienTherapien

Jacob 2005, modified

Blick in die Zukunft…

Innovative Therapie-Ansätze bieten neue Chancen

Inkretinverstärker / SGLT2-Hemmer:Inkretinverstärker / SGLT2-Hemmer:

Keine Gewichtszunahme

Keine Hypo-Gefahr!

ß Zell Protektion (?)

Kombination Metformin + …was ist besser?

JAMA. 2010;303(14):1410-1418

Was ist der ideale Partner für Metformin?

SH DPP-4-Inh/ GLP-1

TZD Insulin

Hypoglykämie !! 0 0 !!

Wechselwirkung mit Lebensstiländerung

!! 0 0 !!

Gewichtszunahme !! 0 !! !!Gewichtszunahme !! 0 !! !!

Physiologischer Ansatz NEIN JA JA Nein

ß Zell Protektion NEIN JA JA Nein

Einschränkungen Hypos

Gewicht ß-Zell

Versagen, ?CA

-?- CAD, CHF, Knochen-frakturen

Hypos

Gewicht

CA?

Jacob 2010

Wir können einiges falsch machen!!

Der Weg in die therapeutische Sackgasse!

Jacob 2010

Körperliche Aktivität und (Behinderung der) Einstellung des Diabetes mellitus Typ 2

• Herr M ist mit Metformin 2*500mg und Glimepirid 4mg/d sowie Ramipril 10mg behandelt. BMI 34kg/m2

• Er soll sich vermehrt bewegen.

• Beim Walking mit seiner Frau hatte er einmalig einen extremen Schweissausbruch, Zittern und Heisshunger. Schweissausbruch, Zittern und Heisshunger.

• Nach 0,5l Apfelsaft und vielen Dextro-Energeen ging es wieder.

• Die Diabetesberaterin beim Diabetologen sagte ihm, er solle sicherheitshalber vor jeder Aktivität 1-2- BE extra essen und schnelle BEs vorsichtshalber dabei haben.

• Im Verlauf hatte er nun trotz regelmäßiger körperliche Aktivität Gewicht zugenommen. Hat daher mit dem Walken aufgehört…

• Auch der Blutdruck stieg weiter an; dafür brauchte er noch ein Antihypertensivum … er erhielt Metoprolol 200mg/d

Jacob 2010

BetablockerBetablocker--TherapieTherapie

Die HYPO und deren Folgen…. HypoHypo--glykämieglykämie

PräventivesPräventives

EssenEssen

Folgen: Folgen: Schlechte BZ EinstellungSchlechte BZ EinstellungVerminderte FitnessVerminderte Fitness

kein Erfolg bzglkein Erfolg bzgl

Gewichtsmanagement Gewichtsmanagement

Nachlassen derNachlassen derLSLS--BemühungenBemühungen

Verschlechterung derVerschlechterung der

Insulinsensitivität Insulinsensitivität

Vermehrter Bedarf Vermehrter Bedarf

an Insulinan Insulin

Verminderter Arbeits- und… Grund-

Umsatz

GewichtsGewichts--zunahmezunahme

Anstieg des Anstieg des

Blutdrucks Blutdrucks

Jacob 2010

Verminderte FitnessVerminderte FitnessWenig MotivationWenig MotivationFrust bei PatientFrust bei Patient

… und Frust beim Arzt … und Frust beim Arzt

Was ist denn nun besonders wichtig?

Hypertonie Diabetes mellitus Typ 2

Fettstoffwechsel?Fettstoffwechsel?

Benefit of different interventions per 200 diabetic pts treated for 5 years

-2,9

-4

-2

0

reduction in %

Das leisteten Das leisteten

-12,5

-8,2

-14

-12

-10

-8

-6

reduction in %

SBP-4mmHG LDL-1mmol/l HbA1c-0,9%

Ray KK, et al. Lancet. 2009;373:1765-1772

Das leisteten Das leisteten die bisherigen die bisherigen

Therapieansätze!Therapieansätze!Sind die neuen Sind die neuen

besser?besser?

Und – immer das Ganze sehen ☺

Blutdruck Blutdruck Blutfette Blutfette

STENO 2STENO 2

Insulinresistenz/Insulinresistenz/GlukosestoffwechselGlukosestoffwechsel Gewicht Gewicht

Blutgerinnung Blutgerinnung

STENO 2STENO 2

Zusammenfassung

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine vaskuläre Erkrankung –mehrere kardio-metabolische Risikofaktoren

Isolierte Korrektur der Hyperglykämie unbefriedigend!Umfassendes –frühzeitiges- kardio-metabolisches Risikomanagement

ist dringend nötig!

Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen NICHT VERGESSEN!

Hypoglykämien und Gewicht spielen eine besondere Rolle !!Hypoglykämien und Gewicht spielen eine besondere Rolle !!

Die neuen Therapieansätze bieten für den Diabetiker Vorteile: physiologische Modulation des Stoffwechselskeine Interaktion/Beeinträchtigung der Lebensstiländerung! ohne Hypos und ohne Gewichtszunahme!

Langzeitstudien laufen!

Danke für

Ihre Aufmerksamkeit!Ihre Aufmerksamkeit!

Prof.Dr.Jacob@web.de Prof.Dr.Jacob@web.de