Der selektive IgA-Mangel -

häufig, aber schwierig

Dagmar Graf

Praxis für Klinische Transfusionsmedizin und Immundefizienz

MVZ Dr. Reising-Ackermann und Kollegen Leipzig

12.10.2013

12.10.2013

Gliederung:

Der selektive IgA-Mangel

1. Häufig !?

2. Schwierig !?

2.1. Therapie

2.2. assoziierte Erkrankungen / Diagnostik

2.3. Anti-IgA-Antikörper (Fallvorstellung)

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel (IgA-Defizienz)

Ist definiert alsFehlen oder deutliche Erniedrigung der IgA-Spiegel im Serum bei normalem IgM und IgG

IgA Normbereich: 0,9-4,5g/lSelektive IgA-Defizienz: <0,07g/lPartielle IgA-Defizienz: 0,07-0,5g/l

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel (IgA-Defizienz)

Häufigster Immundefekt überhaupt: etwa 1:500-700 (nordische Länder)

Keine Geschlechterbevorzugung

Oft mit IgG-Subklassenmangel (IgG2, IgG4)

Normale Anzahl an B- und T-Zellen

12.10.2013

IgA –

Immunglobulin, das für Abwehr von Infektionen auf Schleimhäuten und in Körperflüssigkeiten notwendig ist

Untergruppen IgA1 und IgA2

Monomere im Serum Dimere auf den Schleimhäuten

12.10.2013

Sekretorisches IgA besteht aus

2 IgA-MolekülenJ-KetteSekretorischen Komponente(=Polypeptid, wichtig für Transport auf Schleimhäuten, Schutz vor Verdauungsenzymen im Darmlumen)

Funktion:Virusneutralisation Bindung von ToxinenAgglutinierung von Bakterien Verhinderung der Bindung von Bakterien an Epithelzellen Bindung von Nahrungsmittel-Antigenen

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel

breites Spektrum klinischer Erscheinungen:

-völlige Symptomlosigkeit (Zufallsbefund)

-erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen Infektionen

-gastrointestinale Beschwerden

-Autoimmunerkrankungen

-Allergien

-Neoplasien

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Klinik

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber respiratorischen und gastrointestinalen Infektionen (30% - 80%)

RhinitisSinubronchitisOtitis mediaPneumonien (besonders bei zusätzlichem

IgG-Subklassenmangel)

Häufige Erreger: Streptokokkus pneumoniae, Haemophilus influenzae

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Klinik

Gastrointestinale Beschwerden (10%)

Assoziation mit Zöliakie (glutensensitive Enteropathie)

Anfälligkeit für Infektionen mit Lamblien

Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Grund:stärkere Durchlässigkeit der Schleimhäute für z.B. Darmkeime →vermehrte Exposition gegenüber Antigenen →durch Kreuzreaktivität höheres Risiko für Entstehung von Allergien und Autoimmunphänomenen

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Klinik

Autoimmunerkrankungen (10%)

Assoziation mit

Juveniler rheumatoider Arthritis (3% dieser Patienten haben sIgAD)SLE (4-7%)Juvenilem Diabetes mellitusDermatomyositisSjögren-SyndromAutoimmun-HepatitisColitis ulcerosa

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Klinik

Allergien (10%)

Neigung zu allergischen Haut-und Schleimhautreaktionen mit erhöhten IgE-Spiegeln

Neoplasien

Gastrointestinale oder pulmonale NeoplasienLymphome

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Ursache/Genetik

Für die meisten Fälle noch unbekannt

Einige Mutationen entdeckt, die auch in Zusammenhang zu CVID oder Autoimmunerkrankungen stehen können

Meist sporadisches Auftreten, familiäre Häufung möglich

Erbgang: autosomal rezessiv oder autosomal dominant

IgA-Mangel und CVID können in den gleichen Familien vorkommen

Entwicklung zum CVID möglich (Espanol et al 1996, Aghamohammaadi, A. et al 2008)

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Ursache/Genetik

Gefunden wurden Störungen der Zelldifferenzierungzu IgA-produzierenden Plasmazellen durch Bildungs- und Funktionsdefekte von B-Zell-Zytokinen

- Beeinflussung der Immunglobulinsynthese von B-Zellen entsprechender Patienten durch IL21

→ s. nächster Vortrag

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Diagnostik

-Bestimmung der IgA-Spiegels im Serum, IgG, IgM

-Bestimmung des sekretorischen IgA in Körperflüssigkeiten (Speichel, Tränenflüssigkeit)

-bei Infektneigung IgG-Subklassen / Impftiter mitbestimmen

-sekundäres Geschehen ausschließen (z.B. Multiples Myelom, Medikamente)

-Genetische Untersuchungen/Familienuntersuchungen

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel - Therapie

Eine ursächliche Behandlung oder Substitutionsmöglichkeit gibt es bislang nicht.

Infektionen entsprechend Infektionsort und Erreger mit Antibiotika behandeln

Lokalsanierung (z.b. Nasenspülungen, NNH-Operation)

IVIG/SCIG (S3-Leitlinie“Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“)keine generelle Indikationbei zusätzlichem IgG-Subklassenmangel eher jaIn Studie (Gustafson, Garland et al, 1997) bei 10 Patienten mit selektivem IgA-Mangel und deutlich erhöhter Infektanfälligkeit SCIG-Therapie (100mg/kg KG / Woche über 18-43 Mon) mit signifikantem Effekt auf Infektionsrate

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Therapie

Zukunft…. nächster Vortrag

Vergangenheit…

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Diagnostik assoziierter Erkrankungen Zöliakie –

Immunologische bedingte Systemkrankheit, die durch das Gluten des Weizens oder Prolamine verwandter Getreide (Dinkel, Roggen, Gerste) ausgelöst wird

Symptome -Enteropathie: chronische, wiederkehrende Durchfälle, Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, bei Kindern Gedeihstörungen-Antriebslosigkeit, Aphthen, Anämie, Amenorrhoe, Osteopenie, Alopezie, Dermatitis herpetiformis„Chamäleon der Krankheiten“

kann in jedem Lebensalter auftreten

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Diagnostik assoziierter Erkrankungen

Zöliakie –Diagnostik: Biopsie (z.T. nicht mehr nötig)Labor:genetische Disposition - HLA-Risikomarker (HLA-DQ2 und –DQ8)Zöliakiespezifische Antikörper (gegen Endomysium (IgA), Gewebs-Transglutaminase (IgA) (und Gliadin (IgG))

IgA-Mangel unter Zöliakiebetroffenen 10-15 x häufiger als in Normalbevölkerung (damit 2-3 % aller Betroffenen)Endomysium und Transglutaminase-Ak bei diesen Personen falsch negativ

Bei Zöliakiediagnostik immer IgA im Serum mitbestimmenBei IgA-Mangel jeweils entsprechende IgG-Ak bestimmen

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Anti-IgA-Antikörper

Nach Kontakt mit IgA Bildung von Anti-IgA-Antikörpern möglich(=IgG / IgM / (IgE) - Antikörper)

Diese können Auslöser von anaphylaktischen Transfusionsreaktionen sein.(über Immunkomplexbildung und Komplementaktivierung)

Reaktion abhängig vom Antikörpertiter (Ahrens et al 2007) und –Klasse (?)

Häufigkeit? – Angaben von sehr selten – 40%

Gefahr der Bildung ist geringer bei CVID-Patienten

12.10.2013

Selektiver IgA-Mangel – Anti-IgA-Antikörper

In Literatur hauptsächlich Untersuchungen zu Immunglobulinpräparaten

-Immunglobulinpräparate mit möglichst niedrigem IgA-Gehalt (Leitlinie: Risiko von unerwünschten Wirkungen sehr gering)

-Beim Vorliegen von Anti-IgA SCIG besser verträglich als IVIG(u.a. Cunningham-Rundles et al ,1993)

-Gefahr der Antikörperbildung geringer bei SCIG (Horn et al 2007)

-„Toleranzinduktions“-Regime (u.a. Ahrend, Salama et al, 2007)durch regelmäßige Gabe von Immunglobulinpräparaten Senkung der Antikörpertiter

12.10.2013

Anti-IgA-Antikörper – Fallvorstellung

17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines ErythrozytenkonzentratesPat. C.K. , w, 35 Jahre

12.10.2013

Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung

Pat. C.K. , w, 35 Jahre :

17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates

Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend

12.10.2013

Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung

Pat. C.K. , w, 35 Jahre :

17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates

Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend

Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung

12.10.2013

Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung

Pat. C.K. , w, 35 Jahre :

17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates

Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend

Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung

Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit gutem Effekt, aber….

12.10.2013

Anti-IgA-Antikörper - Fallvorstellung

Pat. C.K. , w, 35 Jahre :

17.00 Meldung einer schweren Transfusionsreaktion nach Gabe von ca. 20 ml eines Erythrozytenkonzentrates

Symptome: Unwohlsein, Schweißausbruch, Dyspnoe, Tachypnoe, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Urtikaria, Einschätzung: schwerwiegend

Diagnose: Anämie, Verdacht auf Autoimmunerkrankung

Behandlung des Zwischenfalls mit Fenistil, Ranitic und Prednisolon i.v. mit gutem Effekt, aber….

weiterhin Transfusionsbedarf (Hb 3,2mmol/l)

12.10.2013

Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine

-Verwechslung ausschließen: Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim PatientenÜberprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts Überprüfung Bedside-Test

-Diagnostik bezüglich irregulärer erythrozytärer Antikörper(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen, Schwangerschaften)

-Mikrobiologische Untersuchungen

12.10.2013

Abklärung einer Transfusionsreaktion - Routine

-Verwechslung ausschließen: Bestimmung der Blutgruppe und Rh-Faktor vor und nach Transfusion beim Patienten–jeweils A DÜberprüfung Blutgruppe des Konserveninhalts – A DÜberprüfung Bedside-Test – i.O.

-Diagnostik bezüglich irregulärer erythrozytärer Antikörper(entstehen bei Kontakt mit Fremd-Antigenen von Erythrozyten, durch Bluttransfusionen, Schwangerschaften) – Anti-E (bekannt, Rh-Formel CcDee), Konserven

waren entsprechend ausgewählt worden,Coombs-Test vor und nach Transfusion negativ

-Mikrobiologische Untersuchungen

12.10.2013

Abklärung dieser Transfusionsreaktion –Besonderheit

-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalbbereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.

-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose

deshalb…

notfallmäßig Bestimmung des IgA

12.10.2013

Abklärung dieser Transfusionsreaktion –Besonderheit

-schon mal aufgetreten, nur weniger schwerwiegend, deshalbbereits im Vorfeld 100mg Prednisolon i.v.

-Verdacht auf Autoimmunerkrankung als Grunddiagnose

deshalb…

notfallmäßig Bestimmung des IgA – <0,1g/l

Verdacht auf Vorliegen von Anti-IgA !!

12.10.2013

Herstellung/Zusammensetzung Erythrozytenkonzentrat

Vollblutspende Filtration (Leukozytendepletion) Zentrifugation

Abpressen 3 Fraktionen – EK, Buffycoat, Plasma

12.10.2013

Erythrozytenkonzentrat:

Erythrozyten suspendiert in NährlösungRestplasma ca. 20ml

Beispielrechung: bei 2g/l IgA-Konzentration – in 20ml Plasma: 0,04g IgA

IgA-Anteil: 0,1428g/l

Vorliegen von anti-IgA-Antikörpern ist eineIndikation für gewaschene Erythrozytenkonzentrate

12.10.2013

Gewaschene Erythrozytenkonzentrate

-sehr aufwendige Herstellung

nur durch den Hersteller (Arzneimittelgesetz, Transfusionsgesetz)

im geschlossenen SystemAufschwemmung mit physiologischer NaCl-LösungZentrifugationAbpressen des Überstandes→ Insgesamt 3 x

-begrenzte Haltbarkeit (24h)

12.10.2013

Fallvorstellung Pat C.K.

Ca. 19.30 Information an diensthabende Ärztin des DRK Dresdenund Klärung der Modalitäten /Rücksprache mit Station

→ Transport von Kreuzblut der Patientin nach Dresden→ Durchführung der Kreuzproben→ Herstellung entsprechend SOP (Präparationsabteilung bis 24.00 geöffnet)→ Verlegung der Patientin auf die ITSCa. 23.00-23.30 Produktionsstop / Klärung einer „Einmischung“

→ Rücktransport

→Transfusion unter ITS-BedingungenCa. 01.00 am FolgetagKomplikationslose Verträglichkeit -Hb morgens 5,8mmol/l

-Rückmeldung an DRK

12.10.2013

Fallvorstellung Pat C.K.

Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)

Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache

des Transfusionszwischenfalls geklärt.

Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen

Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-

defizienzter Spender durchgeführt werden.

Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“

12.10.2013

Fallvorstellung Pat C.K.

Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)

Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache

des Transfusionszwischenfalls geklärt.

Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen

Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-

defizienzter Spender durchgeführt werden.

Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“

12.10.2013

Fallvorstellung Pat C.K.

Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)

Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache

des Transfusionszwischenfalls geklärt.

Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen

Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-

defizienzter Spender durchgeführt werden.

Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“

12.10.2013

Fallvorstellung Pat C.K.

Bestätigung der Anti-IgA-Ak: 119 U/ml (NB <7, GB <10)(2 d später)

Einschätzung des Transfusionszwischenfalls:„Der Verdacht auf Anti-IgA-Antikörper wurde bestätigt und damit die Ursache

des Transfusionszwischenfalls geklärt.

Weitere Transfusionen dürfen konsequent nur noch mit gewaschenen

Erythrozyten- oder Thrombozytenkonzentraten und /oder Plasma IgA-

defizienzter Spender durchgeführt werden.

Die erforderliche Vorlaufzeit bei Bestellung ist zu beachten !“ – 8 h

12.10.2013

Schlußfolgerungen:

Aufklärung bei Patienten mit selektivem IgA-Mangel-Infektdokumentation-in Kontrolle verbleiben-Infekte nicht verschleppen/frühzeitig Antibiotika/Erregernachweis-allgemeine Verhaltensregeln zur Infektprophylaxe-Impfungen, insbesondere Grippe

-Bezüglich der Möglichkeit der Bildung von Anti-IgA-AKAufklärung aller Patienten (auch der symptomlosen!) und Nothilfepass mit Diagnose

-bisher keine generelle Empfehlungfür Screening/Monitoring auf Anti-IgA, weitere Studien nötig

12.10.2013

Praxisklinik am Johannisplatz

und Labor Strümpellstrasse, Leipzig

12.10.2013

Praxis für Klinische Transfusionsmedizin

und Immundefizienz, Leipzig

Johannisplatz 1

Termine unter Tel. 0341/30859170

E-Mail: d.graf@labor-leipzig.de

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!