Energiestoffwechsel --- Aminosäuren · 2016. 5. 17. · Abbauprodukte glucogener Aminosäuren...

Energiestoffwechsel ---

Aminosäuren

Prof. Dr. Martin van der Laan

Abbauprodukte glucogener

Aminosäuren

Decarboxylierung Aminosäure NH3+

R Cα COO-

Monoamin-oxidasen

H (Biogenes) Amin

Inaktivierung

Transaminierung

Harnstoff

R Cα COO-

O α-Ketosäure

Desaminierung

α-Ketosäure (2-Oxosäure)

Aminosäure

Succinyl-CoA

Pyruvat Oxalacetat

Fumarat

α-Ketoglutarat

Propionyl-CoA Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick)

Abbauprodukte ketogener

Aminosäuren

Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

Glucogene und ketogene Aminosäure-Gruppen

Oxalacetat

Fumarat

Succinyl-CoA α-Keto-glutarat

Citrat

Alanin, Cystein, Glycin à Serin,

Tryptophan

Pyruvat Phosphoenolpyruvat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Phenylalanin, Tyrosin, Aspartat

Isoleucin, Methionin, Valin, Threonin

Glutamat ß Glutamin, Histidin, Prolin,

Arginin

Isoleucin, Leucin, Lysin,

Tryptophan

Ketonkörper

Leucin, Phenylalanin,

Tyrosin

Acetacetyl-CoA Acetyl-CoA

Leucin, Leucin, Isoleucin,

Isoleucin, Valin,

Tryptophan

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Aminosäuren als Nahrungsquelle

Biologische Wertigkeit von Proteinquellen entspricht ihrem Gehalt an essentiellen Aminosäuren

Warum müssen wir Proteine mit der Nahrung aufnehmen?

- Essentielle Aminosäuren:

Valin, Isoleucin, Leucin, Threonin (verzweigtkettig)

Phenylalanin, Tryptophan (aromatisch)

Methionin, Lysin

Histidin?

- Ständiger N2-Verlust über Harnstoff (Protein-Turnover) und Zellproteine (Sekrete, Zellabschilferung)

Empfohlene tägliche Aufnahme für Erwachsene: 0.5 – 1 g Protein / kg Körpergewicht

sog. Eiweißminimum: 20 – 30 g Protein / Tag

Stickstoffbilanz ist ausgeglichen, wenn N2-Aufnahme = N2-Ausscheidung

positive Stickstoffbilanz z. B. durch anabole Hormone

negative Stickstoffbilanz bei Hunger, Kachexie

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin

Arginin

Glycin

Creatin

Purine

Glykocholsäure Glutathion

(à Leukotriene)

Oxalat COO-

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)

cGMP ↑ (à Vasodilatation)

Lösliche Guanylat- cyklase

Ornithin

α-Keto- glutarat

(über Glutamat)

Putrescin CO2

Spermidin

Decarboxyl. SAM

Oxidative (= dehydrierende) Decarb-oxylierung (mit Vitamin B1)

β-Oxidation (mit Vit. B2, Niacin, Coenz. A)

Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Biotin = „Vitamin H“, Vitamin B12)

Mono- und Di-Oxygenasen

C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - THF = Tetrahydrofolsäure

Decarboxylierung zu Aminen (mit Vitamin B6)

Prinzipien des Aminosäure-Stoffwechsels

Biochemische Mechanismen beim Umbau des Kohlenstoffgerüstes

Biochemische Mechanismen bei der Entfernung des Stickstoffes

Transaminierung (mit Vitamin B6) (z.B. GOT, GPT)

Eliminierende Desaminierung (mit Vitamin B6) (z.B. Serin-/Threonin-Dehydratase)

Oxidative Desaminierung (z.B. Glutamat-Dehydrogenase)

Hydrolytische Desaminierung (z.B. Glutaminase)

THF = Tetrahydrofolsäure

Chem. Struktur Aktiv. Form Wirkung Mangel

A β-Carotin,Retinoide Retinal Retinsäure +

Photorezeption Wachstum, Differenzier.

Nachtblindh. Xerophthalm

B1 Thiamin Thiamin-PP + Decarboxyl. α-Ketosäuren Transketolase

Beriberi, Wern.Korsak

B2 Riboflavin FAD, FMN + H-, e--Transfer Fissuren

(B3) Niacin (Nicotins.) Niacinamid

NAD+, NADP+

(auch aus Trp) + H-, e--Transfer ADP-Ribosylierung Pellagra

Folsäure THF + Methyl-, Formyl-Übertrag. Anämie

(B5) Pantothensäure Coenzym A Fetts.Synthas. +

Bildung energiereicher Thioester Burning feet

B6 Pyridoxin PALP +

Transamin., Decarboxyl, elimin. Desamin. Aminos. Glykogenphosphorylase Hämbiosynthese

Anämie, Zentralnerv. Störungen

B12 Cobalamin Methyl-, Des-oxyadenos-C. +

Methioninsynthase Methylmalonyl-CoA-Mut.

Perniciosa Neurol.Stör.

C Ascorbinsäure + Antioxid., Cofactor Oxyg. Scorbut

D Cholecalciferol (D3) Ergocalciferol (D2)

Calcitriol Ergocalcitriol +

Regulation der extra-zellulären Ca2+-Konz.

Rachitis Osteomalaz.

E Tocopherole + Antioxidans Anämie (H) Biotin enzymgebund. + Carboxylierungen uncharakt. K Phyllochinone + γ-Carboxylierungen Blutungen

Vitamin Hydro Lipo

Aminosäuren können der Energiegewinnung dienen (z.B. Isoleucin, Leucin, Valin)

Aminosäuren werden bei Nahrungskarenz zur Gluconeogenese (bzw. Ketogenese) verwendet

Aminosäuren sind Vorstufen vieler Metabolite

Essentielle Aminosäuren (8 + Histidin)

Eiweißminimum

Biologische Wertigkeit von Eiweißquellen

Ab-/Umbau von Aminosäuren benötigt viele Vitamine

Zusammenfassung

β-Oxidation (Vit. B2, Niacin, Coenzym A)

Propionyl-CoA Succinyl-CoA (mit Vitamin H, Vitamin B12)

C1-Transfer mit - SAM = S-Adenosyl-Methionin - FH4 = Tetrahydrofolsäure

COO- Cα

CH H3C

COO- Cα

CH CH2

COO- Cα

H CH2 H3C

H3C H3C

H3C CH

Leucin Isoleucin

Die verzeigtkettigen Aminosäuren

Cα CH2

CH H3C

COO- CH2

CH H3C

H3C Cα

C SCoA CH2

CH H3C

H3C CH

H3C CH C

Abbau von Isoleucin

H3C C SCoA

Acetyl-CoA

H3C CH2 C

Propionyl-CoA

β-Oxidation

Transaminierung 1

Oxidative Decarboxylierung

H3C CH

H3C Cα C

NADH + H+

NADH/H+

HS-CoA

Propionyl-CoA Carboxylase

Methylmalonyl-CoA Mutase

Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren (und einiger Aminosäuren) entsteht Propionyl-CoA

CH3 CH2 C S CoA

Propionyl-CoA

Succinyl-CoA

Biotin (Vitamin H)

Cobalamin (Vitamin B12)

CH2 CH2 C S CoA

CH C S CoA

Methylmalonyl-CoA

CH C S CoA

COO- L-

Umbau von Propionyl-CoA zu Succinyl-CoA

Epimerase (Racemase)

COO- Cα

H3C CH

Allgemeines Prinzip beim Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren: Isoleucin, Valin, Leucin

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

Succinyl-CoA

COO- Cα

CH CH2 H3C

COO- Cα

CH H3C

1.  Transaminierung 2.  Oxidative Decarboxylierung 3.  Beta-Oxidation

Leucin Valin

Isoleucin

Gen-Defekte im Aminosäurestoffwechsel

Ahornsirupkrankheit (Verzweigtketten-Krankheit)

Defekt der oxidativen Decarboxylierung von Valin, Leucin, Isoleucin

à Ausscheidung von Valin, Leucin, Isoleucin und deren α-Ketosäuren im Urin

Symtome: schwerste ZNS-Schäden à früher Tod

Therapie: Valin-, Leucin-, Isoleucin-arme Diät; Vitamin B1

Patho -biochemie

NAD(P)+ NAD(P)H + H+

Phenylalanin-Hydroxylase

Phenylalanin- Hydroxylase

Phenylalanin-Hydroxylase = Fe-haltige Monooxygenase

Monooxygenasen: AH + BH2 + O2 AOH + B + H2O

Dioxygenasen: AH2 + O2 A (OH)2

(zur Ringspaltung beim Abbau aromatischer Aminosäuren)

Tyrosin

C H3+N H

CH2 Phenylalanin

C H3+N H

Tetrahydro-Biopterin

Dihydro-Biopterin

Tetrahydrobiopterin

Redox-Cofaktor von Monooxygenasen, die aromatische Ringe hydroxylieren

Abbau von Tyrosin

Tyrosin als Vorstufe für wichtige Signalmoleküle

Tyrosin

Phenylalanin

Dopamin Noradrenalin

Trijodthyronin Thyroxin

Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)

Tyrosin-Hydroxylase* Phenyalanin- Hydroxylase*

Dopa „Tyrosinase*“ (Cu)

Fumarat + Acetacetat

(Ringspaltung mit Dioxygenasen)

* Monooxygenasen

Vitamin C

Adrenalin SAM Phenylalanin

Phenyalanin- Hydroxylase*

* Monooxygenasen

Dopa Adrenalin

Melanine

Dopamin- Hydroxylase* (Cu)

Tyrosin-Hydroxylase*

Tyrosinase* (Cu)

Vitamin C

§ Bedingt essentielle Aminosäure!

Tyrosin§

Phenylketonurie (PKU)

Defekt der Phenylalanin-Hydroxylase Häufigkeit unter Neugeborenen 1:10 000 (Homozygotie); 1:50 (Heterozygotie)

Phenylalanin Tyrosin Phenylpyruvat u. a. Derivate

Symptome: Neurologische Ausfälle (geistige Retardierung, wenn nicht therapiert) Charakteristika: Blaue Augen, blonde Haare Therapie: Phenylalaninarme Kost

(Süßstoffmittel Aspartam enthält Phenylalanin!)

Patho -biochemie

Albinismus

Defekt der Tyrosinase

à keine Pigmentbildung (Blaue Augen, Lichtempfindlichkeit, Weißblondes Haar)

Beachte: Dopaminsynthese ist nicht betroffen!

Patho -biochemie

Oxidative (dehydrierende) Decarboxylierung von α-Ketosäuren mit Thiaminpyrophosphat (B1)

β-Oxidation: FADH2 (Vitamin B2) + NADH + H+ (Niacin) + Coenzym A (Pantothensäure)

Biotin-abhängige Carboxylierungen (ATP-abhängig)

Ahornsirupkrankheit

Phenlyalanin-Hydroxylase, Tyrosinase = Monooxygenasen

Phenylketonurie

Propionyl-CoA à Methylmalonyl-CoA à Succinyl-CoA

Zusammenfassung

Biotin B12

Albinismus

COO- CH2 C S CH2

Methionin

Methionin – Abbau (1)

S-Adenosylhomocystein

COO- CH2 C HS CH2

Homocystein

Adenosin H2O

H H3+N

CH2 Adenin

Akzeptor

CH3-Akzeptor CH3

Tetrahydrofolsäure

CH3-Tetrahydrofolsäure CH3

PP + Pi

Methionin-Synthase (Vitamin B12!!)

S-Adenosylmethionin („aktives Methionin“)

Methionin – Stoffwechsel / Methioninzyklus

Methyltransferasen

Phosphatidyl-Ethanolamin Phosphatidyl-Cholin

Guanidinoacetat Creatin

N-Acetylserotonin Melatonin

Biosynthese von Phospholipiden:

Genregulation: Methylierung von Nucleotiden (z.B. mRNA-Kappe), Histone

Biosynthese von Adrenalin:

Abbau von Dopamin, (Nor)Adrenalin:

Biosynthese von Melatonin:

Biosynthese von Creatin:

Methylierungen mit SAM

Noradrenalin Adrenalin

Catechol – O – Methyltransferase (COMT)

Tryptophan

Indolring + Alanin

COO- CH2 Cα

5-Hydroxy-Tryptophan H3

COO- CH2 Cα

CH2 CH

Melatonin

5-Hydroxy-Tryptamin = Serotonin

O N-Acetyl-Serotonin

Tryptophan

Indolring + Alanin

COO- CH2 Cα

CH2 CH

Melatonin

COO- CH2 C S CH2

Methionin

Methionin – Stoffwechsel / Methionin – Abbau (1)

S-Adenosylhomocystein

COO- CH2 C HS CH2

Homocystein

Adenosin H2O

H H3+N

CH2 Adenin

Akzeptor

CH3-Akzeptor CH3

PP + Pi

ATP S-Adenosylmethionin („aktives Methionin“)

Methyltransferasen

Methionin – Abbau (2): Synthese von Cystein aus Serin

Homocystein

COO- CH2 C CH2

COO- CH2 C

COO- CH2 C CH2

COO- CH2 C

Cystathionin

H2O Cystathionin-Synthase (PALP)

COO- CH2 C H3C

α-Ketobutyrat

S CH2 C H3C

Propionyl- CoA

Cystein

(PALP)

CoA-SH

NADH + H+

Glycin Serin

Purine

Histidin

Formimino- glutamat

H2N H N

N 1 2 4

N N H2 7 8

Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel

Folsäure

Dihydro-Folsäure Tetrahydro-Folsäure (THF)

H 5 CH2

N5 – Formimino – THF

NADPH H3C

H 5 CH2 N HN

N5 - Methyl – THF

H 5 10 CH2 N

N5, N10 - Methylen – THF

Thymidylat-Synthase

Dihydrofolat- Reduktase

Glutamat

Pteridin

p-Aminobenzoat

Homocystein

Methionin Vitamin B12

H 5 CH2

N10 - Formyl – THF

H CH2 N +

N5, N10 - Methenyl – THF

Vitamin B12

Homocyst(e)inämie/Homocyst(e)inurie

Homocystin

Methyl-THF

Methionin

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Cystein

Patho -biochemie

C CH2 HS CH2

Homocystein

C CH2 S CH2

Homocystin

Vitamin B12 (Homocystin)

Cystein

Methyl-THF

Methionin

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Homocystein-Thiolacton

Cystathioninsynthase (PALP) Cystein

Methyl-THF

Methionin

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase

Therapie: Vitamin B6

N5, N10 – Methylen- THF- Reduktase

Methylen-THF

homozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren

heterozygote Form Erhöhtes Arterioskleroserisiko

Endothelschäden

Thrombosen, Arteriosklerose

Glycin Serin

H2N H N

N 1 2 4

N N H2 7 8

Folsäure mit Bezug zum Aminosäurestoffwechsel

Folsäure

Dihydro-Folsäure Tetrahydro-Folsäure (THF)

NADPH H3C

H 5 CH2 N HN

N5 - Methyl – THF

H 5 10 CH2 N

N5, N10 - Methylen – THF

Thymidylat-Synthase

Dihydrofolat- Reduktase

Glutamat

Pteridin

p-Aminobenzoat

Homocystein

Methionin Vitamin B12

Cystathioninsynthase (PALP) Cystein Endothelschäden

Thrombosen, Arteriosklerose

Methyl-THF

Methionin

Homocystein Serin

Propionyl-CoA

Ursachen: 1. Defekte Cystathioninsynthase

Therapie: Vitamin B6

Methylen-THF

homozygote Form Infarkte, Apoplexe in jungen Jahren

heterozygote Form Erhöhtes Arterioskleroserisiko

Folsäure (Nahrung)

2. Mutationen der N5, N10-Methylen-Tetrahydrofalat-Reduktase (bei 10% aller Menschen !)

meist nur geringgradige Homocyst(e)inämie

Erhöhtes Arterioskleroserisiko und Gefahr von Neuralrohr-defekten bei Nachkommen

Therapie: Folsäure

3. Folsäure - Mangel

Cystinurie Defekt der Aufnahme von dibasischen Aminosäuren und Cystin in Enterocyten und

proximalen Tubuluszellen

à cystinhaltige Harnsteine

Patho -biochemie

C HS CH2

Cystein

C S CH2

Cystin

Biogene Amine

Synthese durch PALP-abhängige Decarboxylierung von Aminosäuren

Glutamat γ-Aminobutyrat (Neurotransmitter)

Phosphatidyl-Serin Phosphatidyl-Ethanolamin (Phospholipide)

Histidin Histamin (Entzündungsmediator)

5-Hydroxy-Tryptophan Serotonin (Neurotransmitter)

3,4-Dihydroxy- Phenylalanin

Dopamin (Neurotransmitter und Zwischenprodukt der Katecholamin-Biosynthese)

Cystein Cysteamin (Bestandteil von Coenzym A)

Tyrosin Tyramin (Produkt von Darmbakterien mit hypertoner Wirkung)

Ornithin Putrescin (Polyamin)

S-Adenosyl-Methionin (SAM)

Decarboxyliertes SAM (Synthese der Polyamine Spermin und Spermidin)

Glutamat

γ-Amino-Buttersäure =GABA

Cγ H2

COO- CH2 Cα HO

Ethanolamin

CH2 C HO

Cα H3+N H

Histidin

C H3+N H2

Histamin

Alanin + Imidazolring

Tryptophan

Indolring + Alanin

COO- CH2 Cα

CH2 CH

Melatonin

Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure

Cysteamin

Decarboxyliertes S-Adenosyl-

Methionin CO2

COO-‐

Ornithin

Stoffwechsel von Polyaminen COO-‐

S-Adenosyl- Methionin

Aminopropionylrest

Spermidin

Spermin

Methylthio- Adenosin

Putrescin

Ausscheidung

+ Acetyl-CoA

N-Acetyl- transferase

Abbau durch Mono-aminoxidasen (MAO)

Biogene Amine (2)

+ H2O RH = O + +NH4

Aldehyd

RH2 – NH3+ + FAD FADH2 + RH = +NH2

Amin O2 H2O2

Noradrenalin

Catechol-O- Methyltransferase

Normetanephrin Vanillinmandelsäure (Urin)

MAO Oxidation

Abbau von Katecholaminen

5-Hxdroxy-Tryptamin = Serotonin

CH2 CH

5-Hydroxy-Indolessig- Säure (Urin)

CH2 CH OH

CH2 COH O-

Oxidation

Abbau von Serotonin

Zusammenfassung

S-Adenosylmethionin („aktiviertes Methionin“) ist ein wichtiger Methylgruppendonor für verschiedene Biosynthesen

Homocyst(e)inämie: Störungen im Abbau des aus Methionin gebildeten Homocystein (à Cystathionin-Synthase, PALP)

Biogene Amine und Polyamine entstehen durch PALP-abhängige Decarboxylierung aus Aminosäuren

Biogene Amine werden durch Monoaminoxidasen abgebaut (Vanillinmandelsäure, 5-Hydroxy-Indolessigsäure)

Folsäure ist ein wichtiger Methylgruppenüberträger und wird u.a. für die Methionin-Synthese aus Homocystein benötigt (gemeinsam mit Vitamin B12!)

= Transaminase Aminotransferase Aminosäure 1 + α-Ketosäure 2 α-Ketosäure 1 + Aminosäure 2

= Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) Alanin-Aminotransferase (ALT) Glutamat + Pyruvat α-Ketoglutarat + Alanin

Transaminierung

= Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) Aspartat-Aminotransferase (AST) Glutamat + Oxalacetat α-Ketoglutarat + Aspartat

-O-P-O-H2C

O- N H +

Pyridoxalphosphat (PALP)*

Transaminierung

Schiff-Base zwischen PALP und Aminosäure 1

(Aldimin-Form) (Ketimin-Form)

Aminosäure 1 H

R1- Cα- COO-

Pyridoxamin-phosphat (PAMP)

α-Ketosäure 1

R1- Cα- COO-

R2- Cα- COO-

α-Ketosäure 2 H2O

Aminosäure 2

R1- Cα- COO-

R2- Cα- COO-

R1- Cα- COO-

Enzym*- N+H3

Eliminierende Desaminierung

Serin/Threonin-Dehydratase (PALP)

H3C – Cα– COO-

H3C – CH2 – Cα– COO-

CoA-SH NAD+

NADH+H+ CO2

(Vitamin B1)

H2C – Cα– COO-

2. +NH3

H3C – CH – Cα– COO-

OH 1. H

2. +NH3

2. H2O

Propionyl-CoA

Threonin Serin

α-Ketobutyrat Pyruvat

β-Oxidation (mit Vitamin B2, Niacin)

FH4 = Tetrahydrofolsäure

Oxidative und hydrolytische Desaminierung (Produktion und Fixierung von NH3 im Stoffwechsel)

Oxidative Desaminierung Hydrolytische Desaminierung

NH4+-Produktion

NH4+-Fixierung

+NH4 NADH + H+

+NH4 ATP ADP+Pi

Glutaminase (mitochondrial)

α-Keto-glutarat

Glutamin

H3+N H

Glutamat

Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) (mitochondrial) Glutamin-Synthetase

(cytosolisch)

CαH2+N

NADPH + H+

Hyperinsulinämische Hypoglycämie im Kindesalter

Ursachen: Defekt der Glutamat-Dehydrogenase (fehlende Hemmbarkeit durch ATP) u.a. Symptome: Hypoglycämie, Hyperammoniämie

Glutamat + α-Ketoglutarat Glutamat-

Dehydrogenase

NAD+ NADH + H+ ATP

Insulinsekretion β-Zellen des Pankreas

Patho -biochemie

NH4-Produktion

NH4+-Fixierung

+NH4 NADH + H+

NADPH + H+

NADP+ +NH4

ATP ADP+Pi

Glutaminase

α-Keto-glutarat

H3+N H

Glutamat

Glutamat-Dehydrogenase Glutamin-Synthetase

CαHN+

Niere Glucose

Produktion und Fixierung von NH3 im Stoffwechsel

α-Keto- Glutarat

NH3 + H+ NH3 + H+ NH4+

Glutamin

Gluco-neogenese

Decarboxylierung Aminosäure NH3+

R Cα COO-

Monoamin-oxidasen

H (Biogenes) Amin

Inaktivierung

Transaminierung

NH4+ Harnstoff

R Cα COO-

O α-Ketosäure

Desaminierung

α-Ketosäure (2-Oxosäure)

Aminosäure

- oxidativ - eliminierend

Ketogen Glucogen Succinyl-CoA

Pyruvat Oxalacetat

Fumarat

α-Ketoglutarat

Propionyl-CoA Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA

Stoffwechsel von Aminosäuren (Überblick)

- hydrolytisch

O C NH2

H3N+-C-H CH2

Arginin

Aspartat

Mitochondrium

Fumarat COO-

+NH4+ + HCO3

2 ADP + Pi

N-Acetylglutamat

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

H3N+-C-H

CH2-N+H3

Ornithin

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

Carbamyl-phosphat

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2-NH

CH2 COO-

Arginino-succinat

Harnstoff nur in Leber !

1. Carbam(o)ylphosphat- Synthetase I* 2. Ornithin-Transcarbamy- lase 3. Argininosuccinat- Synthetase 4. Argininosuccinat-Lyase 5. Arginase 6. Ornithin-Citrullin-Anti- porter

Mitochondrium COO-

H3N+-C-H CH2

COO- Aspartat

Fumarat COO-

N-Acetylglutamat

2 ADP + Pi

Arginin

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2-NH

CH2 COO-

Arginino-succinat

O C NH2

H3N+-C-H

CH2-N+H3

Ornithin

NH4+ + HCO3

Carbamyl-phosphat

H3N+-C-H CH2

Arginin

Aspartat

Mitochondrium

Fumarat COO-

+NH4+ + HCO3

2 ADP + Pi

N-Acetylglutamat

H3+N-C-H

CH2 CH2-NH

C - NH2

H3N+-C-H

CH2-N+H3

Ornithin

AMP + PPi 2Pi

Harnstoffzyklus

Carbamyl-phosphat

H3N+-C-H

CH2-NH Citrullin

C -NH-C-H

H3N+-C-H

CH2-NH

CH2 COO-

Arginino-succinat

O C NH2

Niere Glutamin

Molekulare Pathogenese (?): Glutamin à Glutamat + α-Ketoglutarat Energiemangel ? Neurotransmitterstörung ?

Hyperammoniämie

Auftreten bei Defekten der Enzyme des Harnstoffzyklus, einschließlich der N-Acetylglutamat-Synthetase und des Glutamat/Aspartat-Antiporters; auch bei Leberinsuffizienz à Sprach-, Seh-, und kognitive Störungen bis hin zu Koma und Tod (aufgrund der Neurotoxizität von NH3).

Patho -biochemie

Zusammenfassung

Pyridoxalphosphat (PALP, aktives Vitamin B6) bildet Schiff-Base mit Aminosäuren à Labilisierung von Bindungen an Cα

à Decarboxylierung (Entstehung von Biogenen Aminen) à Transaminierung à Eliminierende Desaminierung (mit Dehydratisierung)

Desaminierung - eliminierend (Serin/Threonin-Dehydratase) - oxidativ (Glutamat-Dehydrogenase) - hydrolytisch (Glutaminase)

Harnstoffzyklus - NH4

+ + HCO3- + Aspartat à à à Harnstoff + Fumarat

- Spaltung von 4 energiereichen Phosphatbindungen - nur in Leber - bei Ausfall: neurotoxische Wirkungen von NH3

NH3-Fixierung (im Gewebe) durch Glutaminsynthetase (z. B. in perivenösen Hepatocyten)

Synthese von Dopamin/Katecholaminen

C H3+N H

Chromaffine Granula

Dopa- min

Cα H3+N H

Tyrosin Dihydroxy-Phenylalanin = Dopa Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

Tyrosinhydroxylase (Fe)

Decarboxylase (PALP)

Dopamin-Hydroxylase (Cu)

Synthese von Dopamin/Katecholaminen

Dihydro- biopterin + H2O

Tetrahydro- biopterin + O2

Dehydro- ascorbat + H2O

Ascorbat + O2

HC OH (Phenylethanolamin- N-Methyltransferase)

Aminosäure-Derivate am Beispiel von Arginin und Glycin

Arginin

Glycin

Creatin

Purine

(à Leukotriene)

Oxalat COO-

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)

Lösliche Guanylat- cyklase

Ornithin

α-Keto- glutarat

(über Glutamat)

Putrescin CO2

Spermidin

Decarboxyl. SAM

Leber u.a. Muskel

Guanidino-acetat

H2C COO-

Glycin

H2C COO-

Creatin

ATP ADP

Creatin - Stoffwechsel

Creatinkinase (mitochondrialer

Intermembranraum)

ATP ADP

Creatinkinase (cytosolisch)

Creatinin

(spontan)

Ornithin Arginin Creatin H2C COO-

Creatin-P

H2C COO-

H2C COO -

HN NH2

Aus Löffler/Petrides/Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007

B C Häm

Hämsynthese

Bilirubin

+ UDP-Glucuronsäure

Aus Löffler/Petrides/Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie, Springer 2007

Zusammenfassung

Noradrenalin und Adrenalin werden aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert; wichtige Intermediate sind Dihydroxy-Phenylalanin (DOPA) sowie der Neurotransmitter Dopamin

Creatin wird aus den Aminosäuren Arginin und Glycin synthetisiert; aus Creatin-Phosphat entsteht im Muskel das Abbauprodukt Creatinin

Der Hämabbau wird durch die Hämoxygenase eingeleitet und führt zum Endprodukt Bilirubin-Diglucuronid

Die Hämsynthese beginnt mit der Bildung von δ-Aminolävulinat aus Glycin und Succinyl-CoA; die Ferrochelatase baut Fe2+ in den Tetrapyrrolring des Häms ein

Gesamtübersicht Aminosäure-Abbau

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Tryptophan

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Tryptophan

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

PALP CH2-THF

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin

Arginin

Glycin

Creatin

Harnstoff

Citrullin + NO

NO-Synthase (NOS)

Lösliche Guanylat-

zyklase

Purine

(à Leukotriene)

Oxalat COO-

Häm Serin

Ornithin Ornithin

Putrescin CO2

Spermidin Spermin

Decarboxyl. SAM

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Tryptophan, Threonin

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Tryptophan

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Arginin

Stoffwechsel von Arginin, Cystein, Glycin, Methionin, Serin

Glycin

Pyruvat

Cystein§

Propionyl-CoA

Serin Ser/Thr-

Dehydratase

SAM CH3-THF

Homocystein

Methionin

Phosphatidyl-Serin (àPhosphatidyl-

Ethanolamin)

Sphingosin

Coenzym-A 4 ATP

Pantothen- säure 3 ADP+3 Pi

COO- CH2 Ca HSe

Selenocystein

COO- CH2 Ca HS

Taurin H

H CH2 C SO3-

Taurocholsäure

§ Bedingt essentielle Aminosäure!

CH2-THF

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Tryptophan

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Stoffwechsel von Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Threonin, Tryptophan, Valin

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

ADP + Pi Vitamin B12 Succinyl-CoA

Ungeradzahlige Fettsäuren ATP CO2

Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Leucin, Leucin,

Arginin Isoleucin, Methionin,

Valin, Threonin

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat

Hydroxy-Lysin (Kollagen)

Serotonin

Melatonin

(5-HO-Tryptophan)

Hydroxylierung

Leucin

Acetacetyl-CoA

(HMG-CoA)

Acetyl-CoA

Isoleucin

Propionyl-CoA

Methylmalonyl-CoA

Biotin Methionin

Threonin

Tryptophan Pyruvat

NAD+ (Tryptophan = Provitamin!)

Hydroxy-Lysin (Kollagen)

N-Acetyl-Lysin (Histone)

Vitamin C

Carnitin

Kynurensäure*

Serotonin

Melatonin

(5-HO-Tryptophan)

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

a-Ketoglutarat (2-Oxoglutarat)

N-Acetyl-Glutamat (für Harnstoffzyklus)

Purine Pyrimidine (über Carbamoyl-P) GMP CTP Asparagin Aminozucker

Aspartat

Asparagin

Glutamin Glutamin- Synthetase

Glutaminase

Stoffwechsel von Aspartat, Asparagin, Glutamat, Glutamin

Oxalacetat

Glutamat-Dehydrogenase

Glutamat GPT

Purine

Pyrimidine (Carbamoyl-Aspartat)

Fumarat

Citrullin

Arginin (à Harnstoff)

(Arginino- Succinat)

IMP (Adenylo- Succinat) Malat

Aspartatzyklus

PALP-abhängige Decarboxylierung

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Aspartat

Asparagin

Arginin

Stoffwechsel von Alanin, Histidin, Prolin und Tyrosin

Histidin

Histamin

Methyl-Histidin (Muskel-Actin, -Myosin)

Prolin

Hydroxy-Prolin (Kollagen)

Vitamin C

Formimino- Glutamat

α-Ketoglutarat

(über Glutamat)

FH4-Derivate

Tyrosin

Phenylalanin

Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)

Dopa Tyrosinase* (Cu)

* Monooxygenasen

Alanin

Pyruvat

α-Ketoglutarat

Glutamat

Vitamin C

Adrenalin SAM

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

Aspartat

Asparagin

Tyrosin

Tryptophan

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tyrosin

Stoffwechsel von Alanin, Histidin, Prolin und Tyrosin

Histidin

Methyl-Histidin (Muskel-Actin, -Myosin)

Prolin

Hydroxy-Prolin (Kollagen; HIFa)

Vitamin C

Formimino- Glutamat

(über Glutamat)

FH4-Derivate

α-Ketoglutarat

Tyrosin

Phenylalanin

Melanine

Dopa Dopamin-

Hydroxylase* (Cu)

Dopa Tyrosinase* (Cu)

* Monooxygenasen

Alanin

Pyruvat

α-Ketoglutarat

Glutamat

Vitamin C

Adrenalin SAM

Histamin

Oxalacetat

Fumarat

Citrat

Glucose

Aspartat

Asparagin

Arginin

Tryptophan

Ketonkörper

Tyrosin

Isoleucin, Valin,

Arginin

Tryptophan

Tyrosin

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