Post on 06-Apr-2016
EV1
Keine Immunantwort,Tolerant oder Gendefekt?
Einführungsvorlesung 1Themenblock 8
Beda M. Stadler
Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
Diese Folien stehen auch als PPT Files zum download bereit unter:http://www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htm
EV1 2
KV1 im Überblick
1. Wiederholung einiger Grundlagen
2. Keine Immunantwort
3. Umgehung der Immunantwort
4. Toleranz
5. Immunopathologie
6. Immunmangel Erkrankungen
EV1 3
Aktivierung durch fremd
EV1 4
Der immunologische Reissverschluss
• Kofaktoren• Adhäsionsmoleküle• Integrine / Selektine• Zytokine• Zytokinrezeptoren
EV1 5
IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 Familie, IL-10, IL-12, IFN-g, TNF, TGF b, GM-CSF, EPO
Immunantwort und Zytokine
EV1 6
Klonale Selektiondie Grundlage für Spezifität und Gedächnis
Proliferation
Lokale Antwort
EV1 7
und falls das ausbleibt?
EV1 8
2. Keine Immunantwort
• Resistenz• “Loch” im Immunrepertoire (Hepatitis B?)• Antigen Shift/Drift (Influenza Antigene (HA,NA)…)• Antigen Variation (Trypanosomen, Salmonellen…)• Latenz (Herpes simplex, EBV (Burkitt’s Lymphom)…)• Versteckt in Immunzellen (M. tuberculosis, L.
monocytogenes, C. burnetti…)• Alter (Säugling / Senioren)
Resistenz gegen HIV
EV1 10
Pat.7
Pat.4
HIV1U36148
HIV1U36015HIV1U35980
HIV1U36073
HIV1U35926
HIVU95460
Pat.2
Pat.5
Pat.3Pat.1Pat.8
Pat.6
10%
Antigen Variation: HIV-1 env
EV1 11
3. Umgehung der Immunantwort:Virale Strategien
• Hemmung der humoralen Immunantwort• viral codierte Fc, oder C Rezeptoren (H. simplex)• C Kontrollproteine (Vaccinia)
• Hemmung der Entzündungsreaktion• viral codierte Zytokine oder -Rezeptoren (Cytomeg.)• Adäsionsmoleküle (EBV)
• Hemmung der Antigen Prozessierung und Präsentation• MHC Klasse I Expression, TAP Transport (H. simplex)
• Immunsuppression• viral codiertes IL-10 Homolog (EBV)
EV1 12
4. Toleranz
• Toleranz = keine Immunantwort eines Individuums auf ein bestimmtes Antigen
• mögliche Mechanismen• Klonale Deletion • Blockierung der Ag Rezeptoren• Suppressor Zell Aktivität
4. Arten der Toleranz
• Zentrale Toleranz• B Zell Toleranz• T Zell Toleranz
• Periphere Toleranz• Ignoranz• Immun-privilegierte Orte• Immun-Suppression
• Erworbene Toleranz
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EV1 14
Klonale Deletion
eigen Proteine
unreife T Zellen im Thymus
erkennen / binden = Apopthose
ZelltodEigentoleranz
positiv/negativ Selektion
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5. Immunopathologie
1. Überschiessende ImmunantwortÜberempfindlichkeit (Typ I-IV)
2. Fälschliche Erkennung von EigenantigenAutoimmunität
3. Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort
erworbene Immunmangel Syndrome4. Ineffiziente Immunantwort wegen
Gendefektenangeborene Immunmangel Syndrome
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5.1 Überschiessende Immunantwort
Überempfindlichkeit (Typ I-IV)• Type I: Immediate hypersensitivity• Type II: Cytotoxic hypersensitivity• Type III: Immune complex
hypersensitivity• Type IV: Cell-mediated Hypersensitivity
(Delayed Hypersensitivity)• Siehe kurze Zusammenfassung in “Notizen” des ppt Files
EV1 17
5.2 Fälschliche Erkennung von Eigenantigen Ursachen für Autoimmunität I
Toleranzverlust gegen ein Antigen• Erkennen von verstecktem (hidden) Autoantigen
• “Priviledged Immunity”• Entstehen von neuen antigenen Determinanten
• Neoantigene• Molekulares Mimikry
• Virus Infektion: Veränderung der Zelloberfläche• Kreuzreaktion mit Xenoantigenen (Mikroorganismen)
• Hapten Bindung an Zellantigene • Versagen der Ts Zell Funktion
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Ursachen für Autoimmunität II
Hormonelle Faktoren
EV1 19
Ursachen für Autoimmunität III
Genetische Faktoren• SNP’s (Alloreaktion?)• Mikrochimärismus und
Sclerodermie
D mean coding SNPs
-1 0 1 2 3 4R
esam
pled
freq
uenc
y
0
500
1000
1500
3.564(p < 0.0001)
EV1 20
... und weitere Modelle
B Zell Defekte
Zytokin Defekte
EV1 21
Ursachen für Autoimmunität(Zusammenfassung)
EV1 22
6. Immunmangel Erkrankungen
6.1 Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort• erworbene Immunmangel Syndrome
6.2 Ineffiziente Immunantwort• angeborene Immunmangel Syndrome
EV1 23
Der Immunstatus I (zellulär)
EV1 24
Normal Serumwerte
Der Immunstatus II (humoral)
1 IU IgE = 2.4 ng/ml
EV1 25
6.1 Erwobener Immunmangel sekundäre Immundefizienz
gewöhnlich nach• Immunsuppression• Chemotherapie (Zytotoxität für T Zellen)• Strahlentherapie• viralem Infekt (AIDS)• Tumor Erkrankung• T Zell Defizienz durch Protein Unterenährung• Verbrennungen – Immunoglobulin Verlust
EV1 26
HIV (siehe Basislehrbuch/Fall)
EV1 27
Transiente Immundefizienz des Neugeborenen
% d
es E
rwac
hsen
enIg
Spi
egel
IgM
IgG
IgA
mütterliches IgG
Monate Jahre
-6 -3 Geburt 3 9 1 3 5
100
0
EV1 28
Alter und Immunsystem
• anfälliger für Infektionen, Krebs und Autoimmunerkrankungen
• Abnahme der B Zell Aktivität• geringere Impfantwort aber mehr Autoantikörper
• Abfall der T Zell Funktionalität• (Atrophie des Thymus,
maximal während Pubertät ~70 g Abnahme bis zu 3 g im Alter)
EV1 29
Phagozytose Mangel
B-Zell Mangel
Thymus Aplasie
T- & B-Zell Mangel
Überblick 6.2 angeborene Immunmangel Syndrome
Komplement Mangel
EV1 30
Überblick Lymphozytendefekte
EV1 31
X-linked Immunmangel
EV1 32
Molekulare Grundlage für XLA
btk=Bruton's tyrosine kinase
EV1 33
Selektiver IgA Mangel
EV1 34
Hyper IgM Syndrom
EV1 35
characteristische Gesichtzüge Athymic (nude) mouse.
Congenitale Thymus Aplasie(22q11.2 Deletion mit vielen Symptomen)
DiGeorge Syndrom
EV1 36
Severe Combined Immunodeficiency Diseases (SCID)
Weitere Gendefekte(die nächsten drei Folien als Illustration)
• Purin Stoffwechsel (ADA)• Rekombination (RAG1/RAG2) • Interleukin-2 Rezeptor
EV1 37
ADENOSINE
INOSINE
HYPOXANTHINE
XANTHINE
URIC ACID
GUANOSINE
GUANINE
Purin Katabolismus PathwayAdenosineDeaminase
PurineNucleoside
Phosphorylase
PurineNucleoside
Phosphorylase
XanthineOxidase
XanthineOxidase
Guanase
ADA Mangel
EV1 38
RAG-1 and RAG-2 (Recombinations Aktivierungs Gene)• Critical for development of both T
and B cells• Need to be expressed together in
the precursor cell
Severe Combined ImmunodeficiencyDiseases (SCID)
EV1 39
IL-2 R: gemeinsame gc-Kette
EV1 40
Phagozytose Dysfunktion
EV1 41
Chronische Granulomatose
EV1 42
Komplement Mangel
EV1 43
EV1 im ÜberblickKeine Immunantwort, Tolerant oder Gendefekt?
Keine Immunantwort• Strategien von Mikroorganismen
Toleranz• Hypothesen
Immunopathologie• überschiessende Immunantwort
• Überempfindlichkeit (Typ I-IV)• fälschliche Erkennung von Eigenantigen
• Autoimmunität• Normale aber medizinisch unwillkommene Immunantwort
• erworbene Immunmangel Syndrome• Ineffiziente Immunantwort wegen Gendefekten
• angeborene Immunmangel Syndrome