Post on 06-Apr-2015
Fertilitätsprotektion vor Chemo- /Radiotherapie
Dr. med. Cornelia Urech-RuhPh. .D. M. Fahy-DesheKinderwunschzentrum Baden 8.4.2013
Fertilitätsprotektion: Warum ?
• 8% aller Krebspatienten sind jünger als 40• Sinkende Sterblichkeit an Krebs• Verschiebung des Kinderwunsches
ins 4. Lebensjahrzehnt
Kinderwunschzentrum Baden: Spermabank seit 1993 Erste Kryokonservierung Ovargewebe 2004
76% der Patienten vor Krebstherapie äusserten einen zukünftigen Kinderwunsch Tschudin at al Human Reprod 2009 Update
FertiSave ist eine Kommission der Schweizerischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin
Ziele:
- Qualitätskontrolle (nationales Register)Prognose (Schwangerschaft, Langzeitrisiko)
- Multidisziplinarität
- Dokumentation, Einverständniserklärung Pat.
- Information für Ärzte und Pat.
- Weiterbildungsveranstaltungen
- Publikation von Empfehlungen
Fertilitätsprotektion beim Mann
Häufigste Diagnosen:
Hodentumoren 40%
Lymphome 15%
Leukämien 8%
Knochentumoren 7%
Andere Malignome 17%
Benigne Erkrankungen 13%
Hodenfunktion
• Stammzellen = Spermatogonien
= regenerative Reserve des Hodenepithels
• Ad (A-dark) Spermatogonien produzieren täglich bis 100 Mio Spermien
• Reifungsprozess von Spermatogonie bis zum motilen Spermium: 70-80 Tage
Samenqualität bei Diagnosestellung !
• Hodentumoren: 63% Oligozoospermie14% Azoospermie
• Lymphome: 45% Oligozoospermie
Persistierende Azoospermie abhängig von Cytostatikum/Radiotherapie:
• Adriamycin Vincristin,Methothrexat 16%
• Cisplatin 33%• Cyclophosphamid 68%• „total body irradiation“
vor Knochenmarkstransplantation>80%
Kryokonservierung von männlichen Keimzellen
• Ejakulierte Spermien
• Testikuläres Gewebe– Azoospermie– Präpubertät
(Stammzelltransplantation)
High Security Straw für Kryopreservation von Zygoten oder
Spermien
KSB Installations
Samen Kryopreservation
• Samenanalyse
• Mischen mit KryopreservationLösung (SpermCryo allround)
• Einfrieren in Stickstoff Vapour
• Lagerung in Flüssigstickstoff
Präparation von Hodengewebe für Kryopreservation
Therapie mit aufgetauten Spermien
Abhängig von Qualität ⇒ Insemination⇒ IVF⇒ ICSI
Therapie mit aufgetautem testikulärem Gewebe:• ICSI
Fertilitätsprotektion bei der Frau
• Indikationen
• Chancen
• Risiken
• Methoden
• Kosten
• Psychologische Aspekte
Fertilitätsprotektion bei der Frau
Die ovarielle Reserve als wichtigster Faktor !
Beurteilungskriterien: Alter
AMH
(FSH, AFC=antral follicle count zu Zyklusbeginn)
Überleben nach Krebs im fertilen Alter(Deutsches Krebsregister)
Neudiagnosen / Jahr:
• 1‘800 Kinder < 15 J74% überleben 5 J
• 10‘000 ♀+ ♂ 16 - 35 J
• 20‘000 ♀+ ♂ 36 - 45 J
Überlebenswahrscheinlichkeit aller Altersgruppen: ca. 50%
pro Jahr: 1‘300 überlebende Kinder 5‘000 Überlebende < 35 J10‘000 Überlebende < 45 J
Häufigste Krebsdiagnosen
Kinder < 15 J 34% Leukämien21% ZNS-Tumoren13% Lymphome
Frauen im fertilen Alter: 26% Mamma-Ca~ 15% Lymphome
Autoimmunerkrankungen, rheumatologische Erkrankungen:- Systemischer Lupus erythematodes- Sjögren Syndrom- Chronische Polyarthritis
Chemotherapie und Gonadotoxizität
Risiko einer prämaturen Ovarialinsuffizienz abhängig von: • Chemotherapeutischer Substanz• Dosis• Therapiedauer• ovarieller Reserve vor Therapie
Bei Radiotherapie:• Dosis• Lokalisation• Dauer
Ovarielle Funktion nach Chemotherapie(Meiron 1999)
Diagnose Ovarialinsuffizienz
Akute myeloische Leukämie 15%
Hodgkin 32%
Non Hodgkin 44%
Mamma-Ca 50%
Hochdosisradiotherapie vor Stammzelltransplantation
80-90%
Risikoabschätzung für die Gonadentoxizitätverschiedener Chemothrapeutika
Sonmezer et al Hum Reprod 2004
Risiko
Hoch Mittel Niedrig Unklar
Cyclophosphamid
Chlorambucil
Melphalan
Busulfan
Procarbazin
Nitrourea
Stickstoff-Lost
Mustin
Cytosinarabinosid
Ifosophamid
Cisplatin
Adriamycin
Epirubicin
Methotrexat
5-Fluoruracil
Vincristin
Vinblastin
Bleomycin
Actinomycin
Taxane
Oxaliplatin
Irinotecan
Monoklonale
Antikörper
Tirosinkinase-
Inhibitoren
Beratungsgespräch rasch an spezialisiertem Zentrum
Evaluation der Gesamtsituation interdisziplinär:
• Carcinomtyp, Stadium• AZ der Patientin• Risiko einer Infertilität nach onkologischer Therapie• Geplanter Therapiebeginn
Reproduktionsmedizinische Therapie
darf in keinem Fall die Prognose
der Patientin gefährden !Kinderwunschzentrum Baden Tel. 056 486 36 50 / 51 kinderwunsch@ksb.ch
Beratungsgespräch (w.m. mit Partner, Eltern)
• Dringlichkeit Kinderwunsch• Partnerschaft• Anamnese gyn. und allgemein• Antikonzeption• Alternativen (Eizellspende, Adoption)• Risikoabschätzung Ovarialinsuffizienz• Risiko Tumorbefall Ovar• Erfolgschancen je nach Methode• Risiko Hormontherapie, LSC• Kombination operativer Eingriffe
(Tumorchirurgie, Port-à-Cath, Ovarfreezing)• Kosten (keine Pflichtleistung!)• Psychologische Unterstützung
Beratungsgespräch
Klinische Untersuchung: • Ovargrösse, AFC• Pathologie im kleinen Becken
Labor: Hep. B, C, HIV, AMH ev. FSH
Einverständniserklärungen: • Kryokonservierung• FertiSave Register
Fertilitätsprotektion bei der Frau
Vor Menarche: Kryokonservierung Ovargewebe(OTB = Ovarian Tissue Banking)
Nach Menarche: • Vitrifikation Oozyten• Kryokonservierung Zygoten / Embryonen• OBT Kryokonservierung Ovargewebe• GnRh – Analoge• (Transposition der Ovarien vor Radiotherapie in
Kombination mit OTB)
Kryokonservierung von Zygoten (Embryonen)
• Ovarielle Stimulation braucht Zeitfenster von mind. zwei Wochen
• Feste Partnerschaft nötig
• Risiken der hormonellen Stimulation
• Begrenzte Anzahl Zygoten
• Ev. Kombination mit OTB
Vitrifikation unbefruchteter Eizellen
• Zeitfenster mind. zwei Wochenfür Stimulation
• Kein Partner nötig
• Tumorwachstum durch Stimulation?(HR-pos. Mamma-Ca)
• Begrenzte Anzahl reifer Eizellen(In-vitro-Maturation IVM experimentell)
• Ev. Kombination mit OTB
Eizelle Vitrification(ultraschnelles Einfrieren)
Kryokonservierung von Ovargewebe
• Ovar öffnen
• Stroma wegschneiden
• Kortex in Streifen schneiden (10x 5x 2mm)
• Slow-freezing
Prepared ovarian cortex
Antagonist 0.25 mg/Tag
150 – 300 E Gonadotropine / Tag
* 5 mg Letrozol /Tag - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - -- - - - - -
36 h
Follikelpunktion
0.2 mg Triptorelin10‘000 E HCG
Tag 2/3
• Beginn bei Zyklusbeginn
Hormonelle Stimulation
Antagonist 0.25 mg/Tag
150 – 300 E Gonadotropine / Tag
* 5 mg Letrozol /Tag - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - -- - - - - -
36 h
Follikelpunktion
0.2 mg Triptorelin10‘000 E HCG
• Beginn irgendwo im Zyklus
Hormonelle Stimulation
• Chemotherapie Beginn: 1-2 Tage nach Follikelpunktion
• Kombination OTB + Kryo Eizellen / Zygoten
Beginn mit hormoneller Stimulation sofort nach Ovarbiopsie möglich
Effizienz Kryokonservierung Zygoten
Beispiel:
• Reife Eizellen 10
• Kryokonservierte Zygoten 7
(70% Fertilisierungsrate)
• Anzahl Embryonen 4nach Auftau (~ 60%)
• Implantationsrate ~ 10%
• Kumulative SS-Rate ~ 40%
Effizienz Vitrifikation Eizellen
Beispiel:
• Reife Eizellen 10
• Aufgetaute Eizellen 8
(80%)
• Implantationsrate / aufgetaute Eizelle ~ 6%
• Kumulative SS-Rate 40-50%
Erfolgschancen sind abhängig von:
Alter, ovarieller Reserve, AMH (ev. FSH, AFC)
Medikamentöse Therapie mit GnRh-Analog
Idee: Down-Regulation Hypophyse soll Teilungsaktivität der Keimzellen und damit Sensibilität gegen Zytostatika senken
Metaanalyse Bedaiwy et al Fertil. Steril 2011Tendenziell weniger Ovarinsuffizienz !
Kritische Punkte: • Aktivierung der Primordialfollikel unabhängig von Gonadotropinen• Atresierate relativ konstant
(auch während Schwangerschaft und Stillzeit)
Medikamentöse Therapie mit GnRh-Analog
Cave:
• Nebenwirkungen
• Könnte die hypophysäre Down-Regulation beim Hormonrezeptor-positivem Mamma-Cadie Ansprechbarkeit für Chemo senken?
Geburt nach Autotransplantation von kryokonserviertem Ovargewebe
Onkologisches Bild (August 2005)
• Non-Hodgkin-Lymphom, Stadium IV
• Infiltration von • Knochenmark• Schädelkalotte• Dura• Epidura
• Therapie: Operation und Chemotherapie
Gynäkologische Interventionen (30.08.2005)
• Schwangerschaftsabbruch
• Kryokonservierung des linken Ovar
Chemotherapie
• 6 Zyklen Chemotherapie (Sept-Dez 2005)
Inklusive: – Cyclophosphamid – Isofamid
• Stammzell-Transplantation (31.01.2006)
• Komplette Remission
Patientin: 2008
• Anovulation• FSH 18.3 mU/ml• AMH 0.2 g/L
• 10 Stimulationen• 0 Schwangerschaft
• IVF• 1 Eizelle ( atretisches Zytoplasma), 1 Embryo,
keine Schwangerschaft
Ovargewebe Reimplantation (23.03.2010)
• Auftau von 6 Gewebestücken
• Equilibration in 3 Stufen
• Patientin schon vorbereitet im OPS
Operation: Ovargewebe Reimplantation
Drei V-förmig Inzisionen wurden an der antimesenterialen Grenze
des rechten Ovars angebracht.
Operation: Ovargewebe Reimplantation
Die Inzisionen wurden unter dem Operationsmikroskop verschlossen.
Operation: Ovargewebe Reimplantation
Die Gewebestreifen waren sorgfältig in die Öffnungen eingesetzt, wobei der Kortex in die Ovaroberfläche präzise eingeebnet wurde.
Nachkontrolle
• Vier Wochen später• Ein Follikel von 16 mm im Ultraschall• Geschlechtsverkehr empfohlen
• Nach zwei Wochen HCG 295 U/L
Nachkontrollen……..
Normaler Schwangerschaftsverlauf
15.01.2011 Geburt eines gesunden Knaben (2930 g)
Postpartal
Drei Monate postpartal
– Ovulatorischer Zyklus
– FSH 9.7 mU/ml
– AMH 0.2 g/L
• 2012:– Spontan schwanger– Abort
Überlebensrate der Primordialfollikel
• Nach Kryokonservierung von Ovargewebe: 50-80%
• Nach Retransplantation: 5-50%
• Dauer der Ovarialfunktion nach Retranspl.: 9-36 Monate
Rezidivrisiko nach Retransplantation
• Theoretische Möglichkeit der Retransplantation von Tumorzellen
• Bisher kein Fall bekannt
• Vorsicht bei: - Leukämien
- Borderlinetumor Ovar
- Tumor mit hohem Risiko für ovarielle Metastasierung
Kosten Kryokonservierung(geschätzt 2013)
Spermien:
• ~ CHF 220.- / Probe
• Lagerpauschale CHF 600.- / 10 J
Eizellen:
• Hormonelle Stimulation 2’900.-
• Follikelpunktion ~ 1’000.-
• Vitrifikation ~ 800.-
• Lagerpauschale / 10 J ~ 600.-
Zygoten - zusätzlich:
• Laborpauschale IVF/ICSI ~ 900.-
• Spermaaufbereitung ~ 280.-
Kosten Kryokonservierung(geschätzt 2013)
Ovargewebe: • LSC mit Histo ~ CHF 2’400.-
(falls nicht als Pflichtleistung deklarierbar)
• Laborpauschale intern CHF 800.-• Laborpauschale extern CHF 1’000.-• Lagerpauschale 10 J CHF 600.-
Fertilitätsprotektion: Psychologische Aspekte Krebs:
Fruchtbarkeit:
Lebensgefahr
Todesangst
Verlust
Schmerz, Leiden
Trauer
Wut
Zukunft
Hoffnung
Lebenssinn
Weiterleben
Freude