Immunologie

spezifische Abwehr„Antigene und Antikörper“

Beda M. Stadler

Block „Blut und Abwehr“

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Folie 2

Das Immunsystem: Einführung

• Abwehr – Unterscheidung “fremd/eigen”

• Unspezifisches oder Angeborenes Immunsystem.

• Spezifisches oder adaptives Immunsystem.

• Immunüberwachung – Unterscheidung “eigen/fremd”

Folie 3

• Immunsystem erkenntImmunsystem erkennt

fremde & eigene Antigenefremde & eigene Antigene

• ... alle Eiweisse und viele... alle Eiweisse und viele

Zucker und ...Zucker und ...

• Schätzung Schätzung 10 101212 Strukturen Strukturen

Wir können „alles“ erkennen

Folie 4

Erkennbare Strukturen: Antigene

Bakterium 1 m

Zelle 10 m

Virus 0.1 m

Protein 0.01 m

Folie 5

Epitop-Hapten-Immunogen

kontinuierliches Epitop

DiskontinuierlichesEpitop

Hapten

nicht immunogen

Immunogen

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Immunogenizität eines Antigens(molekulare Beschaffenheit)

• Grad der Verwandschaft• Grösse• Chemische Zusammensetzung

• Molekulare Struktur: konformationelle oder sequenzielle Determinanten

• Physikalische Eigenschaft• denaturiert > nativ

• Repetierte Epitope• Partikel > löslich

• Degradierbarkeit• Ag Prozessierung

Folie 7

Immunogenizität eines Antigens(molekulare Beschaffenheit)

• Dosis• Route

– subkutan > intravenös > intragastrisch

• Adjuvans– Substanzen die eine Immunantwort gegen ein

Antigen verstärken

Folie 8

AntikörperT Zell RezeptorMHCFcRZytokin-RAntikörper

natives Antigenfragment. AntigenAntigen-PeptideAntikörper ZytokinAntikörper

Immunsystem: Rezeptor-Ligand Paare

Folie 9

BcRAntikörper

MHCTcR

Drei antigen-spezifische Rezeptoren

Folie 10

Antigen-spezifische Zellen

BcR=

AntikörperMHCTcR

T Zellen

B Zellenkernhaltige

Zellen

Folie 11

~109-1012

Antigene~109-1012

Antikörper

B & T Zellen

Anzahl: Antigene = Antikörper

Folie 12

Antikörper Protein Struktur (I)

Folie 13

Antikörper Protein Struktur (II)

Folie 14

Das Genrearrangement

B Zelle

VH DH JH VL JL

H-KetteL-Kette

Gensegmente zusammenfügen

Folie 15

Das Antikörpergenprodukt

Das Zentrale Dogma

DNA

RNA

Protein

Folie 16

Heavy Chain Rearrangement

Immunology, 3rd Edition, 1997Janis Kuby

Folie 17

B Zelle

VH DH JH

H-Kette

Rekombination: das Prinzip

Chromosom 14

VH DJH

Verlust von genetischer Information!

primäres RNA Transkript

Folie 18

B ZelleH-Kette

H-Kette plus Ersatzkette

H-Kette Protein VDJH

Ersatzkette

Folie 19

B Zelle

H-Kette

LVJ Rekombination

Chromosom2L-Kette

Chromosom22L-Kette

VL JL

VL JL

Chromosom 14

VDJH entweder

oder

VJL

Kombinatorik!

Folie 20

von der Seite

von oben

CDR 1

CDR 2

CDR 3

Antikörper Bindungsstelle

Folie 21

Theoretische Rekombinationen

H KetteGensegmente

L/H KettenDiversität

V 200 100 20‘000

D 20 0 400‘000

J 6 5 12‘000‘000

D-frame 0.33 - Nur ein Frame!= 30% ReduktionJ-frame 0.33 0.33

~1 ·1014

L KetteGensegmente

4‘000‘000

~450‘000

Nukleotide einfügen (Durchschnitt 6)

Nukleotid Verlust (meist <=7) ~1 ·1019

Nur ein Frame! = 30% Reduktion ~1018

Folie 22

Das minimale Repertoire

B Zellen Mensch Maus

Total 1012 109

Zellgrösse identisch identischNeu pro Tag 109 106

Platzbedarf

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Allele Exklusion

Folie 24

Somatische Mutation

B Zellen

pro Zellteilungeine Mutation

Konservative Mutation:keine Veränderung

Affinität:• höher• unverändert• niedriger

Folie 25

H-Kette

L-Kette

B Zelle

VH DH JH VL JL

Genrearrangement & Klassenswitch

HC-Gensegmente

LC-Gensegmente

Folie 26

B Zelle

IgD

IgM

IgG

IgA

IgE

Isotyp Antikörper

Antikörperklassen

Folie 27

IgG Subklassen

Folie 28

B Zellreifung

B ZelleStammZelle

PlasmazellePrae-BZelle

Pro-BZelle

LymphoideVorläufer

Zelle

Ig Genrearrangement

Antigenunabhängig Antigenabhängig

Klassenswitch

Somatische Mutation

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Antigen/Antikörper Reaktionen

• passende Elektronenwolken

• nicht kovalente Bindungen– Wasserstoffbrücken– elektrostatische Bindung– Van der Waal Kräfte– hydrophobe Bindung

• multiple Bindungen• reversibel

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B ZelleEpitopeines

Antigens

eine B Zelle = ein Antikörper = ein Idiotyp

Spezifität

Folie 31

Ak

Ag

hohe Affinität

Ak

Ag

niedrige Affinität

Affintät

Bindungstärke zwischeneinem Epitop und einer Ak Bindungstelle

Folie 32

Berechnung der Affinität

Ag + Ab Ag-Ab

Keq = [Ag-Ab]

[Ag] x [Ab]

Anwendung des Massenwirkungsgesetz

Folie 33

Keq = 104

Affinität106

Avidität1010

Avidität

Avidität

Bindungstärke zwischenmehreren Epitopen und einem multivalenten Ak

Folie 34

Anti-A Ak

Ag A

Anti-A Ak

Ag B

gemeinsames Epitop

Anti-A Ak

Ag C

Kreuzreaktionen

Kreuzreaktivität

Ein (eine Population) Antikörper reagiert mitmehr als einer Antigendeterminante (Antigene)

ähnliches Epitop

Folie 35

BcR MHCTcR

Drei antigenspezifische Rezeptoren

109-1012 1012-1014 ca. 20

natives Antigen

Peptid

Folie 36

Das antiidiotypische Netzwerk

Antikörper

Anti-idiotyp

Anti-anti-idiotyp

Antigen„gleiches“

Epitop

etc.

Folie 37

Antikörper: wissenswerter Jargon

• Fab, F(ab)2, konstante Region

• und L-Kette • Ig Domänen • Ig Supergenfamilie• Isotyp, Idiotyp, Allotyp• CDR und Framework• Keimbahnkonfiguration

der C-Gensegmente

Folie 38

Klonale Expansion

Antigen

B ZellKlon

T ZellKlon

APZ

Folie 39

primär sekundär

[Wochen]0 1 2 0 1 2

[Lo

g A

nti

körp

er]

Immunantwort

Folie 40

Toxoid Impfstoffe

Toxin Teil antigene Determinanten

chemische

Modifikation

Toxin Toxoid

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Wege immun zu werden

angeboren

künstlich natürlich

passiv aktiv

Immunität

erworben

künstlich natürlich

Folie 42

Rückblick / Zusammenfassung

angeborene Immunität

• Antigen unabhängig• ohne Zeitverzögerung• nicht antigenspezifisch• kein immunologisches

Gedächtnis

erworbene Immunität

• Antigen abhängig• mit Zeitverzögerung• nicht antigenspezifisch• immunologisches

Gedächtnis