MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK IIICAMPUS GROSSHADERN

DIREKTOR PROF. DR. W. HIDDEMANN

INSPEKTIONEN:VORBEREITUNG UND DURCHFÜHRUNG IM PRÜFZENTRUM

Frankfurt: 28.2.2015

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RECHTLICHE GRUNDLAGE FÜR DIE ÜBERWACHUNG VON PRÜFSTELLEN

� Richtlinie 2001/20/EG Artikel 15

� Richtlinie 2005/28/EG Kapitel 5 und 6

� AMG §42a AMG in Verbindung mit §9 Abs 5 GCP-V

(Inspektionen bei Genehmigung einer Prüfung

durch die Bundesoberbehörde)

� AMG §25 Abs. 5 AMG

(Inspektionen bei Zulassungsverfahren)

� AMG §§64 – 69 in Verbindung mit §15 GCP-V

(Vorschriften zur Überwachung durch die Behörden)

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ICH-GCP: INSPEKTIONEN UND AUDITS

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INSPIZIERENDE BEHÖRDEN:

� Bundesoberbehörden: BfArM und PEI� Lokale Überwachungsbehörden in Deutschland

� FDA (USA, Food and Drug Administration)� MHLW (Japan, Ministry of Health, Labor and

Welfare)� EMEA (Europa, European Medicines Agency)� HPFBI (Kanada, Health Products and Food

Branch Inspectorate)� MHRA (UK, Medicines and Healthcare Products

Regulatory Agency)� ……

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Inspizierende Behörden:Lokale Überwachungsbehörden in Deutschland

lokale Überwachungsbehörde §64 AMG:� Bayern: Regierung von Oberbayern

� NW: Gesundheitsamt Düsseldorf

� Niedersachsen: Staatliches

Gewerbeaufsichtsamt

� …..

� …..

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INSPEKTIONEN UND NICHT-KOMMERZIELLE KLINISCHE PRÜFUNGEN

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Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte,des Paul-Ehrlich Instituts und des Bundesministeriums für Gesundheit

Vom 21. Oktober 2009

Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen

Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen ……..

Eine Definition für nicht-kommerzielle klinische Prüfungen ist weder im nationalen Recht(AMG, GCP-Verordnung, GCP-V 2, Sozialgesetzbuch, Fünftes Buch, SGB V) noch im EU-Recht vorhanden. Auf nationaler wie auf EU-Ebene konnte trotz intensiver und breiter Erörterungen keine Definition gefunden werden, mit der „nicht-kommerzielle“ Eigenschaften klinischer Prüfungen eindeutig charakterisiert werden könnten.

Die klinische Prüfung ist in § 4 Absatz 23 Satz 1 AMG5 in Übereinstimmung mit dem EU-Recht (Richtlinie 2001/20/EG, Art. 2 Buchstabe a) definiert. Ob die Prüfung kommerzielloder nicht-kommerziell ist, ist für die Charakterisierung als klinische Prüfung nicht vonBedeutung. Daher fallen auch die nicht-kommerziellen klinischen Prüfungen unter dieDefinition des Gesetzes.

……..

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INSPEKTIONSARTEN

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� Routineinspektionen

(Regelmäßige Inspektionen von Sponsoren,

Auftragsforschungsinstituten und Prüfzentren)

� Inspektionen aufgrund von Verdachtsfällen

(Verdachtsbezogene Überwachung zur Feststellung/

Beseitigung/ Verhinderung von Verstößen,

anlassbezogen)

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INSPEKTIONEN DURCH BEHÖRDEN

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Was ist eine GCP-Inspektion ?

� Überprüfung von Räumlichkeiten,

� Ausrüstungen,

� Unterlagen,

� Aufzeichnungen,

� Qualitätssicherungssystemen

� Sonstigen relevanten Ressourcen bei

Prüfstellen, Sponsor, CRO, Laboratorien und

sonstigen beteiligten Einrichtungen

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INSPEKTIONEN DURCH BEHÖRDEN

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Zeitlicher und organisatorischer Ablauf

� Bei Routineinspektionen:

(rechtzeitige (?)) Ankündigung der Inspektion

(mit Terminabsprache)

� Ggf. Anforderung von Dokumenten und

relevanten Informationen

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Umfang von Inspektionen

� Prüfungsbezogen

in der Regel auch mit einer Inspektion

des Sponsors verbunden

� Systeminspektion der Prüfstelle

in der Regel wird hier eine Liste der

durchgeführten Studien angefordert und

bestimmte Studien werden ausgewählt

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Vorbereitung der Inspektion

� Jede Inspektion muss vorbereitet werden !

� sofort:

- Information der Klinikleitung

- Information der betroffenen Sponsoren

- Information aller Beteiligten

(Apotheke,Labor…)

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Vorbereitung der Inspektion

geeignet Räume:

� Inspektionsraum: möglichst ohne sonstige Unterlagen

(clean)

� eigener Raum für die benötigten Unterlagen (Kopierer!)

� nicht (mehr) benötigte Unterlagen sollten nicht im

Inspektionsraum verbleiben

� Einsicht in Unterlagen erfolgt nur bei Anwesenheit eines

Mitarbeiters(keine Selbstbedienung )

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Vorbereitung der Inspektion

� möglichst eigenes Protokoll führen lassen

� System zur Verfolgung der angeforderten und abgegebenen Unterlagen planen

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Vorbereitung der Mitarbeiter:

„Man sollte nicht..“

� vermuten, lügen, offensichtliches bestreiten oder irreführende

Angaben machen.

� sich auf unkonstruktive Diskussionen einlassen

� nicht ersuchte Informationen anbieten.

� auf Fragen antworten die außerhalb des

eigenen Fachgebietes liegen.

� auf Fragen antworten die außerhalb des

Inspektionsumfanges liegen.

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INSPEKTIONEN DURCH BEHÖRDEN

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Vorbereitung der Mitarbeiter:

„Man sollte nicht..“

� die Herausgabe von verlangten Dokumente oder Kopien

von Dokumenten verzögern.

� dem widersprechen, was ein Kollegen geantwortet hat.

Falls notwendig, sollte der Raum verlassen werden und

die korrekte Antwort abgeklärt werden. Diese wird dann

mit dem Inspektor besprochen.

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INHALTE DER INSPEKTION

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INHALTE DER INSPEKTION

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INHALTE DER INSPEKTION

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Inhalte der Inspektion

� Räume und Einrichtungen� Dokumentation (Papier/ EDV)� Prüfpräparate (Eingangskontrolle,

Kennzeichnung, Lagerung, Verteilung,Vernichtung/ Rückgabe)

� Prüflabor (Prüfung, Lagerung, Versandvon biologischen Proben)

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INHALTE DER INSPEKTION

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Prüfarztordner

u. a.

� Genehmigungsbescheid(e) der BOB

� Voten der federführenden und beteiligten

Ethikkommission

� Anzeige des Prüfzentrums gem. § 12

Abs. 1 GCP-V (§67 AMG)

� Prüfplan, Amendments Delegation log,

Unterschriftenliste der Prüfgruppe

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INHALTE DER INSPEKTION

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Prüfarztordner

� Prüfarztvertrag

� Nachweis über die Versicherung gem.

§40 Abs. 1 Nr. 8 AMG

� Patientenidentifizierungsliste

� Muster der Patienteninformation und

Einverständniserklärung mit Erklärung

zum Datenschutz

� Originale der Einverständniserklärungen

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Prüfarztordner

� Prüferinformation

� Initiierungsbericht

� Monitoring visit log

� Schulungsdokumentation für

das Studienpersonals

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Prüfbögen

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Prüfbögen

� Lesbarkeit, Vollständigkeit, Korrekturen

� Einhaltung des Prüfplans (z.B. Beachtung

der Ein- und Ausschlusskriterien

� Randomisierung, Beachtung von

Zeitintervallen, Entnahme von Proben

� Dokumentation und Bewertung von

Abweichungen

� Source data verification

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Source data verification

� alle Daten in den Prüfbögen müssen sich

an der Patientenakte überprüfen lassen

� Untersuchungsergebnisse (z.B. ECOG –

Status) ggf. im Arztbrief aufführen

� ggf. zusätzliches Dokument in die Akte

einfügen und mit Datum abzeichnen

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Source data verification

� Elektronische Systeme können nur dann

als Quelldaten dienen, wenn sie hierfür

zertifiziert sind (Hersteller-Zertifikat)

� Alternative: Befunde ausdrucken und mit

Datum abzeichen

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Prüfbögen

� Zeitnahe Dokumentation

� Plausibilität der Daten

� Unterschriften, Datum

� Erfassung unerwünschter Ereignisse

(Bewertungen, Meldung an den Sponsor)

� Vorzeitige Studienbeendigung

(Begründung)

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Dokumentation mit eCRF:

� Zugriff muss für die Inspektion

gegeben sein

� gleiche Anforderungen für die

Datenqualität wie bei Prüfbögen

� Schulungsunterlagen und

Schulungszertifikate müssen vorliegen

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Prüfpräparate� Lieferscheine

� Eingangskontrolle

� Kennzeichnung

� Drug accountability

� Lagerungsbedingungen

� Ausgabe der Prüfmedikation

� Entblindung

� Vernichtung

� Chargenrückverfolgbarkeit

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INSPEKTIONSBERICHT

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Inspektionsbericht

� Einstufung der Mängel als

� Kritische

� Schwerwiegende

� Sonstige Mängel

Gem. §15 Abs. 7 GCP-V Übermittlung der

Inspektionsdaten (Übereinstimmung mit

der Guten Klinischen Praxis) an die

zuständige Bundesoberbehörde zum

Eintrag in die EudraCT-Datenbank

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Stellungnahme zum Inspektionsbericht

� Stellungnahme zu jeder Beanstandung

� Maßnahmenplan zur Beseitigung der

Mängel mit konkretem Zeitplan

Kosten der Inspektion:

Rechnung geht an die Prüfstelle