Praktikum Pharmakologie und Toxikologie

Klinische Anwendung der Pharmakokinetik, TDM

(Aufgaben)

Prof. Dr. W. DekantInstitut für ToxikologieUniversität Würzburg

Plasmakonzentration: c = D / Vd

Clearance: Cl = Vd x k = D / AUC

Halbwertszeit: t 1/2 = ln2 / k

Kinetik 0. Ordnung: -dc /dt = k c = c0 - k x t

Kinetik 1. Ordnung: -dc /dt = k x c c = c0 x e -k x t

Sättigungsdosis: D (mg) = c (mg/l) x Vd

Erhaltungsdosis: D/t = css (mg/l) x Cl (l/min)Steady State (Aufnahme pro Zeiteinheit = Elimination pro Zeiteinheit)

Konzentration im steady state: css = D/t x 1/Cl = AUC/t =

Pharmakokinetik - wichtige Formeln

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

Dt x V x k

D x t1/2

t x V x ln2=

Aufgabe 1 - Steady State

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

u Ein Patient erhält eine tägliche Erhaltungsdosis von Digoxin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Gesunden 1.5 Tage.

1. Wann ist das Steady State erreicht?

u Bei unserem Patienten ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt, die Eliminationshalbwertszeit verdoppelt sich. Sie wollen eine Plasmaspiegel-Kontrolle durchführen.

2. Zu welchem Zeitpunkt ist das sinnvoll?

Gleichgewichtseinstellung bei kontinuierlicher Zufuhr eines

Arzneimittels

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

0,00,2

0,40,60,8

1,01,2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Zeit (Vielfaches der Halbwertszeit)

Plas

mak

onze

ntra

tion

5 x t(1/2)

t(1/2)

Sättigungsdosis - Erhaltungsdosis

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

D/t = css (mg/l) x Cl (l/min)

bei oraler Gabe muß die Bioverfügbarkeit (F) berücksichtig werden:

D/t = css x Cl / F

D (mg) = c (mg/l) x Vd

„auslaufendes Wasser“

Aufgabe 1 - Steady State

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

u Ein Patient erhält eine tägliche Erhaltungsdosis von Digoxin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt beim Gesunden 1.5 Tage.

1. Wann ist das Steady State erreicht?

u Bei unserem Patienten ist die Nierenfunktion deutlich eingeschränkt, die Eliminationshalbwertszeit verdoppelt sich. Sie wollen eine Plasmaspiegel-Kontrolle durchführen.

2. Zu welchem Zeitpunkt ist das sinnvoll?

5 x 1.5 Tage = 7.5 Tage

5 x 3 Tage = 15 Tage

Aufgabe 2 - Sättigungsdosis

Ein Patient (70 kg KG) mit akutem Myokardinfarkt soll aufgrund plötzlich auftretender lebensbedrohlicher Kammertachykardie mit dem Antiarrhythmikum Lidocain behandelt werden. Um rasch den therapeutischen Spiegel von 1.5 mg/l (c) zu erreichen soll eine „Loading-Dose“ (Sättigungsdosis) i.v. injiziert werden.

Das Verteilungsvolumen (Vd) von Lidocain beträgt 1.1 l/kg.

D (mg) = c (mg/l) x Vd

D = 1.5 mg/l x 1.1 l/kg = 1.65 mg/kg 1.65 mg/kg x 70kg = 115.5 mg

Aufgabe 3 - Erhaltungsdosis

Der therapeutische Plasmaspiegel (1.5 mg/l) soll jetzt durch kontinuierliche Zufuhr (Dauertropfinfusion) einer Erhaltungsdosis (D/t) stabilisiert werden.

Die Clearance (Cl) für Lidocain beträgt 0.644 l/min)

D/t = css (mg/l) x Cl (l/min)

D/t = 1.5 mg/l x 0.644 l/min = 0.966 mg/min

Aufgabe 4 - Gentamicin

Beispiel einer Gentamicin Therapie bei einem Erwachsenen:

8.00 Uhr Dosis: 200 mg i.v.9.00 Uhr Konzentration zur Zeit t1 c1 = 6 mg/l14.00 Uhr Konzentration zur Zeit t2 c2 = 2.2 mg/l

Berechnung der Basis-Parameter:

c2 Konzentration zur Zeit t0k EliminationskonstanteV Verteilungsvolument 1/2 Halbwertszeit

1. Wie weit ist der Spiegel um 20.00 Uhr gefallen?

2. Wie lange dauert es, bis der Spiegel auf 0.5 mg/l absinkt?

Aus: http://www.klinik.uni-mainz.de/Zentrallabor/Lab-Web/Pharmakokinetik_Start.htm

Aufgabe 4 - Lösung

Berechnung der Basis-Parameter:

t2-t1 = 14-9 = 5ht1-t0 = 9-8 = 1h

Eliminationskonstante k c = c0 x e-k x t è lnc = lnc0 - k x t -> k = (lnc0 - lnc ) / t k = (ln 6 - ln 2.2) / 5 = 0.2007 h-1

Konzentration zur Zeit t0 c0 = c1 / e-k x t = 6 / e-0.2007 h-1 x 1h = 6 / 0.8128 = 7.334 mg/l

Verteilungsvolumen V = Dosis / c0 = 200 mg / 7.334 mg x l-1 = 27.27 l

Halbwertszeit t 1/2 = ln 2 / k = 0.693 / 0.2007 = 3.453 h

Frage 1: t3 = 12 h (20.00 Uhr)c3 = c0 x e-k x t 3 = 7.334 e-0.2007 x 12 = 7.334 x 0.08996 = 0.66 mg/l

Frage 2: c = c0 x e-k x t --> t = (lnc0 - lnc ) / k t = (ln 7.334 - ln 0.5) / 0.2007 = 1.993 + 0.693 / 0.2007 = 13.38 h (21.23

Uhr)

Aus: http://www.klinik.uni-mainz.de/Zentrallabor/Lab-Web/Pharmakokinetik_Start.htm

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

Aufgabe 5 – Ciprofloxacin

Die Halbwertszeit des Gyrasehemmers Ciprofloxacin wird in einer Studie mit 3h angegeben, die renale Exkretionsrate beträgt bei einer Plasmakonzentration von 1mg/ml 0,36 g/min. Das Verteilungsvolumen beträgt 2,5 l/kg bzw. 175 l gesamt VV.

Aufgabe:Berechnen Sie anhand dieser Angaben a) die Eliminationskonstante 1ter Ordnungb) die renale Clearancec) die totale Clearanced) die extrarenale Clearance

Prof. Dr. W. Dekant, Institut für Toxikologie, Universität Würzburg

Aufgabe 5 – LösungKinetik von Ciprofloxacin

a) k = ln2/t1/2 beträgt 0,23 h-1 oder 3,83 10-3 min-1

b) CLren = Exkretionsrate /cp = 0,36 g/min / 1 mg/ml = 360 ml/min

c) CLtot = ln2 x V / t1/2 = 0,693 x 175x103 ml / 180 min = 674 ml/min

d) CLextrarenal = CLtot – CLren = 674 -360 = 314 ml/min