Lipidmanagement im Dialog

Aktuelle Evidenzlage

R. Reibis Kardiologische Gemeinschaftspraxis

Am Park Sanssouci Potsdam

Berlin, den 29.08.2018

www.kardiologie-potsdam.de

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Sehr hohes Risiko:

dokumentierte CVD

DM mit Endorganschäden

Schwere CNI (GFR<30 ml/min/1.93 qm)

SCORE ≥ 10%

Hohes Risiko

Chol >8 mmol/l (>310 mg/dl)

BP >180/110 mmHg

Sonstige Diabetiker (außer T1DM)

Mäßige CNI (GFR 30-59)

SCORE ≥ 5% und <10% (rot)

Moderates Risiko

SCORE ≥ 1% und <5%

Niedriges Risiko

<1%

LDL < 1,8 mmol/l

(<70 mg/dl)

LDL < 2.6 mmol/l

(<100 mg/dl)

LDL < 3,0 mmol/l

(<115 mg/dl)

2016 ESC Leitlinien

Catapano et al. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058

SCORE chart: 10 Jahres Risiko einer CVD

Hohes Risiko Niedriges Risiko

Catapano et al. Eur Heart J. 2016;37:2999–3058 © Reibis_30_11_2016_Potsdam

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Aktuelle Versorgungssituation in Deutschland

Atherosclerosis 2018 268, 99-107DOI: (10.1016/j.atherosclerosis.2017.11.020)

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Je niedriger, je besser?

Boekholdt et al. Lancet 2014 (64): 485-94

Je niedriger, je besser!

Gibt es ein “besseres Statin”?

Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399

Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Metaanalysis of 246. 955

Participants From 135 Randomized, Controlled Trials

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Gibt es ein “besseres Statin”?

Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399

Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins: A Study-Level Network Metaanalysis of 246 955

Participants From 135 Randomized, Controlled Trials

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Statinvergleich

Naci H et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:390-399

Abbruch Abbruch Transaminasenanstieg Transaminasenanstieg Myalgie Myalgie

CK-Erhöhung CK-Erhöhung Malignomrate Malignomrate Diabetes Diabetes

OR 1.09

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Therapeutische Äquivalenz der Statine

Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther. 2010;35;139-151

Statinintoleranz

1. Lebertoxizität (>10facher Transaminasenanstieg)

2. SAMS (Statininduzierte Muskelsymptome)

a) Myalgie (10-30%) in Beobachtungsstudien, 2% in RCTs

b) Statininduzierte Myopathie (>10x CK Erhöhung + Muskelschmerzen)

c) Rhabdomyolyse < 0,1 % (Myopathie plus Myoglobinurie oder Creatinin-

Erhöhung)

In ca. 10% Beendigung nach 1 Jahr

In ca 28% Beendigung nach 4 Jahren

Davon 39% wegen UAW

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Wechsel auf ein alternatives Statin

weitgehend unbeteiligt am CYP 3A4 System

1. Pravastatin (alternatives

Transportprotein)

2. Rosuvastatin (10% CYP 2C9)

3. Fluvastatin (CYP 2C9)

Abbau über CYP 3A4

1. Simvastatin (CYP 3A4)

2. Atorvastatin (CYP 3A4)

3. Lovastatin (CYP 3A4)

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Schlechtere Prognose der Statin-intoleranten Patienten

HR 1.50

(95%CI 1.301.73),

p < 0.001

HR 1.51

(95% CI 1.34 - 1.70), p

< 0.001

HR 0.96

(95% CI 0.87 - 1.06)

p = n.s.

Serban et al. JACC 2017, 69: 1386-95

KHK-Ereignisse KHK-Ereignisse Rezidiv-Infarkte Rezidiv-Infarkte Gesamtmortalität Gesamtmortalität

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Most Statin-Intolerant Patients can be Restarted on LLD

Retrospektive Analyse, n = 1.605

Intermittierende Statintherapie

1x/Woche beginnend, dann auf 2…3…4… 7 x/Woche

72,5% konnten wieder eingestellt werden.

Mampuya et al. Am Heart J 2013; 166: 597-603

-8% -21% -27% -8% -21% -27%

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Echte Problempatienten

Lebertoxizität

SAMS

Hohe Last an KVRF

Compliance-Störung

Homozygote FH (LDL >465 mg/dl)

Heterozygote FH (>190 mg/dl)

INTOLERANZ INTOLERANZ GENETISCHE

DETERMINIERUNG

GENETISCHE

DETERMINIERUNG

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HoFH: Apikoaortales conduit: 22 jährige Patientin

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PCSK-9 Inhibitoren

PCSK 9 Inhibitoren

Target: Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)

wirkt als recycler des LDL-Rezeptors (an PCSK-9 gebundenes

LDL-Rezeptor wird hepatisch abgebaut )

Hemmung der PCSK-9 führt zur Überexpression von

hepatischen LDL-Rezeptoren mehr Rezeptoren vorhanden

mehr LDL reuptake

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Recycling des LDL-C-Rezeptors

modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515.

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Auswirkung der Bindung von PCSK9 an den LDL-C-Rezeptor

modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515.

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Erhöhung der LDL-C-Rezeptordichte durch Antikörper gegen PCSK9

modifiziert nach Lambert G et al. J. Lipid Res. 2012;53:2515 .

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Evolocumab hemmt PCSK9

PCSK9-Spiegel

SINKT

LDL-C-Plasmaspiegel

SINKT

Expression von LDL-R

auf Leberzellen

STEIGT

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Minimierung immunogenen Potentials durch Anwendung vollhumaner Antikörper

Foltz et al. Circulation 2013; 127:2222–30.

HOCH NIEDRIG IMMUNOGENES POTENTIAL

Suffix -ximab

Chimär

(65% human)

-zumab

Humanisiert

(>90% human)

-umab

Vollhuman

(100% human)

Murin

(0% human)

-omab

Evolocumab ist ein vollhumaner PCSK9-Inhibitor

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PCSK-9 Inhibitoren

Evolocumab, Alirocumab, Bocicizumab: monoklonale Antikörper gegen PCSK-9

2 Studienprogramme (PROFICIO [Evolucumab] und ODYSSEY [Alirocumab])

2 Landmark Studien mit 46.000 Patienten

1. Evolucumab-Studie FOURIER-Studie 2017 (n = 27.565)

2. Alirocumab-Studie ODYSSEY outcome-Studie 2018 (n = 18.924)

Erstmalig gezeigte Prognosebesserung sowohl

bei Hochrisikopatienten als auch bei „frischen“

Postinfarktpatienten

Erstmalig gezeigte Prognosebesserung sowohl

bei Hochrisikopatienten als auch bei „frischen“

Postinfarktpatienten

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Lipidprofil unter Evolucumab, Wo 10

Die Evolocumab Outcomes (FOURIER)-Studie

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FOURIER Studiendesign

RANDOMISIERUNG

1:1

Max. 15 Wochen

Anzahl der erreichten

sekundären

Hauptendpunkte

D1 W4 W12 W24 Q24W

STATIN + PLACEBO SC Q2W ODER QM* n~13,784

STATIN + EVOLOCUMAB

SC 140 MG Q2W ODER 420 MG QM* n~13,780

STUDIEN-

ENDE

− SCREENING

− OPTIMIERUNG DER

LIPIDSENDKENDEN

THERAPIE

− PLACEBOINJEKTION

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

FOURIER Studienpopulation

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722

Männer und Frauen,

40-85 Jahre

Klinisch nachweisbare

kardiovaskuläre Erkrankung

(Myokardinfarkt, nicht-

hämorrhagischer Schlaganfall oder

symptomatische periphere arterielle

Verschlusskrankheit)

LDL-C ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l)

oder non-HDL-C ≥ 100 mg/dl (2,6

mmol/l) beim Vorhandensein

weiterer Risikofaktoren (min. 1

Haupt- oder 2

Nebenrisikofaktoren)

Optimale lipidsenkende

Therapie (min. 20 mg

Atorvastatin oder Äquivalent

± Ezetimib)

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FOURIER: Baselinecharakteristika

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722

STATIN + PLACEBO (n=13.780)

STATIN + EVOLOCUMAB (n=13.784)

Alter, Jahre 62,5±8,9 62,5±9,1

Geschlecht (männlich) n (%) 10.398 (75,5) 10.397 (75,4)

Region, n (%)

Nord-Amerika 2.284 (16,6) 2.287 (16,6)

Europa 8.669 (62,9) 8.666 (62,9)

Lateinamerika 910 (6,6) 913 (6,6)

Asien und Süd-Afrika 1.917 (13,9) 1.918 (13,9)

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FOURIER: Mittlere Veränderung des LDL-C

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

59% mittlere Reduktion (95%KI 58-60), p < 0,001

Absolute Reduktion: 56 mg/dl (95% KI 55-57)

LD

L C

ho

lest

ero

l (m

g/d

l)

0 4 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Statin + Placebo

Median 92 mg/dl

Statin + Evolocumab

Median 30 mg/dl

Wochen

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

Primärer Endpunkt (klinische Ereignisse)

CV Tod, MI, Schlaganfall,

Hospitalisierung aufgrund instabiler

Angina pectoris oder koronare

Revaskularisierung

CV Tod, MI, Schlaganfall,

Hospitalisierung aufgrund instabiler

Angina pectoris oder koronare

Revaskularisierung

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

Sekundärer Endpunkt

CV Tod, MI, Schlaganfall CV Tod, MI, Schlaganfall

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

FOURIER: Verträglichkeit

UNERWÜNSCHTE EREIGISSE, n (%)

STATIN + PLACEBO

(n=13.756)

STATIN + EVOLOCUMAB

(n=13.769)

Jeglicher Art 10.644 (77,4) 10.664 (77,4)

Schwerwiegende 3.404 (24,7) 3.410 (24,8)

Assoziiert mit Studienmedikation (Abbruch des Studienregimes)

201 (1,5) 226 (1,6)

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.

Primary and Secondary End Points

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UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE, n (%) STATIN + PLACEBO

(n=13.756)

STATIN + EVOLOCUMAB

(n=13.769)

Reaktionen an der Einstichstelle** 219 (1,6) 296 (2,1)

Allergische Reaktionen 393 (2,9) 420 (3,1)

Muskel-assoziierte Ereignisse 656 (4,8) 682 (5,0)

Rhabdomyolyse 11 (0,1) 8 (0,1)

Katarakt 242 (1,8) 228 (1,7)

Auftreten von Diabetes mellitus (adjudiziert) 644 (7,7) 677 (8,1)

Neurokognitive Ereignisse 202 (1,5) 217 (1,6)

Laborparameter – n (%)

Aminotransferase >3x ULN 242 (1,8) 240 (1,8)

Kreatininkinase >5x ULN 99 (0,7) 95 (0,7)

POST-BASELINE ANTI-EVOLOCUMAB AK WURDEN IN

0,3% DER PATIENTEN, NEUTRALISIERENDE AK IN

KEINEM PATIENTEN DETEKTIERT

FOURIER: Verträglichkeit

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin

FOURIER: Exploratorische Analyse von Patienten mit LDL-C <0,26 mmol/l (<10 mg/dl) zeigte vergleichbare Verträglichkeit

Giugliano RP et al. Lancet. 2017;390(10106):1962-1971.

11,9

7,8 7,3

4,4

0

5

10

15

CVD, MI, Schlaganfall, UA,koronare Revaskularisierung

CVD, MI, Schlaganfall

Kardiovaskuläre Wirksamkeit

HR 0,69

(95% KI, 0,49-0,97)

p=0,03

HR 0,59

(95% KI, 0,37-0,92)

p=0,02

N=504: Median [IQR] LDL-C 0,18 [0,13-0,23] mmol/l (7 [5-9] mg/dl)

23,3

3,4

22,8

3,6

0

5

10

15

20

25

30

Schwere UE UE → Studienmedikation abgesetzt

≥2,6 mmol/l (≥100 mg/dl) <0,26 mmol/l (<10 mg/dl)

HR 0,94

(95% KI, 0,74-1,20)

p=0,61

HR 1,08

(95% KI, 0,63-1,85)

p=0,78

Verträglichkeit

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Fazit für die Praxis

LDL-C ist ein kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse

Die Reduktion des LDL-C zu den leitlinienorientierten Zielwerten senkt die KV

Morbidität und Mortalität

Ausreichende Evidenz für Statine

Problem: Statin-Intoleranz (v.a. SAMS) und ungenügende LDL-C Senkung

PCSK9-Inhibitoren sind eine Behandlungsoption für Patienten mit hohem

kardiovaskulären Risiko und hohem LDL-C (Senkung medin -59% auf 30 mg/dl)

Evolucumab reduziert das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (15%

bzw. 20% RRR bezüglich des primären bzw. sekundären Hauptendpunktes)

Verträglichkeit ist mit der Kontrollgruppe vergleichbar 36

Patientenfälle

Pat. M.C.

42 Jahr bei Indexereignis, Privatpatient, schlank, sportlich

i.R. eines Skiurlaubes NSTEMI 02/2012

Koronare 1-Gefäßerkrankung (99% medialer RCX)

PCI/DES des Ramus circumflexus 02/12

+FA, HLP, art HTN, Nikotinkonsum

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Initiales Labor 02/2012

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Verlauf 05/2012

Initial Einstellung auf Simvastatin

Myalgie Umstellung auf Atorvastatin

x 38,941 = 146 mg/dl

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14.01.2014: Lp(a) Erhöhung

Atorvastatin 40 mg 80 mg/d Myalgie, auf 60 mg+ Ezetrol

(NW < 30 mg/dl)

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21.06.2016: CK Erhöhung, Vater ACVB

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04/2017: Antrag PCSK-9-Inhibitoren 06/2017 Bestätigung des KÜ

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Laborwerte vom 07.06.2018

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Letzte Vorstellung 07/2018

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Pat. Sch., T., 55 J , Laborwerte 05/2018

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Pat. Sch., T., 55 J

KHK-2

Herzinfarkt 2000/2004, Koronarintervention in Magdeburg

Ausgeprägte LV-Hypertrophie und Pumpfunktionseinschränkung

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Ergometrie 150 Watt

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Pat. Sch., T., 55 J

• Regelmäßiger Abusus anaboler Steroide i.m.

• Stacking als Kur (3 Mo alles durcheinander, 3 Mo clean)

• Massive HDL-Absenkung und LDL-Steigerung

• Seine Arbeitsdiagnose für die KHK: nicht abtrainiert und Parodontose

• Natürlich keine Indikation zur PCSK-9 Inhib Therapie

• Komplette Beratungsresistenz

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Pat. W.G., 71 J

Erstvorstellung 2008

Rezidivierende Stenokardien, aber Besserung nach

Wirbelsäulendeblockierung

TG initial 8-10 mmol/l

Multiple Statinunverträglichkeiten (gastrointestinale NW)

Versuch mit Ezetimib

Echo und Ergo ob. Bis 75 Watt

FKDS der Carotiden: Plaques

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Labor

Daraufhin auf Crestor 5 eingestellt Daraufhin auf Crestor 5 eingestellt

Pathologische Ergo, aber Stressecho o.B.

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Myokardszintigraphie o.B.

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Start PCSK 9 Inhibitor 10/2017

Labor 01/2018

04/2018 Ausgeprägte Muskelschwäche,

wandernde Gelenkschmerzen. Wir haben eine

Pause des Repatha beschlossen für 1 Monat und

beobachten den klinischen Verlauf. Mlgw. UAW,

DD rheumatische Erkrankung, eher ersteres. Bei

nur minimalen Carotis-Plaques, unauffälliger

FDKS der peripheren Gefäße und bislang keiner

KHK trotz nativem LDL >6 noch

Niedrigrisikobereich.

05/2018 Besserung des Allgemeinzustandes, jetzt kaum

noch Beschwerden. Der Zusammenhang mit Repatha ist

fraglich nach Aussage der Industrie, ich habe dieser

Konstellation auch noch nicht gehört, aber es ist nicht

ausgeschlossen. Wir warten bis nach dem Sommer, dann

WV 09/2018 und Reinitiierung. Wenn es erneut zu der

Beschwerdesymptomatik kommt, dann müssen wir leider

auf den PCSK-9 Inhibitor verzichten (was sehr schade

wäre bei LDL Werten von um 6). Myocardszintigraphie

war 2017 o.B.

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Reine Primärprävention mit Statinen bei Frauen?

Kontrovers diskutiert

2010, w 19.052, m 30.194: nichtsignifikante Reduktion CVE für

Frauen

2009 AHA: gender-spezifische Analyse von JUPITER-Daten: 46%

Reduktion des kombinierten Endpunktes

Aber: keine präspezifizierten und adäquat gepowerten Studien

für die Primärprävention bei Frauen

Petretta M et al. Int J Cardiol. 2010;138:25-31.

© Reibis_29.08.2018_Berlin

CTT Collaboration. Lancet. 2015; 385: 1397-1405

Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data

from 174 000 participants in 27 randomised trials

Effektität der LDL-C Senkung

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Patn. T.C., 57 Jahre, Erstvorstellung 2011

proximale Subclaviastenose links mit Subclavian steal Phänomen

Subclavia- OP 1991: Transposition der A. subclavia sinistra in die ACCs

ACE-Stenose rechts >50%

Cerebraler Insult linksparietal

Familiäre Anamnese mit zwei Brüdern mit Herzinfarkt ( 29 und 31 Jahre)

Jetzt atypische Angina pectoris

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Initiales LDL-C 2011

auf Inegy 10/40 gestellt

Therapie mit Tredaptive bei Lp(a) Erhöhung

selbst abgesetzt, Tabletten seien zu groß

auf Inegy 10/40 gestellt

Therapie mit Tredaptive bei Lp(a) Erhöhung

selbst abgesetzt, Tabletten seien zu groß

03/2015: Einstellung auf Atozet 10/80

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HKU 2015

Befund:

Beginnende

Koronarsklerose,

LAD 40%

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HKU 2016

Befund:

Mediale 70%ige LAD-Stenose

primäre DES-Implantation

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06/2018: seit einigen Wochen wieder AP

Rekoronarographie:

Stentbereich o.B., keine

Progredienz der KHK

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Antrag PCSK 9 06/2018

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© Reibis_29.08.2018_Berlin

Lipidprofil unter Evolucumab, Wo 10

Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

© Reibis_29.08.2018_Berlin

FOURIER Zusammenfassung

Signifikante und starke Reduktion im Vergleich zur Kontrollgruppe:

− Absenkung um 59% auf Median von 30 mg/dl

− Reduktion konnte im Studienverlauf aufrecht erhalten werden

Reduktion CV Ereignisse durch Evolocumab in bereits mit Statinen vorbehandelten Patienten:

− 15% bzw. 20% RRR bezüglich des primären bzw. sekundären Hauptendpunktes

− 25% RRR nach dem 1. Jahr (CV Tod, MI, Schlaganfall)

Günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil:

− Inzidenz unerwünschter Ereignisse vergleichbar mit Kontrollgruppe

− Abbruchrate in beiden Behandlungsarmen vergleichbar

− Keine neutralisierenden Antikörper

Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722 © Reibis_29.08.2018_Berlin