Magen/DarmMagen/DarmPharmakotherapie beiPharmakotherapie bei

sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen

Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin

Protonen (H+) Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der

Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag)

durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag

Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine

Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone

MagenMagenWichtige SekreteWichtige Sekrete

A1

A2

A3

A4

o Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensafto Magen, unterer Ösophagus, Duodenumo Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide

Therapeutische Prinzipien: H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin-

vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion

und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und

Schleim , Durchblutung , HCl-Sekretion

Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie

UlcusUlcus

A5

A6

A7

A8

A9

AntazidaAntazidaGele auf Basis von Aluminium- oder

Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten

bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung

bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium

Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht

resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau

Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat

Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung

Chronisch entzündliche Chronisch entzündliche DarmerkrankungenDarmerkrankungen

Morbus Crohn, Colitis ulcerosaMorbus Crohn, Colitis ulcerosa

Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer)

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft

(Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung

N

COOH

OH

NN SO2 N

H

SulfasalazinWirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA

Anregung der MotilitätAnregung der Motilität

Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin

Domperidon Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin

Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen

abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)

LaxantienLaxantienAlle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation (Circulus vitiosus)

Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal)

Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen

Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose

Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl

Ende

Blutseite

Lumen der Fundusdrüse

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Säureproduktion durch Belegzellen des Magens

Basolateralmembran

ATP-abhängige Pumpe

Austauscher

Carboanhydrase H2CO3

H2O + CO2

GsGi

Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Stimulation der Säureproduktion

Basolateralmembran

ATP-abhängige Pumpe

Austauscher

CA: Carboanhydrase

GsGi

CA

Vagus

ACh

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

second messenger

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine H2-

Rezeptor

ca. 0,2 mm

Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin

Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

H2-Rezeptor-Antagonisten

GsGi

CA

Vagus

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine

Dosis* HWZCimetidin 800 mg 2-3 hRanitidin 300 mg 2-3 hNizatidin 300 mg 1,5 hFamotidin 40 mg 3 h*Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion)

NebenwirkungenZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, HalluzinationenEndokrin: Gynäkomastie beim MannLeber: Transaminasen, cholestati- scher IkterusNiere: CreatininBlut: Neutro-, Thrombopenie,

AgranulozytoseAllergien (selten)Magenbesiedlung mit Keimen:Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus?

Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus

Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Zwerchfell

Zwerchfell

Ösophagitis:

Entzündung durch Magensäure

Barrett Ösophagus:

Metaplasie des Epithels

Vorstufe des Adenocarcinoms ?

Hiatushernie:

Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum

Anstieg des Adenokarzinoms

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980

1

2

3

4

5

6

7

USAUK (Oxford)ItalienFrankreich

21 % pro Jahr

15 % pro Jahr

30 % pro Jahr

30 % pro Jahr

Jahr

Inzi

de

nz p

ro 1

00

,00

0 M

änne

rn p

ro J

ahr

aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)

Vergleich: Ösophagus - Lunge

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980

1

2

3

4

5

6 USAUK (Oxford)ItalienFrankreich

21 % pro Jahr

15 % pro Jahr

30 % pro Jahr

30 % pro Jahr

Lunge BRD40

45

50

Ösophagus

Jahr

Inzi

de

nz p

ro 1

00

,00

0 M

änne

rn p

ro J

ahr

Incidence of oesophageal cancer in England/Wales(West Midland)

from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)

59 64 69 74 79 84 89 940.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5 AC male

AC female

SCC male

SCC female

Year

Ag

e s

tan

da

rdis

ed

in

cid

en

ce

rate

s p

er

10

0,0

00

44,08

66,76

130,32

3,33

35,25

57,21

117,62

18,92

36,4640,26

1 2,058,9

56,08

Anzahl Drinks/Woche0-20 21-34 35-59 60 +

0

20

40

60

80

100

120

140

Raucher, 25+ Zig/d*

Raucher, 15-24

Raucher, 1-14

Nichtraucher

Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC)aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9

1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 KontrollenSCC = squamous cell carcinoma

Rel

ativ

es R

isik

o

*Zigarette

n pro Tag

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Hemmung der H+, K+-ATPase(PPI = Proton Pump Inhibitor)

GsGi

CA

Vagus

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine

Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol:aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h)

Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für WirkdauerOmeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam)

N

N

N

CH3CH3

SO

MeO

OMe

Omeprazol

+ H

- H NHN

N

CH3CH3

S OH

OMe

OMe

NN

N

CH3CH3

S

OMe

OMe

+ ++ H2O

- H2O

Sulfensäure Sulfenamid

NHN

N

CH3CH3

S S

OMe

OMe

+H+,K+-ATPase

gehemmtes Enzym

Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft

Kontrolle

Omeprazol:20 mg/Tag30 mg/Tag

mmol/L

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Muscarinrezeptor-Antagonisten

GsGi

CA

Vagus

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine

Pirenzepin:hemmt reversibel (M1)hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung

HWZ 10-14 h

NebenwirkungenMundtrockenheitAkkomodationsstörungen(Kfz !!)Tachykardien

nur noch Reservemittel

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Prostaglandin-Analogon

GsGi

CA

Vagus

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine

Misoprostol:PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor

therapeutisch nicht überzeugend !

Blutseite

Lumen

K+Cl-

HCl

K+

Na+

K+

H+

Cl-

+HCO3-

Gastrin-Antagonist

GsGi

CA

Vagus

Gastrin

M 3

Protein-Kinasen

ATP

Ca++ Ca++cAMP

Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen

Gastrin

HistaminProstaglandine

Proglumid:sekretionshemmend und spasmolytisch

therapeutisch nicht überzeugend !