Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz � aktueller Stand nach

den neuen Leitlinien

Prof. Dr. med. Burkert PieskeAbteilung Kardiologie und Pneumologie

Georg-August-Universität Göttingen

23. Bielefelder Seminar über aktuelle Fragen in der Kardiologie �

14.1.2006

Pathophysiologie der Herzinsuffizienz

KHK Last Entzündung Toxin

Kardiale Schädigung

Manifeste Herzinsuffizienz

Neurohormone Zytokine Radikale

Genetische Disposition

RemodelingPhänotypänderung

Allgemeinmaßnahmen+

Leitlinien-gerechtemedikamentöse Therapie

Herzinsuffizienz-Programm? Linksschenkel-

Block?Biventr. Schritt-

macher ±ICD

RezidivierendeDekompensationen

i.v.-Inotropika?Assistsystem?

Hibernating MyokardVentrikelaneurysma

sek. MitralinsuffizienzChirurgische Ther.?

Finales StadiumPalliativesProgramm?

Eperimentelle Ver-fahren

ImmunadsorptionStammzellenther.

Gentherapie

Apnoe-/Hypopnoe-Index > 15/h

CPAP-Beatmung?

VO2 max < 14Herztransplan-

tation?

Medikamentöse Basistherapie

Leitlinienorientiert

Individualisiert

Stadiengerecht

www.dgk.org/leitlinien

Hoppe und Erdmann, Z Kardiol 2005

Basistherapie: ACE-Hemmer (IA)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Months

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

Placebo

Enalapril

Cum

mul

ativ

ePr

obab

ility

of D

eath

CONSENSUS-Studie: Enalapril vs Placebo 253 Pat, NYHA IV

Consensus Trial Study Group, NEJM 1987

p= 0.001 - 0.002

Startdosis Zieldosis (mg) Studie

Captopril 3 x 6,25 3 x 50 SAVE

Enalapril 2 x 2,5 2 x 10 SOLVD, CONSENSUS

Ramipril 2 x 1,25 2 x 5 AIRE

Lisinopril 1 x 2,5 1 x 10 (-35) ATLAS

Trandolapril 1 x 1,0 1 x 4,0 TRACE

Langwirksame Präparate wählen

Grundsätzlich die höchste tolerierte Dosis anstreben

Kalium >5.5 mmol/l KI gegen Neubeginn/DosissteigerungLeitlinien DGK 2005

ACE-Hemmer : Dosierung

CONSENSUS: 10-Jahres-Prognose

Placebo

Enalapril

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Mor

talit

y

p=0.008

Time (years)

Extensionsstudie: Open-label ACE-Hemmer

Swedberg K et al., Eur Heart J 1999; 20:136-139

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1-Rezeptor AT2-Rezeptor

Bradykinin

InaktivePeptide

ACE-Kinase II

Renin

ACE-Hemmer

AT1-Blocker

Renin - Angiotensin - System

AT1-Blocker bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit?

0

10

20

30

40

50

Placebo

Candesartan

Hazard ratio 0.77 p=0.0004

Adjusted hazard ratio 0.70, p=0.0001

0 1 2 3 3.5

Prop

ortio

n w

ithca

rdio

vasc

ular

deat

hor

hosp

itala

dmis

sion

for C

HF

(%)

Time (years)

Granger CB et al., Lancet 2003; 362:772-776

334 (33.0%)

406 (40.0%)

RRR -23%

NNT: 14

CHARM alternative: Tod oder Hospitaliserung

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1-Rezeptor AT2-Rezeptor

Bradykinin

InaktivePeptide

ACE-Kinase II

Renin

ACE-Hemmer

AT1-Blocker

ACE-Hemmer + AT1-Blocker?

Alternative Bildungswege, z.B. CAGE

AngII „Escape“ unter ACE-Hemmern

Normal Ang II

Ang II > 16pg.ml-1

0 2 4 6 8 10 12

0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Months

p=0.0002

Roig E et al., Eur Heart J 2002;21:53-57

Überlebenswahrscheinlichkeit

70 Patienten, EF 24%, Enalapril (10-40mg) - oder Captopril (150-225 mg)- Dauertherapie

50% hatten erhöhte Plasma-AngII-Spiegel

AT1-Blocker in Kombination mit ACE-Hemmern?

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

0

10

20

30

40

50

Placebo

Candesartan

HR 0.85, p=0.011

Adjusted HR 0.85, p=0.010Prop

ortio

n w

ithca

rdio

vasc

ular

deat

hor

hosp

itala

dmis

sion

forC

HF

(%)

Time (years)

McMurray JJV et al., Lancet 2003; 362:767-771

RRR -15%

483 (37.9%)538 (42.3%)

NNT: 23

CHARM Added: CV Tod oder KH-Aufnahme

0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3Valsartan better Placebo better

1.4

AT1-Blocker und Schweregrad

2505≥3.57 cm/m2

2505<3.57 cm/m2

Left ventricular internaldiastolic diameter

2385<27 percent

2623≥27 percent

Ejection fraction

1910III or IV

3095II

NYHA class

ValHeFT: Valsartan (vs. Placebo) + ACE-Hemmer

Startdosis Zieldosis (mg) Studie

Candesartan 4,0-8,0 32 CHARM

Valsartan 2x 40 2x 160 Val-HeFT

AT1-Blocker bei Herzinsuffizienz

Bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit (IA)

Ev. bei persist. Symptomen trotz optimierter Therapie zus. zu ACE-Hemmern + Beta-Blockern (IIbA)

Ev. bei Beta-Blocker-Unverträglichkeit (zus. zu ACE-Hemmer)

Basistherapie: Beta-Blocker (IA)

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40 Standard TherapyMetoprolol

p<0.0001

p<0.05

Baseline Day 1 Month 1 Month 3

Left

Vent

ricul

ar E

ject

ion

Frac

tion

Hall SA et al., JACC 1995

Beta-Blocker und Ventrikelfunktion:

0 3 6 9 12 15 180

5

10

15

20

25Placebo

Metoprololsuccinat

P=0.0086

RRR -39%

Months of follow-up

Gesamtmortalität (%)

Metoprolol-succinat vs. Placebo; Subgruppe NYHA III / IV, EF<0.25, n=795

Goldstein S et al., JACC 2002

Basistherapie Beta-Blocker: MERIT-HF

Plötzlicher Herztod bei HerzinsuffizienzATLAS-Studie: 3164 Patienten, NYHA II-IV, EF 22.6 %,

Lisinopril 2.5-5 vs. 32.5-35 mg

Poole-Wilson PA et al., Heart 2003; 89:42-48

Herzinsuffizienz n=445

Plötzlicher Herztod n=589

Myokardinfarkt n=89

Andere n=93

Endpunkte in MERIT-HF

-50

-40

-30

-20

-10

0

Sterb-lichkeit

CV-Sterb-lichkeit

Plötzlicher Tod

Zunahme von CHF

[%]

P=0,0062P=0,00003

P=0,0002

P=0,0023

MERIT-HF Studie: Beloc Zok vs. Placebo unter optimaler Basistherapie

Mittlere RR: -37% (45 gerettete Leben auf 1000 Pat./Jahr)

MERIT-HF Study Group, Lancet 1999

0.0 1.0Relative risk and 95% Cl

Beta-Blocker bei schwerer Herzinsuffizienz

3836All pooled

19.70.20(III/IV)12289COPERNICUS

(Carvedilol)

19.10.19III/IV795MERIT-HF (Metoprololsuccinat)

16.70.20III/IV752CIBIS II (Bisoprolol)

Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs

EF Mean

NYHA Class

Randomized No.

Gesamtmortalität

Gepoolte Daten für Patienten NYHA III, IV und EF <0.25

Goldstein S. et al., JACC 2001; 38:932-938

SENIORS: Nebivolol bei Herzinsuffizienz

Flather et al., Eur. Heart J 2005; 26: 215 - 225

Nebivolol (1.25-10 mg/d) vs. Placebo bei 2128 älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit Herzinsuffizienzsymptomatik oder EF ≤ 35%

Mittlerer Follow-Up 21 Monate; primärer Endpunkt: Gesamtmortalität oder CV Krankenhausaufnahme

Primärer Endpunkt

RRR -14% (35.3 vs. 31.8%)

Gesamtmortalität

RRR 12% (15.1 vs. 18.1%)

CIBIS III: Beginn mit BB oder ACE-Hemmer?

Willenheimer et al., Circulation 2005;112:2426

1010 Patienten, NYHA II-III Herzinsuffizienz, EF <35% ohne spezif. Therapie Randomisiert open-label Therapiebeginn mit Bisoprolol oder Enalapril

CIBIS-III: Beginn mit BB oder ACE-Hemmer?

Willenheimer et al., Circulation 2005;112:2426

Primärer Endpunkt: Gesamtmortalität oder Hospitalisation

Bisoprolol

Enalapril

Basistherapie: Aldosteronrezeptor-Antagonisten (IB)

0.0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 6 12 18 24 30 36

Spironol.

Placebo

Months

RALES II: Spironolacton 25 mg vs. Placebo 1663 Pat.

NYHA III, IV; EF 25%. 74% Digitalis, 95% ACE-I, 10% BB

Pitt B et al., N Engl J Med 1999

NYHA-KlasseIIIIV

DigitalisNein

Ja

ACE-HemmerNein

Ja

Beta-BlockerNein

Ja

0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.70.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4

Überleben

Basistherapie: Digitalis bei SR? (IB-IIaC)

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6p<0.001

p<0.001

Dig weiter Mässige HI

Dig abgesetzt

Schwerere HI

Dig abgesetzt

Cha

nge

in L

VEF

p<0.619

Kirkwood F et al., JACC 1997

Änderung der EF bei Absetzen von Digitalis

Patienten mit NYHA II � IV, EF < 45%, SR. Nachbeob. 37 mo

Mortality

Hospitalization

Risk of death or hospit.

n = 3397 digoxin

34,8 %

27 %

31 %

n = 3403 Placebo

35,1 %

35 %

38 %

n.s.

< 0,001

< 0,001

Beste Effekte bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III,IV; EF < 25%)

N Engl J Med 1997

Digitalis und Mortalität: DIG-Trial

Digoxin-Serumkonzentration und Mortalität

0

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Placebo

SDC 0.9-1.1 ng/mL

SDC ≥ 1.2 ng/mL

SDC 0.5-0.8 ng/mL

Months

Pro

porti

on A

live

Post-hoc Analyse der DIG-Daten (3782 Männer, EF<45% im SR) vs. Placebo (2611)

Digoxin-Serumkonzentration 1 Monat nach Einschluss

Rathore SS et al., JAMA 2003

Log-rank: p<0.001

Optimaler Digoxin-Spiegel bei Männern?

Diuretika (IA-C)

1) Immer mit ACE-Hemmer

2) Ab Krea 1.8 mg%Schleifendiuretika

3) Torasemid besser biover-fügbar als Furosemid

4) Diuretikaresistenz?Sequentielle Nephronblockade

Prognose und Compliance

Granger et al., Lancet 2005;366:2005

CHARM-Programm: 7599 Patienten mit Herzinsuffizienz, Candesartan vs. Placebo

Gute Compliance: Einnahme von >80% der Studienmedikation

Gesamtmortalität Krankenhausaufnahme

Chron. HI: Stadiengerechte Therapie 2006

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

Beta-Blocker

Diuretika

ACE � Hemmer

Digitalis

Spironolacton

AT-1-Antagonisten

Compliance-fördernde Massnahmen

Synopsis: Beta-Blocker bei Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz

Ausschlusskriterien ?

Zeichen der system. Hypoperfusion ?, SBD <85 mmHg?

Relevante Überwässerung?

Absolute Kontraindikationen (AV-Block II,III; SSS; Asthma)?

Initiierung und TitrationStartdosis Zieldosis

Metoprolol CR 1x 12.5 mg 1x 190 mg

Bisoprolol 1x 1.25 mg 1x 10 mg

Carvedilol 2x 3.125 mg 2x 25 mg

Tägliche Gewichtskontrolle

Symptomkontrolle

(Müdigkeit, Schwindel, Bradykardie)

Bei RR-Problemen:

Niedrigstmögliche Diuretikadosis

Separate Gabe von ACE-Hemmer