Methoden epidemiologischer ForschungMethoden epidemiologischer Forschung

1. Planung:Planung: Spezifische Studienformen

(QS, FKS, PS, RCT)

‚‚Klinische‘ Epidemiologie:Klinische‘ Epidemiologie:

Abnormalität Wer ist krank / gesund?

Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit?

Ursache Was verursacht eine Krankheit?

Risiko Stärke des Zusammenhanges?

Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium?

Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?

Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?

QS, PS

QS, PS,(R)CT

FKS, PS, (RCT)

FKS, PS, (R)CT

(FKS), PS

RCT

RCT, PS

Methoden epidemiologischer ForschungMethoden epidemiologischer Forschung

1. Planung:Planung: Spezifische Studienformen

(QS, FKS, PS, RCT)

2. Analyse:Analyse: Allgemeine statistische Verfahren (Stichprobe, Test, Signifikanz) Spezielle statistische Verfahren (t-Test, 2-Test; Konfidenzintervalle; Adjustierung)

Methoden epidemiologischer ForschungMethoden epidemiologischer Forschung

1. Planung:Planung: Spezifische Studienformen

(QS, FKS, PS, RCT)

2. Analyse:Analyse: Allgemeine statistische Verfahren (Stichprobe, Test, Signifikanz) Spezielle statistische Verfahren (t-Test, 2-Test; Konfidenzintervalle; Adjustierung)

3.3. Interpretation:Interpretation:Schlussfolgerungen aus Resultaten

Kontrolle von Verzerrungen („Bias & Confounding“)

Interpretation von Studienergebnissen

Prof. Hense Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin

der Universität Münster

Angaben zum Risiko erfolgen im Allgemeinen Angaben zum Risiko erfolgen im Allgemeinen bei folgenden Studientypen:bei folgenden Studientypen:

Beobachtungsstudien Fall-Kontroll-Studien (Odds Ratio) Prospektivstudien (Absolutes Risiko, Relatives Risiko) außerdem: Kumulative Inzidenz, Inzidenzrate bzw. –dichte,

(Incidence) Rate Ratio, Hazard Rate Ratio, Risk Difference, Survival Rate,…

Interventionsstudien Kontrollierte Studie (Absolutes Risiko, Relatives Risiko) außerdem: (Cumulative) Risk Ratio, (Incidence) Rate Ratio, Hazard Rate Ratio, Risk Difference, Survival Rate,…

Prospektiv- oder KohortenstudienProspektiv- oder Kohortenstudien

Definition des Absoluten RisikosDefinition des Absoluten Risikos

Die in einer Studie beobachtete Inzidenzrate (= Neuerkrankungsrate)

[oder die Sterbe-Rate] wird als das Absolute Risiko bezeichnet:

sie gibt die Gefährdung, zu erkranken bzw. zu versterben,

als Wahrscheinlichkeit wider.

Beispiel:

-7 von 1000 Männern über 55 Jahren (0,7%) erkrankten

pro Jahr erstmals an einem Colon-Ca.

-Während eines Follow-Ups von 5 Jahren betrug die Inzidenz an

Colon-Ca. 3,5%.

-Das Absolute 5-Jahres-Risiko betrug in dieser Studie 3,5%.

Prospektiv- oder KohortenstudienProspektiv- oder Kohortenstudien

Definition des Relativen RisikosDefinition des Relativen Risikos

Das Relative Risiko gibt das Verhältnis der Inzidenzraten (= Absoluten Risiken von Exponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor wieder:

Inzidenzrate von Exponierten / mit RFRR =

Inzidenzrate von Nicht-Exponierten / ohne RF

Beispiel: -5-Jahres-Inzidenz für Colon-Ca. in Ernährungsgruppe A = 3.5%,5-Jahres-Inzidenz für Colon-Ca. in Ernährungsgruppe B = 7.0%.Relatives Risiko für Colon-Ca. Ernährungsgruppe A zu B:

RR = 3.5% / 7.0% = 0.5-Relatives Risiko für Colon-Ca. Ernährungsgruppe B zu A:

RR = 7.0% / 3.5% = 2.0

Prospektiv- oder KohortenstudienProspektiv- oder Kohortenstudien

Definition des Relativen RisikosDefinition des Relativen Risikos

Das Relative Risiko gibt das Verhältnis der Inzidenzraten vonExponierten und Nicht-Exponierten bzw. unter Personen mit und ohne einen Risikofaktor wieder:

Inzidenzrate von Exponierten / mit RFRR =

Inzidenzrate von Nicht-Exponierten / ohne RF

RR > 1.0 : Exposition / RF führen zu mehr KrankheitRR = 1.0 : Exposition / RF haben keinen Einfluss auf KrankheitRR < 1.0 : Exposition / PF schützen vor Krankheit

Das Relative Risiko ist ein Maß für die krankmachende oder präventiveKraft einer Exposition / eines RF.

Relative Risiken

Inzidenzraten und Relative Risiken, Tödlicher und nicht-tödlicher AM, nach Risikofaktoren,

Männer.

0

20

30

40

10

inci

denc

e ra

te (p

er 1

000

py)

RR = 1.0

2.72.8

4.2

6.5

8.3

11.1

1.5

000

111

011

101

110

010

100

001

8 / 373 4 / 133 7 / 110 7 / 75 4 / 35 16 / 107 6 / 339 / 149

Risk factorcombination: Actual Hypertension

TC/HDL-C >= 5.5Smoking (>= 1cig./day)

Incident MIs / Population at risk:

Source: Keil et al. Eur Heart J 1998

MONICA Augsburg Cohort Study 1984–1992

Absolute Risiken

Das Risiko für das Auftreten des Lungenkarzinoms in der Kohorte beträgt 5,4 Fälle pro 1000 in 10 Jahren,

oder: bei 1000 Studienteilnehmern treten pro Jahr 0,54 neue Fälle auf,oder: die Neuerkrankungsrate beträgt 54,0 Fälle pro 100.000 und Jahr.

Das Risiko beträgt 9,6 Fälle pro 1000 Raucher und 0,7 Fälle pro 1000 Nichtraucher in 10 Jahren.

Das Relative Risiko für das Auftreten von Lungenkrebs ist für Raucher gegenüber Nichtrauchern 13,7-fach erhöht;oder: Raucher haben ein 1270 % höheres Risiko als Nichtraucher.

Unter 10.000 Rauchern treten innerhalb von 10 Jahren 89 zusätzliche Fälle von Lungenkrebs auf.

3 Lungenkarzinome

4800 Raucher

4200 NichtraucherStich-probe

Gegenwart Zukunft

46 Lungenkarzinome

10 Jahre

Risiken vergleichen - KohortenstudieRisiken vergleichen - Kohortenstudie

I = (49/9000) x 1000 = 5,4IR = (46/4800) x 1000 = 9,6IN = ( 3/4200) x 1000 = 0,7RR= 9,6 / 0,7 = 13,7RD= 9,6 - 0,7 = 8,9

Absolutes Risiko

Absolutes Risiko

Relatives Risiko

Risikodifferenz(‚Attributables‘ Risiko)

Vierfeldertafel zur Berechnung der Odds Ratio

Raucher Nicht-Raucher

Lungenkrebsfälle

Kontrollen

647 (A) 2 (B) 649

622 (C) 27 (D) 649

1269 29 1298

Männer

Odds Ratio (OR) = A x D

= 647 x 27

= 14,0 B x C 622 x 2

Merke: Die Odds Ratio ist ein Maß für dasRelative Risiko in Fall-Kontroll-Studien

Risiken verstehen - Fall-Kontroll-StudieRisiken verstehen - Fall-Kontroll-Studie

Exposition Asthma KontrollenMutter Raucherin ? ?

Mutter Nichtraucherin ? ?

Gesamtzahl 570 570

378 124192 446

Anteil Raucher unter Fällen: 378 / 570 = 66,3 %Anteil Raucher unter Kontrollen: 124 / 570 = 21,8 %

„Chance“ für Rauchen bei Fällen: 378 /192 = 1,97 : 1(= Odds) Kontrollen: 124 / 446 = 0,28 : 1

Odds Ratio (= „Chancenverhältnis“) 1,97 / 0,28 = 7,0

Risiken verstehen – Fall-Kontroll StudieRisiken verstehen – Fall-Kontroll Studie

Die Chance, dass die Mutter raucht, ist für Kinder mit Asthma 7,0-fach höher.

Odds Ratio

Risiken vergleichen – Fall-Kontroll StudieRisiken vergleichen – Fall-Kontroll Studie

Fall-Kontroll-Studien sind ein wichtiges Instrument

zur Ermittlung seltener Nebenwirkungen von Medikamenten

Risiken vergleichen – InterventionsstudieRisiken vergleichen – Interventionsstudie

Zustand nach Anzahl Pat.

10 Jahren in jeder Gruppe

Behandlung Tot Lebend

Konservativ 404 921 1325

Chirurgisch 350 974 1324

754 1895 2649

Wie lässt sich das Ergebnis beschreiben?Wie lässt sich das Ergebnis beschreiben?

Risiken vergleichen – InterventionsstudieRisiken vergleichen – Interventionsstudie

Outcome nach Anzahl Pat. 10 Jahren in jeder Gruppe

Behandlung Tot LebendKonservativ 404 921 1325Chirurgisch 350 974 1324

754 1895 2649

Sterberate oder Konservativ 404 / 1325 = 0,305 30,5/ 10030,5/ 100Absolutes Risiko Chirurgisch 350 / 1324 = 0,264 26,4/ 10026,4/ 100

Sterberatendifferenz 30,5% - 26,4% = 4,1 %4,1 %

Sterberatenquotient oder K / C = 0,305 / 0,264 = 1,15 1,15 Relatives Risiko (= RR) C / K 0,264 / 0,305 = 0,870,87

oder Absolute Risikoreduktion (= ARR)

Outcome nach Anzahl Pat. 10 Jahren in jeder Gruppe

Behandlung Tot LebendKonservativ 404 921 1325Chirurgisch 350 974 1324

754 1895 2649

Sterberate oder Konservativ 404 / 1325 = 0,305 30,5/ 10030,5/ 100Absolutes Risiko Chirurgisch 350 / 1324 = 0,264 26,4/ 10026,4/ 100

Sterberatendifferenz 30,5% - 26,4% = 4,1 %4,1 %

Sterberatenquotient oder K / C = 0,305 / 0,264 = 1,15 1,15 Relatives Risiko (= RR) C / K 0,264 / 0,305 = 0,870,87

oder Absolute Risikoreduktion (= ARR)

Abgeleitete Größe:

Relative Risikoreduktion (= RRR ↔ 1 – RR) = 13%13%

- Gibt an wie viele Patienten behandelt/ untersucht werdenmüssen, um ein Krankheitsereignis zu verhindern: (1 / 0,041) 25

- Ermöglicht einen verständlichen Vergleich verschiedener Therapie- bzw. Diagnostikalternativen.

- Wird durch die „Number-needed-to-harm“ (NNH) bzw. „Number-needed-to-screen“ ergänzt.

„„Number needed to treat“ (NNT)Number needed to treat“ (NNT)

Berechnung: NNT =1

Risikodifferenz x 100

Risiken vergleichenRisiken vergleichen

Sie reduziert das Mortalitätsrisiko um 13%.

Sie senkt die Mortalitätsrate um 4,1%.

Bei 25 Patienten, die mit CABG behandelt werden,

verhindert sie einen Todesfall, der unter

konservativer Therapie aufgetreten wäre.

Die chirurgische Behandlung (CABG) bietet im Vergleich zur primär konservativen Behandlung bei Patienten mit stabiler KHK folgende Vorteile:

Die Firma schreibt:Während ASS allein die Schlaganfallrate um 18% senkte, war diesbei Aggrenox zu 37% der Fall.

Schlaganfall über 24 Mon.: Aggrenox 9,9 % Aspirin 12,9 %Dipyridamol 13,2 %Placebo 15,8 %

ARR = 3%ARR = 3%NNT = 33NNT = 33

NNT

Bezeichnung Synonym / identisch mit

Beschreibung Interpretation

Absolutes Risiko Absolute Risk

Kumulative Inzidenz,

Ähnlich zu:Inzidenzrate, Inzidenzdichte, Hazard Rate

Anzahl von Neuerkrankungen während des Beobachtungszeit-raumes bei exponierten (IE) oder nicht-exponierten (I0) Teilnehmern geteilt durch die geweilige Gesamtanzahl von Exponierten und Nichtexponierten zu StudienbeginnIE = Fälle /NE oder IO = Fälle / NO

Maß für die Häufigkeit des Neuauftretens einer Erkrankung bzw. für das durchschnittliche Risiko für das Neuauftreten einer Krankheit in einer bestimmten Zeit.

Relatives Risiko Relative Risk (RR)

Rate Ratio Inzidenzrate der Exponierten mit einem Risikofaktor geteilt durch die Inzidenzrate der Nichtexponierten RR = IE / IO

Maß für die Stärke eines Zusammenhanges zwischen Exposition und Erkrankung

Risikodifferenz Risk difference (RD)

Inzidenzdifferenz;In RCT: Absolute Risiko-Reduktion (=ARR)

Differenz der Inzidenzraten zwischen Exponierten und NichtexponiertenRD = IE - IO

Maß für die reduzierte Häufigkeit von Neuerkrankungen pro Zeiteinheit, die auf die Expositionzurückzuführen ist.

RisikodefinitionenRisikodefinitionen

Number Needed To Treat (NNT)

Kehrwert der Risikodifferenz zwischen Exponierten und NichtexponiertenNNT = (1/ RD)

Mass für die Effektivität einer Therapie (Wieviel Patienten müssen behandelt werden um 1 Ereignis zu verhindern ?)

Relative Senkung (in %) der Inzidenzrate unter Exponierten im Vergleich zu NichtexponiertenRRR = (1 – RR) = [1 – (IE / IO)]

Prozentuale Reduktion der Inzidenz pro Zeiteinheit, die auf die Exposition zurückzuführen ist.

In RCT:Relative Risiko Reduktion (RRR)

Relative Risiko -änderung

RisikokommunikationRisikokommunikation

Ärzte müssen Risiken verstehen, damit sie wissenschaftliche Ergebnisse sinnvoll an Patienten vermitteln können.

Beispiel „ Die Wahrscheinlichkeit, dass Sie einen Herzinfarkt oder Schlaganfall bekommen, beträgt ohne Behandlung 20%.“

Problem: Fehlen der Referenzgröße. Ärzte-Referenz: die Zahl ihrer Patienten; Patienten-Referenz: ???.

Lösungsmöglichkeit: Spezifikation der Referenzgröße oder Angaben als natürliche Häufigkeiten verwenden.

BeispielBedingte Wahrscheinlichkeiten

„Brustkrebs wird bei einem Mammographie-Screening zu 90% entdeckt.“

Problem:Ärzte und Patienten haben große Schwierigkeiten zwischen Sensitivität, Spezifität und positivem prädiktivem Wert eines Tests zu unterscheiden. Deswegen wird eine solche Aussage häufig missverstanden als „Wenn eine Frau einen positiven Test hat, dann hat sie zu 90% Brustkrebs“.

Lösungsmöglichkeit: Referenzgröße benennen und natürliche Häufigkeiten verwenden.

RisikokommunikationRisikokommunikation

Beispiel Relative Risiken„Durch die Teilnahme am Mammographie-Screening reduziert sich das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, um 25%.“

Problem: Nur wenige Patientinnen realisieren, dass sich die angegebenen Zahlen auf die relative Risikoreduktionen beziehen (von 1000 Frauen, die eine Mammographie durchführen lassen, werden 3 an Brustkrebs sterben, im Gegensatz dazu 4 von 1000 Frauen, die keine Mammographie machen lassen).Die Wirksamkeit der Mammographie wird deshalb unter Umständen missverstanden bzw. überschätzt.

Lösungsmöglichkeit:Verwendung natürlicher Häufigkeiten!(hier: „Unter 1000 Frauen, die am Mammographie-Screening teilnehmen, wird ein Todesfall durch Brustkrebs vermieden.“)

RisikokommunikationRisikokommunikation

Copyright restrictions may apply.

Schwartz, L. M. et al. J Natl Cancer Inst Monogr 1999 1999:124-133.

Asymmetric presentation of benefit and harm (‘Framing’)

Fig. 3. Asymmetric presentation of benefit and harms of tamoxifen. The actual frames tend to emphasize benefit and minimize harm, whereas the alternate frames have the opposite effect. The numbers shown are the average annual event rates.

Welches der nachfolgend genannten Maße ist nicht geeignet, die Stärke des Zusammenhanges zwischen Risikofaktor und

Krankheit zu beschreiben?

Absolu

tes R

isi...

Risi

kodifferen...

Num

ber-Needed-...

Relativ

es Risi...

Relativ

e Risi

k...

20%

10% 13%

5%

53%1. Absolutes Risiko2. Risikodifferenz3. Number-Needed-to Treat4. Relatives Risiko5. Relative Risikoreduktion

In einer FKS zur Ätiologie des Colonkarzinoms finden sich zwei wichtige Expositionen mit signifikanter Odds Ratio: ein geringer vs. ein sehr hoher Verzehr von rotem Fleisch (OR = 0.25) und ein hoher Fettverzehr (OR = 4.0). Welcher Faktor ist ätiologisch bedeutsamer?

Ein hoher V

erz...

Ein hoher F

ett...

Beid

e sind gle

...

13%

25%

63%1. Ein hoher Verzehr von rotem Fleisch?

2. Ein hoher Fettverzehr?3. Beide sind gleich

bedeutsam.

Fragen Fragen

4. Ein Faktor erhöht über 10 Jahre - das Krebsrisiko von 0.001 auf 0.014 und- das Infarktrisiko von 0.03 auf 0.06.Welche Wirkung ist bedeutsamer?

RR = 14, RD = 0.013RR = 2, RD = 0.03

Evidenz-basierte Medizin

Wissenschaftliche Verfahren, die empirisch belegte,nachvollziehbare Aussagen zur Wirksamkeit, zum Nutzen

und zur Wirtschaftlichkeit der Medizin zulassen,verbessern die Voraussetzungen für eine

qualitätsgesicherte medizinische Versorgung.

Evidenzbasierte Medizin (ebM)

Im Sozialgesetzbuch (§ 137 f SGB V) ist festgelegt, dass sich

die Behandlung in einem strukturierten

Behandlungsprogramm an evidenzbasierten Leitlinien

orientieren muss.

1.a. Systematische Übersicht von RCTs1.b. Einzelne RCTs

2.a. Systematische Übersicht aus Kohortenstudien2.b. Einzelne Kohortenstudien

3.a. Systematische Übersicht aus Fall-Kontroll-Studien3.b. Einzelne Fall-Kontroll-Studien

4. Fallserien, qualitativ schlechte Beobachtungsstudien

5. Expertenmeinung, Expertenkonsens

Grad der Evidenz - Levels of Evidence*Studien zu Therapie und Prävention

*Quelle: Oxford Centre of Evidence-based Medicine

The Cochrane Collaboration

Archie Cochrane

“It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomized controlled trials.”

Meta- Analysen = „Studien über Studien“Meta- Analysen = „Studien über Studien“

Die statistische Synthese der quantitativen Resultate

von mehreren Studien, die sich der gleichen oder

sehr ähnlichen Fragen gewidmet haben.

Systematische Übersichten - Metaanalysen Systematische Übersichten - Metaanalysen

Systematische Übersicht von Beobachtungsstudien zum Risiko des Passivrauchens für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit

Folien unter

• www.epi.klinikum.uni-muenster.de

Die Cochrane Library unter

• www.uni-muenster.de/ZBMed/datenbanken/index.html

Das Programm EUEBM unter

• www.ebm-unity.org