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MULTIPLE SKLEROSE – UPDATEund versicherungsmedizinische Aspekte
Neurologische KlinikDr. med. Yvonne Naegelin
Inhalt
1. Definition
2. Epidemiologie
3. Ursachen
4. Klinische Symptomatik
5. Diagnostische Kriterien
6. Natürlicher Verlauf/Prognose
7. Mortalität
8. Therapien
9. Sozioökonomische Aspekte der MS
10. Zusammenfassung
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte2
2
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte3
1. Definition
Chronisch-entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte4
Waxman S.G.: NEJM 1998; 338: 323-325
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Signalübertragung im ZNS entlang der Axone
Background to nerve transmission
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte6
Klinische Verläufe
MS_Therapievortrag.ppt
VerlaufVerlauf schubförmig primär progredient
sekundär progredient progredient schubförmigZeit Zeit
Zeit Zeit
Zu
neh
men
de
Behin
der
ung
Zun
ehm
end
e B
ehin
der
ung
4
CIS
Clinically isolated syndrome=„ an initial neurologic event suggestive of demyelination „
Prognose: Beck et al, 1992/Brex et al, 200210-Jahres-Follow-up-Studie nach RBN:≥1 Läsion (T2) im MRI: 56% entwickeln CD MSKeine Läsion: 22% entwickeln CD MS14-Jahres-Follow-up-Studie nach CIS:≥ 2 Läsionen (T2) im MRI: 88% entwickeln CD MSKeine Läsion: 19% entwickeln CD MS
Spinal Cord lesions in patients with clinicallyisolated syndromes
«Presence of SC lesion was associated with a higher risk of conversion to CDMS and a shorter time to conversion to CDMS»
Sombekke et al. Neurology 2012
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RIS
Radiologically Isolated Syndrome (RIS)=
«Asymtpomatic individuals who possess radiologic abnormalities highly suggestive of multiple sclerosis»
Cerebrale Läsionen: →7% MS
(Mit) Spinale Läsionen: →84% MS (1.6 Jahre nach Diagnose RIS)
Behandlung?
Okuda et al. 2009 and 2011, Neurology
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte10
Häufigkeit der klinischen Verlaufsformen
Schubförmig (RR): 85% onset, 55%- „benign“ (nach 10 J EDSS ≤ 3.0* ) 10%
Sekundär progredient (SP): 30%Primär progredient (PP): 10%Progredient schubförmig <5%
*Sayao A-L., et al.: Longitudinal follow-up of „benign“ MS at 20 years. Neurology 2007; 68: 496-500: Nach 20 J ca. 52.1% weiterhin „benign“, 21.3% EDSS ≥6, 23% sekundär progredient.
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte11
Schubförmige MS
schubförmige MS: Entzündungszellen aus der Peripherie führen vor allem in der weissen Hirnsubstanz zu Demyelinisierungsherden (Lassmann, 2007)
fokale demyelinisierendeHerde in der weissen Substanz
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte12
Progrediente MS
progrediente MS:
ppMS: spMS:
Multiple kleine Läsionen in der weissen Substanz
Demyelinisierung der Hirnrinde
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte13
● Entzündung mit
Demyelinisierung
E ntzündung
D eg eneration
A xon- und N euronenverlus t
schu bförm ig
Ze it
sekundärprogred ien t
●Axonale Degeneration
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte14
Bildgebung (MRT)
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11.06.2014MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte
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FLAIR
T1w- KM
MRI 09/07
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2. Epidemiologie
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte17
Krankheitsbeginn
0102030405060708090
Unter15
26-30 41-45 Aelterals 60
Frauen
Männer
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte18
Allgemeine epidemiologische Daten
● Weltweit ca. 2.5 Mio Patienten mit MS
● In der Schweiz ca. 10’000 Patienten
● Prävalenz in der Schweiz: ca. 110/ 100’000 (kantonale Unterschiede)
● Inzidenz in der Schweiz 350-400 neue Patienten pro Jahr
oder 4 – 5.5/ 100’000
● Verhältnis Frauen : Männer = 1.5-2 : 1
● Alters-Peak: 20 – 40 Jahre (70%)
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3. Ursachen
Erbgut
Immunsystem
Umwelt
Vitamin D in MS – A vitamin for 4 seasonsAscherio A, Neurology 2012
«It is too soon to recommend the use of high-dose vitamin D in clinical practice.
Meanwhile, considering the high prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency in persons with MS, the high risk of osteoporosis, and the safety of vitamin D at modest doses , the evidence is sufficient to recommend monitoring of vitamin D levels and supplementation as needed to achieve at least a year-round level of vitamin D sufficiency in persons with MS»
Vitamin D Mangel: < 50 nmol/L
Empfohlene Substitution: 800IU/Tag
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte21
Genetik
Risiko der Bevölkerung: 0.2%
Zusätzliches Risiko für:
Verwandtschaft Risiko
1. Grad + 3-5%
Dizygote Zwillinge + 3-5%
Monozygote Zwillinge + 30%
Das Immunsystem
Angeborene/ Erworbene Immunantwort
Antigen- präsentierende Zelle
Rezeptor- naive T-Zelle
Th 1 Zelle Th 2 Zelle
Die MS-Entzündung verstärkendeBotenstoffe
Die MS eher bremsende Botenstoffe
B-Zelle
Antikörper
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Angeborene/ Erworbene Immunantwort
Antigen- präsentierende Zelle
Rezeptor- naive T-Zelle
Th 1 Zelle Th 2 Zelle
Die MS-Entzündung verstärkendeBotenstoffe
Die MS eher bremsende Botenstoffe
B-Zelle?
Antikörper
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte24
4. Klinische SymptomatikHäufigkeit im Verlauf
Fatigue 75-95%Paresen/Spastik (v.a. UE) 90%Sensibilitätsstörungen -90%Blasenstörungen 80%Visusminderung -77%Kognitive Defizite 70%Depressionen 25-54%Schwindel 50%Dysarthrie 50%Intentionstremor 50%Paty D.W. and Ebers G.C.: Multiple Sclerosis, F.A. Davis Company, Philadelphia, 1997,ISBN 0-8036-6784-1
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte25
Fatigue
● Verstärkte psychophysische Ermüdbarkeit
● Keine Korrelation mit sonstigem Behinderungsgrad
● Starke Beeinträchtigung der Lebensqualität
Fatigue Skala für Motorik und Kognition, Penner et al. 2005
Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte26
Paresen/Spastik/Ataxie
- Schwäche- Spastik- Spasmen
Cerebelläre Funktionen:- Ataxie- Tremor- Dysarthrie
Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. auch Fahreignung zu Berücksichtigen: mässige Ataxie, Paresen Kraftgrade ≤M4, Spastik: Im Zweifelsfall praktische Ueberprüfung der Fahrtauglichkeit mit Fahrlehrer wünschenswert
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte27
Sensibilitätsstörungen
Kribbelparästhesien
Taubheitsgefühl
Dysästhesien: unangenehme Empfindungen
Schmerzen
Allodynie: kalt/warm schmerzhaft
Hyperpathie: erhöhte Empfindlichkeit
Lhermitte-PhänomenArbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt, v.a. wenn
Schmerzen im Vordergrund stehen.
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte28
Blasenfunktionsstörungen
Imperativer HarndrangReflexblaseUeberlaufblase
Zusätzlich häufig: Mastdarmstörungen, Sexualstörungen.
Beeinträchtigung v.a. der Lebensqualität, weniger der Arbeitsfähigkeit
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte29
Sehstörungen
Visusminderung
Gesichtsfeldeinschränkungen
Verschwommensehen
Blendungsgefühl
Bulbusbewegungsschmerz
Farbsinnstörungen
Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt,
Einschränkung der Fahreignung gemäss Richtlinien der
Ophthalmologie!!
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte30
Fahreignung (PKW) gemäss Ophthalmologie
- 0.6 und 0.1
- Gesichtsfeld minimal 140 Grad horizontal
- Kein Doppelsehen
- Einäugigkeit: korrigiert oder unkorrigiert min. 0.8. Keine Einschränkung des GF, Wartefrist von minimal 4 Monate nach Zustandekommen der Einäugigkeit
- Einäugige Gehörlose sind vom Fahren ausgeschlossen
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte31
Kognitive Defizite
Häufig schwierig in Abgrenzung zu:
- Fatigue- Depression
Arbeitsfähigkeit: Einschränkung individuell, z.T. ausgeprägt, auch Fahreignung berücksichtigen
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte32
EDSS Assessment
EDSS
Functional Systems
Evaluation ofWalking
Neurological ExaminationNeurostatus
Cerebral
Bowel &Bladder
SensoryCerebellarPyramidal
Brain-stem
Visual
EDSS (Expanded Disability Status Scale)Kurtzke J.F., Neurology 1983; 33: 1444-52, modifiziert nach L. Kappos
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte33
EDSS (Expanded Disability Status Scale)Kurtzke J.F., Neurology 1983; 33: 1444-52, modifiziert nach L. Kappos
0.0 Normale neurologische Untersuchung1.0 Minimale Zeichen in einem Funktionssystem2.0 Minimale Behinderung in einem Funktionssystem4.0 Gehstrecke ≥500 Meter4.5 Gehstrecke ≥300 Meter5.0 Gehstrecke ≥200 Meter5.5 Gehstrecke ≥100 Meter6.0 Einseitige Gehhilfe für Gehstrecke ≥100 Meter6.5 Beidseitige Gehhilfe für Gehstrecke ≥20 Meter7.0 Rollstuhl, Transfer alleine7.5 Transfer nur mit Hilfe9.5 Hilflos10.0 Tod
5. Diagnostische KriterienRevidierte McDonald-Kriterien, 2010
Schübe Klinische Untersuchung Weitere für die Diagnose erforderliche Befunde
≥2 ≥2 Läsionen oder 1 Läsion mit Hinweis auf einen früheren Schub
Keine; sorgfältiger Ausschluss anderer Pathologien durch Neurologen
≥2 1 Läsion Räumliche Dissemination im MRT oderAbwarten eines erneuten klinischen Schubes mit anderer Lokalisation
1 ≥2 Läsionen Zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes
1 1 Läsion (CIS) Räumliche und zeitliche Dissemination nachgewiesen durch räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2.klinischen Schubes mit anderer Lokalisation und zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes
0 - Kontinuierliche Progression über 1 Jahr (retrospektiv oder prospektiv dokumentiert) und 2 der folgenden 3 Kriterien sind erforderlich:-Räumliche Dissemination im Gehirn basierend auf ≥1 T2-Läsion in einer MS-typischen
periventrikulären, juxtakortikalen oder infratentoriellen Region-Räumliche Dissemination im Rückenmark basierend auf ≥2 T2-Läsionen-Liquoruntersuchung positiv
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Räumliche und zeitliche Dissemination im MRT
Definition einer durch MRT nachgewiesenen räumlichen Dissemination
Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT
≥1 T2-Läsion in mind. 2 von 4 Regionen des ZNS: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal
a. Neue T2 und/oder Gd+-Läsion im MRT verglichen mit einem Referenz-MRT (unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Aufnahme) oder
b. Gleichzeitiges Auftreten von asymptomatischen Gd+- und Gd--Läsionen zu einem beliebigen Zeitpunkt
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte36
6. Natürlicher Verlauf / Prognose
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte37
Daten zum natürlichen Verlauf
Vukusic Sandra and Confavreux Christian: Natural history of multiple sclerosis: risk factors and pro-gnostic indicators. Current Opinion in Neurology 2007; 20: 269-274
Zeitdauer in Jahren bis zum Erreichen
EDSS von
In einem mittleren
Alter von
8 4 44.3
20 6 54.7
30 7 63.1
Wichtigste Prognostische Indikatoren: Schübe in den ersten Jahren und Auftreten einer Progredienz
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte38
SCHUBRATE VOR-WÄHREND-NACH DER SCHWANGERSCHAFT (PRIMS, Vukusic S., Confavreux Chr.: Pregnancy and Multiple
Sclerosis: The children of PRISMS. Clinical Neurology and Neurosurgery 2006; 108: 266-270)
0
0.5
1
1.5
VorSS
1.Trim.
SS
3.Trim.
SS
2.Trim.n. SS
SchwangereKontrolle
20
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte39
Prognose
Kriterium „Günstig“ „Ungünstig“
Geschlecht Frau Mann
Alter bei Erstsymptom <35 Jahre >35 Jahre
Klinischer Verlauf Schubförmig Progressiv
Schubrate Wenig Schübe in grossem Abstand
>2 im ersten, >5 im zweiten Jahr
Schubart Monoregional (Visus/Hirnstamm/
Sensibilität)
Polyregional (Motorik/ Sphinkter/ Cerebellär)
Erholung von den Schüben
Komplett Inkomplett
Behinderung Minimal im Jahr 5 Mild bis Mässig bereits nach 3-5 Jahren
MRI Keine/ „Wenig“ Läsionen „Viele“ Läsionen
Liquor Neg. OKB Pos. OKB (IgG erhöht)
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte40
7. Mortalität
RISIKOPATIENTEN
● Schwere Behinderung (x 4.0), unabhängig vom Alter
● Alter bei Beginn: über 30 Jahre (x 2.5)
● Dauer der Erkrankung: über 10 Jahre (x1.5)
● Progressive Form (x 1.9)
● Alter: über 45 Jahre
● Gemischte Symptome bei Beginn
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11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte41
Suicide among Danes with multiple sclerosisBronnum-Hansen H., Stenager E., Nylev Stenager E., Koch-Henriksen N.JNNP 2005; 76: 1457-1459
10‘174 MS Patienten von 1953-1996 (m 4‘061, f 6‘113 = 1:1.5)
115 (1.13%) Suizide (m 63, f 52) vs. erwartete Suizide 54.2 (0.53%,
m 29.1, f 25.1)
⇨ Suizidrisiko bei MS 2.12 (m 2.16, f 2.07) mit Peak im ersten Jahr nach
Diagnosestellung (3.15, v.a. Frauen 4.03), bes. im Alter von 30-39.
Keine Verbesserung der Suizidrate seit 1953
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte42
Multiple Sclerosis Mortality and Patterns of Comorbidity in the United States from 1990 to 2001Redelings M.D., McCoy L., Sorvillo F., Neuroepidemiology 2006; 26: 102-7
Todesursachen bei MS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1 Pneumonie/Grippe 19.7%2 KHK 10.9%3 Sepsis 10.1%4 Neoplasie 8.5%5 HWI 8.4%6 Diabetes 5.4%7 Cerebrovaskulär 5.3%8 Druckulcera 3.3%9 Hypertension 3.1%10 COPD 2.2%11 Suizid 0.3%
22
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte43
Multiple Sclerosis Mortality and Patterns of Comorbidity in the United States from 1990 to 2001Redelings M.D., McCoy L., Sorvillo F., Neuroepidemiology 2006; 26: 102-7
Odds Ratio der Todesursachen:
1 Druckulcera 13.782 HWI 11.283 Pneumonie/Grippe 3.704 Sepsis 2.23
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte44
Verbesserungsmöglichkeiten
Bekämpfung der Todesursachen:
Infektionen: Grippeimpfung, Dekubitusvorsorge, Wundpflege, Antibiose, Thromboseprophylaxe.Suizide: Engere Betreuung besonders im ersten Jahr der Diagnose und bei Risikoprofil (Feinstein Neurology 2002: Schwere Depression, Alkoholabusus,
soziale Isolation, vorgängige Suizidversuche/Stenager Psychother Psychosom 1996:
bei Verschlechterung der Neurologie, EDSS 4-6). Depression erkennen und behandeln
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8. Therapien
● Schubtherapie
● Immunmodulation/ -Suppression
- „First Line“ (Basistherapie)
- „Second Line“ (Eskalationstherapie)
- Experimentelle Therapie
● Symptomatische Therapie
„First Line“ Therapien
● Interferon-Beta
1a: Avonex®, Rebif®
1b: Betaferon®
● Glatirameracetat (Copaxone®)
● Fingolimod (Gilenya®) p.o. Zulassung 2011
● Teriflunomid (Aubagio®) p.o. Zulassung 2013
● Fumarsäure (Tecfidera®) p.o. Zulassung erwartet 2014
24
Annualized Relapse Rates in Pivotal Studies (all Patients with 24 M on Study)
PS
PS = Pre-StudyPL = Placebo
% reduction active drug vs placebo
IFN-1b 250g eod
n=338
IFN-1a 30 g qw
n=172
GA 20 mg
qdn=215
IFN-1a 22 / 44g 3xqw
n=560
Fingolimod
0.5 mg qd
Natalizumab300 mg qm
PL PS PL PS PL PS PL PS PL PS PL -68-54
-29
-29
-32
-34
22g
44g
-32
n=1272 n=856
1.1
1.5
1.3
0.4
0.7
0.180.22
1.51.5
1.7
1.2
1.3
0.8 0.8
0.57
0.910.86
0.54
0.87
0
0.5
1
1.5
2
Indikationen der „First Line“ Therapie
Dosierung Indikation
Avonex® 30 ug i.m./Wo CIS, RR
Betaferon® 8 MIO IU s.c. jd. 2. d.
CIS, RR, SP
Copaxone® 20 mg s.c. /d CIS, RR
Rebif® 3x 44 mcg s.c./Wo CIS, RR, SP
Fingolimd (Gilenya®)
0.5 mg Kps./Tag RR
Teriflunomid (Aubagio®)
14mg Tbl./Tag RR
25
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte49
Resultate beim CIS
Avonex®: MS bis zu 5 Jahren verzögert, 43% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS
Betaferon®: 45% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS, erste Studie, die auch Effekt auf bleibende Behinderungzeigt: nach 3 Jahren um -40 Prozent (p= 0,022), nach fünf Jahren um -24 Prozent (p=0,177, nicht signifikant)
Copaxone®: 44% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS
Rebif®: 45% weniger Risiko zur Entwicklung einer MS
Fingolimod (Gilenya)
Synthetische Nachbildung von einem Bestandteil vom Pilz Isaria sinclairii.
Sog. Sphingosin-1-Phosphat-Re-
Zeptor—Modulator
Zugelassen seit Januar 2011 in der
Schweiz
26
Fingolimod: Dualer Wirkansatz – periphere Wirkung
Periphere Wirkung
Zentrale Wirkung
51
Fingolimod
ZNS
Lymphozyten
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte52
Nebenwirkungen der „First Line“ - Therapie
Interferone (Avonex®, Betaferon ®, Rebif ®):- Grippe-ähnliche Symptome- Lokale Irritationen der Injektionsstellen- Blutbild- und Leberwertveränderungen- Selten: Depressionen, SpastikGlatirmaeracetat (Copaxone ®):- Lokale Irritationen der Injektionsstellen- Postinjektionssyndrom
27
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte53
Nebenwirkungen der „First Line“ - Therapie
Fingolimod (Gilenya®):- Bradykardie bei First Dose (Monitoring)- Makulaödem- Blutbild- und Leberwertveränderungen- Etwas vermehrt NasopharyngitidenTeriflunomide (Aubagio ®):- Leberwerterhöhungen- Haarverdünnungen
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte54
Versagen der „First Line Therapie“
oder was ist eigentlich ein
NON-RESPONDER?
28
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte55
Der NONRESPONDER
Klinische Parameter
Schubrate ≥ ? vs. Baseline
EDSS ≥ 1 ? vs. Baseline
Bildgebende Parameter
KM-aufnehmende Herde im MRI ≥ ? vs. Baseline
Zunahme Lesion Load ≥ ?
Zunahme der Atrophie ≥ ?
Neutralisierende Antikörper?
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte56
Was soll man tun, wenn die Situation eines Non-Responders gegeben ist?
Dosis erhöhen?
Präparatewechsel?
Kombinationen?
Therapieeskalation?
29
Resultate der „First Line“ - Therapie
- Schubrate wird bei den Injektionspräparaten und Teriflunomid um 30% gesenkt; bei Fingolimod um 50%
- KM-aufnehmende Läsionen im MRI werden um 70% gesenkt, bei Fingolimod um bis 90%
Annualized Relapse Rates in Pivotal Studies (all Patients with 24 M on Study)
PS
PS = Pre-StudyPL = Placebo
% reduction active drug vs placebo
IFN-1b 250g eod
n=338
IFN-1a 30 g qw
n=172
GA 20 mg
qdn=215
IFN-1a 22 / 44g 3xqw
n=560
Fingolimod
0.5 mg qd
Natalizumab300 mg qm
PL PS PL PS PL PS PL PS PL PS PL -68-54
-29
-29
-32
-34
22g
44g
-32
n=1272 n=856
1.1
1.5
1.3
0.4
0.7
0.180.22
1.51.5
1.7
1.2
1.3
0.8 0.8
0.57
0.910.86
0.54
0.87
0
0.5
1
1.5
2
30
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte59
„Second Line“ - Therapien
- Natalizumab (Tysabri®)
- Mitoxantron (Novantron®)
Natalizumab
1. Übertritt der Leukozyten aus der Blutbahn in das ZNS-Gewebe
3. Modulation der Leukozyten-Apoptose
2. Leukozyten werden im ZNS aktiviert
Natalizumab
Natalizumab
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte60
31
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte61
Effekt von Natalizumab (Tysabri®)
- Schubrate wird um 70% gesenkt
- Reduktion der KM-anreichernden Läsionen um 90%
- Reduktion der bleibenden Behinderung (40% über 2 Jahre)
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte62
Zulassung für Natalizumab (Tysabri®)
Als Monotherapie von hochaktiver, schubförmig verlaufender MS:
- Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz behandlung mit einem INF-Beta
- Mindestens 1 Schub/ 1 Jahr
- Mindestens 1 Gd+/ oder 9 T2
- Patienten mit rasch fortschreitender, schubförmig verlaufender MS:
- Mind. 2 Schübe mit Behinderungsprogression / 1 Jahr
- Mindestens 1 Gd+ oder eine signifikante Zunahme von T2
32
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte63
Nebenwirkungen Tysabri
- Hypersensitivitätsreaktion
- Opportunistische Infektionen
- Neutralisierende Antikörper (ca. 6%)
- Langzeitdaten fehlen
PML = progressive multifokale Leukencephalopathie
Gehirnentzündung, durch das JC Virus verursacht
Seit Zulassung von Tysabri® etwa 300 PML Fälle
Weltweit ca. 100‘000 Patienten mit Tysabri behandelt
Früher: Risiko pauschal mit 1:1000 angenommen
Risiko einer PML zu erhöhen scheinen
- Behandlungsdauer > 2Jahre
- Immunsuppressive Vorbehandlung
- Positive Anti-JCV-Antikörper
34
Help the Patient put the Risk into Perspective
Lifetime risk of death associated
with selected causes [Fox 2012]Airplane crash1:20,000
Drowning1:8,942
Fire/smoking1:1,116
Car accident1:100
≤1:10,000Minimal Risk
1:1,887Low Risk
1:94High Risk
1 Risk Factor
2 Risk Factors
2 Risk Factors
3 Risk Factors
JCV AbNegative JCV Ab Positive
Medium Risk
1:256 1:667
Sorenson et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab. Mult Scler 2012; 18(2) 143-152; Fox RJ and Rudick RA. Risk stratification and patient counseling for natalizumab in multiple sclerosis. Neurology. 2012;78(6):436-7
35
Umstellung nach Natalizumab
An observational study evaluating disease control, safety, and immunological changes in patients with relapsing remitting multiple sclerosis switching from previous treatment with natalizumab to fingolimod(SWITCH-UHBS)Naegelin Y*, Rasenack M*, Sanderson N, Mehling M, Sievers C, Fischer-Barnicol B, Andelova ., Stippich C, Radue E-W, Lindberg RLP, Kappos L, Sprenger T and Derfuss T* Contributed equally
Visits V1Scree-ning
V2 Baseline: Last NAT Infusion
V3 First DoseFIN
V4 V5 V6 V7 V8:End ofStudy
V9:Follow-up
Week -4/0 0 8 12 16 20 32 56 108
MRI X X X X X X X
NI X X X X X
36
Visits V1 V2
V3
V4 V5 V6 V7 V8 V9: Follow-up (2014)
Week -4/0 0 8 12 16 20 32 56 108
MRI-Activity in N patients 0 0 0 5 - 6 4
MRI-Activity in % ofpatients during study
0 0 0 35.7 - 57.1 64.3
Relapses in N patients 0 0 0 0 2 2 2 1
Relapses in % of patientsduring study
0 0 0 0 15.4 30.1 38.5 38.5
Before NAT BL V8 (End of Study)
Relapse rate 2.0 0.46 0.54 (V2-V8)
EDSS (Mean) 2.8 (1-2 years before NAT)/3.4 (Start NAT)
3.5 3.7
MRI-Activity (%) 33.3 0 64.3 (V2-V8)
37
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte73
Mitoxantron (Novantron®)
● Unterdrückt Entwicklung von autoreaktiven T-Zellen
und behindert die Produktion von Auto-AK in B-
Lymphocyten.
● Kumulative Dosis von 140 mg/m2
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte74
Effekt von Mitoxantron (Novantron®)
-66% Schübe pro Jahr1
-EDSS-Progression um >1 nach 2 Jahren: 25% (Placebo), vs. 8% (Verum, 12 mg/m2, 3-monatlich, p 0.013)2
1 Millefiorini E. et al., J Neurol 19972 Hartung H-P. et al. and the Mitoxantrone in MS study group (MIMS), Lancet 2002
38
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte75
Nebenwirkungen MitoxantronGonsette RE et al., 1993
● 50% GIT Symptome ● 33% Amenorrhoe ● Selten irreversible, progressive Kardiopathie● 61% meist leichte Alopezie ● 32% Harnwegsinfekte ● Malignome?
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte76
Symptomatische Therapie für
Fatigue
Blasenstörungen
Kognitive Defizite
Depressionen
Sensibilitätsstörungen
Spastik
39
Neues von der symptomatischen Therapie
Fampridine (Ampyra®, Fampyra®): 4-Aminopyridine, slow release. 2x 10mg/Tag
-K-Kanal-Blocker: prolongierte Depolarisation und damit verbesserte Aktionpotentiale in demyelinisierten Fasern
-Beschleunigung des Gangbildes um 24.7%
-Zulassung per Januar 2010 USA
-Zulassung per Juli 2011 EU
-Zulassung CH: ausstehend
Goodman et al. Ann Neurol 2010
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte78
Experimentelle Therapie
Randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studien
meistens für schubförmige MS
Polman C.H. et al.: Ethics of placebo-controlled clinical trials in multiple sclerosis.
Neurology 2008; 70: 1134-1140
40
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte79
Schubtherapie
Methylprednisolon i.v./p.o.
Evidenz nicht unumstritten.
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte80
9. Sozioökonomische Aspekte der MS
-Ueber die MS-Gesellschaft CH Fragebogen an Patienten verschickt
2500/1101, entsprechend 44%
-Mittleres Alter: 53 Jahre, 21% ≥65 Jahre, F:M = 2:1
-EDSS:
Median 5.0
-Fatigue: Mittelwert 5.4 (1-10)
Kobelt G. et al.: Costs and quality of life of multiple sclerosis in Switzerland. Eur J Health Econ 2006; 7: 86-95
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0.0-3.5 4.0-6.5 7.0 - 9.0
EDSS
41
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte81
Arbeitsfähigkeit in Abhängigkeit vom Behinderungsgrad
Multiple Sclerosis Registry in Germany. Results of theExtension Phase 2005/2006. Flachenecker P. et al. Deutsches AerzteblattInternational 2008
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte82
42
Economic burden in a german cohort of patients with ms.Resse JP et al. European Neurology 2011
% Erwerbsunfähigkeit nach Verlaufsformen:
- 54%RRMS
- 79% SPMS
- 100% PPMS
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte83
A systematic review of research undertaken in vocationalrehabilitation for people with ms. J. Sweetland et al. Disability &
Rehabilitation 2012
- People with ms experience some of the highestunemployment rates among groups of individuals withsevere and chronic disabilities and have disproportionallyhigh unemployment reates
- A danish study found that the probability of remainingwithout an early pension 5 years after entry to the studywas at 5 years 70% for people with ms and 97% forcontrols, and at 20 years 22% for people with ms and86% for controls.
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte84
43
Health outcomes in multiple sclerosis. Peter Flachenecker, Peter Rieckmann. Current Opinion in Neurology 2004
- Mean costs per patient and year in Euro:
Germany 33 438, Sweden 53 246, UK 27 769.
- Indirect costs as a result of sick leave, prematureretirement or loss of income add up to almost half of thecosts (vs. Medication 3-10%)
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte85
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte86
CHF 65‘000.-/ Jahr und Patient bei EDSS 5.0
44
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte87
MS-Kosten
- Kosten EDSS 0-1 vs. EDSS 7: Faktor >5
- Kosten bei EDSS >7: nochmals + 40%
- Mittlere Kosten/Jahr und Patient: CHF 65‘000.- (EDSS 5)
- Schübe bei EDSS <5: CHF 5‘500.- im betr. Quartal zus.
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte88
MS-Kosten
- Der grösste Anteil der Kosten ist der Verlust der Arbeitsfähigkeit1
- Männer sind „teurer“ als Frauen1
- Kosten steigen bei zunehmender Behinderung1
- Kosten eines Schubes:
„leicht“: 243 $ (280CHF*) ; „mittel“: 1‘847$ (2‘134CHF) ; „schwer“(inkl.. Hosp.): 12‘870 $ (14‘875 CHF)2 *aktuell: CHF 1‘100.- ca. plus AUF
1. Rotstein Z. et al.: Perspectives in multiple sclerosis health care: Special focus on the costs of multipleSclerosis. Autoimmunity Reviews 2006; 5: 511-5162. O‘Brien J. et al.: cost of managing an episode of relapse in multiple sclerosis in the united states. BMC Health Services Research 2003; 3:17
45
Umfrage der MS International Federation (N=8681 aus 125 Ländern) 2010, online-Befragung
- 59% gehen einer Arbeit nach (Voll- und Teilzeit)
- 83% der erwerbslosen Patienten nannten MS als Grund für den Arbeitsplatzverlust (20% australische Studie Mobilitätsfaktoren)
- 47% der nicht beschäftigten MS-Patienten gaben an, die Arbeit innerhalb von 3 Jahren nach Diagnose aufgegeben zu haben.
- 35% der Patienten mussten entweder für eine kurze (3 Mte) oder längere Periode dem Arbeitsplatz krankheitsbedingt fern bleiben
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte89
Chronisch krank und ohne Arbeit? Eine aktuelle Analyse zur Erwerbstätigkeit bei Multipler Sklerose. Universität Dresden 2013
40% der MS-Patienten im erwerbsfähigem Alter
(Durchschnittsalter 44 Jahre, Diagnosedauer im Schnitt 13 Jahre) sind nicht
mehr erwerbstätigHauptfaktoren für die Erwerbsunfähigkeit:
- Krankheitsspezifische Faktoren (Motorik OE/UE, Spastik, Ataxie, Visus, Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen, Fatigue, Kognition, bei geringem EDSS v.a. Depressionen)
- Nicht krankheitsspezifische Faktoren: Mangel an flexiblen Arbeitszeiten, das Fehlen von flexiblen Ruhepausen, Unverständnis am Arbeitsplatz persönliche Einstellung zur Arbeit, ARBEITSMARKT
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte90
46
Prognostisch ungünstige FaktorenUniversität Dresden 2013
- zunehmende Progression
- höheres Alter bei der Diagnosestellung
- physisch schwere Arbeit
- Weibliches Geschlecht
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte91
Employment in ms. Exiting and re-entering the work force. L.J. Julian et al. J Neurol 2008 (Narcoms Patient registry UCSF, N= 8867)
Unemployment: 24-80%
Predictors of Work Loss:
- Greater levels of education being proctective againstwork loss
- Older Age (not disease duration)
- Reported worsening of symptoms (mobility, handfunction, fatigue, cognition)
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte92
47
Unemployment in ms: contribution of personalityand disease. Strober LB et al. Multiple Sclerosis 2011, N=101
FFE (Five-Factor Model): openness (Offenheit für Erfahrungen, erfinderisch, neugierig), conscientiousness (Gewissenhaftigkeit, effektiv, organisiert), extraversion (gesellig), agreeableness (Verträglichkeit, kooperativ, freundlich, mitfühlend) and neuroticism (emotional, verletzlich)
Persistence: „hardworking and stable despite frustration and fatigue“ = trait of conscientiousness
SDMT was the most critical predictor of employment status
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte93
SDMT The symbol digit modality test, Wechsler 1945
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte94
- Präsentation der Zahlen 1-9, die neun Symbolen
zugeordnet sind.
- Testzeit: 90 Sekunden
- Anzahl der richtig zugeordneten Zahlen ergibt das
Testergebnis
48
Prediciting employment status in multiple sclerosis patients: the utility of the MS functional composite. K. Honarmand et al. J Neurol 2011
- MSFC is the most robust predictor of employability,
second is EDSS
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte95
MSFC“ Multiple Sclerosis Functional Composite“
- 9 – Hole-PEG Test, Mathiowetz 1985
- 25-Foot-Walk Test: 8.5 Meter
- PASAT (paced auditory serial addition test): Präsentation einer neuen Zahl alle 3 Sekunden (insg. 60 Zahlen). Fortlaufend wird die jeweils nächste Zahl mit der vorherigen zusammen gezählt und die Summe genannt.
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte96
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Fatigue Skala für Motorik und Kognition FSMC. I.K. Penner
Graduelle Abstufung der Symptome
Verlaufsparameter
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte97
Patienten-Umfrage (online 2010)
Was ermöglicht es MS-Patienten weiterhin in Arbeit zu bleiben:
- Unterstützung von Familie, Kollegen und Arbeitgebern
- Flexible Arbeitszeiten, Möglichkeiten zur Ruhepause
- Verständnis von Kollegen (viele Symptome nicht sichtbar oder unbekannt)
Transparenz der Diagnose am Arbeitsplatz
- Abhängig von rechtlicher Situation, Umfeld, Individuell
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte98
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Von Oekonomen für das Gesundheitssystem
Teisberg/Porter postulieren, dass sich der Wettbewerb
mehr auf die Verbesserung des Patientennutzens
ausrichten soll. Der Patientennutzen definiere sich durch
medizinische Behandlungsergebnisse und durch die
Behandlungskosten......
Definition Patientennutzen?
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte99
„There is a long-standing debate within the field of health
services research on the advantages and disadvantages of
using patient outcomes versus medical processes of care to
measure quality of care. While all stakeholders recognize
that patient outcomes are extremely important, patient
outcomes can be strongly associated with unmodifiable
characteristics such as patient age….“
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte100
51
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte101
10. Zusammenfassung I
● MS ist eine chronisch progrediente Erkrankung
● Immunmodulierende Therapien sind weiter in Entwicklung und haben das Ziel, Krankheitsaktivität und Progression und damit auch Arbeitsunfähigkeit zu verhindern
● Symptomatische Therapie ist für die Lebensqualität der Patienten sehr wichtig, ist aber häufig bezüglich ihrer Effektivität limitiert
● Patienten mit MS sind häufig arbeitsunfähig, die Einschränkungen der Arbeitsfähigkeit sind von aussen nicht immer sichtbar
● Die Evaluaton der Arbeitsfähigkeit ist auch limitiert durch die zur Verfügung stehenden Tools, EDSS, SDMT, MSFC, Fatique-Skala. Die AF muss im Einzelfall differenziert und sorgfältig abgeklärt werden
11.06.2014 MS-Update und versicherungsmedizinsiche Aspekte102
Zusammenfassung II
● Die Arbeitsfähigkeit ist nicht nur durch krankheitsspezifische Faktoren limitiert
● Oekonomische Aspekte im Gesundheitswesen müssen immer mehr beachtet werden, dabei ist es gerade bei chronisch progredienten Erkrankungen sehr schwierig Indikatoren zu etablieren und Patientennutzen zu definieren