Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

NEUROUPDATE 201224. und 25. Februar, Mainz

Neuromuskuläre Erkrankungen

Heinz Reichmann, Dresden

Neuro Update 2012

Conflicts of interest

Bezüglich der hier vorgestellten neuen Forschungsergebnisse auf dem Sektor der Myopathien bestehen keine „Conflicts of Interest“

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Myasthenia gravis

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State of the Art

Klinik Ptosis (auch asymmetrisch)enhanced Ptosis, AugenmuskellähmungenCogan-Zeichen, facies myopathicabelastungsabhängige ExtremitätenschwächeAtemmuskelschwächebulbäre Schwäche: nasale Sprache, Dysphagie,Aspiration, FlüssigkeitsregurgitationSimpson-Test, Ice-Test

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EXPERIMENTELL:Cyclophosphamid-ImmunablationMonoklonale Antikörper

Rituximab (CD 20)Infliximab (TNF-a)

ESKALATION( + Kombinationen !!)

Basis-TherapieAzathioprin – KortikosteroideThymektomie

MG

- Sc

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dEskalierende Immuntherapie der Myasthenie

THERAPIE - RESISTENZ:Cyclophosphamid (Puls) Mycophenolat-Mofetil-----------------------------------------KRISE:Plasmapherese (IVIg)

Toyka, 2004

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Mey

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2

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Cenacchi G et al. (2011) J Neurol 258:746-752

4

Muskelultrastruktur in Biopsien von Patienten mit Ach-Rz- oder MuSK-Antikörpern

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Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18

5

Merkmale der „seronegativen“ MG

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Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18

5

Differentialdiagnose der „seronegativen“ MG

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AZA versus MTX in der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis

7

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Effektivität bzgl. der Muskelkraft

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Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97

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Anti-MuSK-vermittelte MG

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Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40

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Krankheitsbeginn bei AChRz-Ak-vermittelter MG

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Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40

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Krankheitsbeginn bei anti-MuSK-vermittelter MG

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40

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Klinisches Bild bei anti-MuSK-vermittelter MG

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40

10

Therapieerfolg

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Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023

12

Therapieerfolg

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023

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Figure 1. Effect of rituximab on conventional immunosuppression. (A) Prednisone dose of 13 refractory myasthenia gravis (MG) patients before and after cycle 1, 2, 3 and 4þ of rituximab treatment. (B) The number of plasma exchange treatment sessions in 12 refractory MG patients before and after rituximab treatment. Pretreatment bars represent the total number of plasma exchanges in a period prior to initiation of rituximab, whereas, cycle 1, 2, 3 and 4þ bars represent the total number of plasma exchanges in the periods following the each rituximab infusion cycle (note: the interval between each cycle is 6 months). Note that where no colored bars exist indicates data not yet available.Nowak RJ et al. (2011) Ther Adv Neurol Disord 4:259-266

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Now

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9-26

6

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Verlauf der AChR-Ak Konzentrationen

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Yoshikawa H et al. (2011) J Neurol Neurosurg Psychiatry 82:970-977

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Tacrolimus zur Behandlung von MG

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Yo

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82:9

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Diskussion

Unterthema

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Myositiden

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State of the Art

• Einschlusskörper-Myositis ist die häufigste Myositis, Polymyositis die seltenste Form im Erwachsenenalter

• Für die IBM gibt es keine etablierte Therapie

• PM und DM werden immunsuppressiv behandelt und können Paraneoplastische Syndrome sein

000

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Lebenserwartung von Patienten mit sIBM

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The

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N=11

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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Fazit für die Praxis

Es gibt neue Therapieoptionen zur Behandlung von Myositiden wie Rituximab oder Etanercept.

Simvastatin kann nicht empfohlen werden

000

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Diskussion

Unterthema

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Muskeldystrophien

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State of the Art

• Muskeldystrophien gelten als nicht therapierbar

• Steroide sind aber dazu in der Lage die Krankheitsprogression zu verlangsamen

• Die Gentherapie eröffnet neue Optionen

000

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Escolar DM et al. (2011) Neurology 77:444-452

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Dystrophinopathien – Molekulargenetik

5 Domänen:Aktin-Bindung, Linker (repeats),ß-DG-Bindung, Hinge, C-term.

• 60% Deletionen, • 10% Duplikationen, • 30% Punktmutationen

normal Becker Duchenne

Deletion

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Exon-skipping mit antisense-Oligonukleotiden

Antisense-Oligo

Exon 49 Intron 49 Intron 50 Exon 51

Wiederherstellung des Leserasters, um ein Exon verkürztes Protein

Exon 49 Exon 50 (deletiert) Exon 51Intron 49 Intron 50

Abbruch der Translation durch Nonsense-Protein-sequenz mit Leseraster-Störung

pre-mRNA

out-of-frame mRNAstop

pre-mRNA

in-frame mRNA

• antisense-Oligonukleotide („morpholinos“) sind individuell auf die Mutation ausgerichtet• 60-70% der Dystrophinopathie-Patienten tragen eine Deletion• Erneute Behandlung erforderlich, wenn neue Zellpopulation nachwächst• Kosten gegenwärtig ca. 400000 € / Tier (GRD)

Aartsma-Rus & van Ommen, Eur J Hum Gen (2009), 1-8

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Cira

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Exon Skipping in DMD

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Fazit für die Praxis

Es bleibt bei Steroiden als BasistherapieDazu könnten Idebenon kommenSpäter könnten die Dystrophien als Modell

einer erfolgreichen Gentherapie gelten

000

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Diskussion

Unterthema

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Metabolische Myopathien

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Ein neuer Serummarker für Mitochondriale Zytopathien

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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18

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Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18

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AmyotropheLateralsklerose

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State of the Art

Die einzige zugelassene Therapie für Patienten mit ALS ist Riluzol, das eine Lebensverlängerung von ca. 6 Monaten bewirkt

000

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Zinman & Cudkowicz. (2011) Lancet Neurology 10:481-490

Neue mögliche Therapie-Ansätze für Patienten

mit ALS

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Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 35

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

Sacca F et al. (2011) J Neurol – published online 25.07.2011

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Fehlender Effekt von Wachstumsfaktoren bei ALS

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Fazit für die Praxis

Lithium könnte eine Option für Patienten mit ALS werden

Es gibt erste seriöse Untersuchungen zur Wirkung von Stammzellen bei Patienten mit ALS

000

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Diskussion

Unterthema