Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts

Katharina Glatz

28. September 2011

Nomenklatur neuroendokrine Neoplasien

• G1, G2 neuroendokriner Tumor (NET) – Heissen nicht Karzinom, obwohl potentiell

metastasierungsfähig

• G3 neuroendokriner Tumor (NET) – Seltener Sonderfall. Grading G3 aber keine

morphologischen Merkmale eines klein-/grosszellig neuroendokrinen Karzinoms

– Keine Daten zum biologischen Verhalten

• G3 kleinzelliges oder grosszellig neuroendokrines Karzinom (NEC)

Nomenklatur Lungentumoren

• Tumorlet

• Dipnech

• Karzinoid

• Atypisches Karzinoid

• Kleinzelliges und grosszellig neuroendokrines Karzinom

Arch Pathol Lab Med. 2010;134:1628–1638

Morphologie G3 Tumoren

• Kleinzelliges Karzinom – Hohe Mitoserate (>10/10 HPF) – Nekrosen – Zytologie

• Unscharfe Zellgrenzen • Kleine/keine Nukleolen • Feingranuläres Chromatin • Fragile Kerne: Nuclear molding, fusiforme Zellen, Quetschartefakte

• Grosszellig neuroendokrines Karzinom – Hohe Mitoserate (>10/10 HPF) – Nekrosen – Architektur

• Organoide Nester • Palisadierung • Rosetten • Trabekel

– Zytologie • Prominente Nukleolen • Grobes Chromatin • und/oder grosse Zellen mit reichlich Zytoplasma

Morphologie G3 Tumoren

Kernmorphologie wichtiger als Zellgrösse

Morphologie G3 Tumoren

Gemischte exokrin-endokrine Karzinome

• Lunge

• Prostata

• Mamma

• Gastroenteropankreatisch

– Gemischtes Adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC) WHO 2010: arbiträr neuroendokriner Anteil min. 30% (Morphologie und Immunhistochemie)

Virchows Arch (2011), 458:393-402. Volante et al. FAQ No. 9

Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren

• Histologie (Morphologie nicht IHC!) – 42% gemischte Tumoren

– 58% Kollisionstumoren

• Molekulare Pathogenese – Adenom > Karzinom > Mischtumor

Progression über APC/beta-Catenin Signalweg

• Glanduläre und neuroendokrine können unabhängig von Volumen und Histologie separat metastasieren

Am J Surg Pathol 2011. 35 (3): 413-425. Li et al

Colorectal Glandular-Neuroendocrine Mixed Tumor..

Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren

Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al

Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren: TNM

• Tumorkomponente mit schlechterer Differenzierung oder mit invasivem Wachstum unabhängig vom Volumen im Bericht erwähnen (kein 30% cutoff)

• Separates Grading für beide Komponenten

• Indikationen für separates Staging:

– Kollisionstumor mit klar unterschiedlicher Tumorlast (Grösse, Invasionstiefe, L1)

– Eine Komponente hat metastasiert zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al

Grading

G1

G2

G3

Ki-67

<=2%

3-20%

>20%

Mitosen/ 10 HPF

<=2

3-20

>20

Ki67: offiziell 2000 Zellen Hotspot. Vorschlag: repräsentatives Areal 200 Zellen

Mitosen: 50 HPF Hotspot. Vorschlag: 1 Mitose suchen 10 HPF auszählen

Grading

Diskrepanz Mitosen und Ki67: Ki67 zählt

Staging (TNM Klassifikation)

• pTNM (UICC oder ENETS)

• UICC: TNM für gastrointestinale neuroendokrine Tumoren

TNM UICC 7. Auflage:

S.89 gastrointestinale neuroendokrine Tumoren

Diese Klassifikation gilt für gut differenzierte neuroendokrine Tumoren

und gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltrakts.

Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome werden nach den Kriterien der

Klassifikation für Karzinome der jeweiligen Lokalisation klassifiziert.

Neuroendokrine/endokrine Tumoren des Pankreas werden

analog der Kriterien für Karzinome dieser Lokalisation klassifiziert.

Staging (TNM Klassifikation)

• Relevante Abweichungen ENETS und UICC TNM Klassifikation:

– Pankreas

– Appendix

• ENETS basiert auf mehr Evidenz

• Onkologen in Europa verwenden ENETS Guidelines

Vorschlag: Bei gastroenteropankreatischen NEN geben wir die TNM Klassifikation der ENETS an. (Alternativ: ENETS und UICC mit Kommentar)

IHC Primärtumor: obligat

• Synaptophysin

• Chromogranin A (ev. negativ)

• Ki67

Immunhistochemie: optional

• CD56 (sensitiv aber wenig spezifisch!)

• D2-40 Angioinvasion

Nur auf Wunsch der Klinik:

• Hormone – Insulin

– Gastrin

– Serotonin

– … Indikation: hormonell aktive Tumoren (ca. 1/3), Lebermetastasen bei unbekanntem Primärtumor oder Follow-up eines hormonell aktiven Tumors

Neuroendocrinology 2009;90:162–166

Immunhistochemie: optional

• Somatostatin Rezeptor (SSTR2a):

– für diagnostische oder therapeutische Zwecke

– metastasierte Tumoren oder Tumoren mit relevantem Metastasierungsrisiko

– Kein Standard für die Auswertung

Immunhistochemie: prädiktive Marker

Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann

Einziger diagnostischer und therapeutischer Marker: Somatostatin Rezeptor 2 (Theranostic)

Nur Szintigraphie ist prädiktiv

Immunhistochemie: Metastasen

• Kleinzeller:

– pulmonal 90% TTF-1+

– extrapulmonal 20-80% TTF-1+

• Grosszellig Neuroendokrine Karzinome:

– 50% TTF-1+ pulmonal oder extrapulmonal

– Synaptophysin +/o. CGA

• Basaloides Plattenepithelkarzinom:

– Positiv: p63, CK5/6

– Negativ: neuroendokrine Marker, TTF-1

Immunhistochemie: Metastasen

• Gut differenzerte NET:

– TTF-1+ spricht für Lungenkarzinoid

– CDX-2+ spricht für Gastrointestinalen NET

Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2007 Dec;15(4):407-14.

Proliferation in Metastasen

• Gut differenzerte NET, Lebermetastase:

– 100% korrekte Prädiktion von G1 in der Stanzbiopsie anhand von Ki67 Index (hotspot)

– Nur ca. 50% korrekte Prädiktion von G2 in der Stanzbiopsie aufgrund intratumoraler Heterogenität der Proliferationsrate

– An Stanzen und Grossschnitt korreliert der Ki67 Index mit tumorfreiem-, progressionsfreiem- und Gesamtüberleben.

Am J Surg Pathol 2011, 35(6): 853-60

Diagnose NEN

Pankreatektomie:

Multizentrischer hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas mit

immunhistochemischem Nachweis von Insulin (Insulinom). Tumor beschränkt auf das

Pankreas.

Tumordurchmesser 50mm. Keine Gefässinvasion. Keine Perineuralscheideninvasion.

Resektionsränder tumorfrei. Minimaler Abstand vom retropankreatischen

Weichteilresektionsrand 3mm.

Übriges Pankreas mit Normalbefund.

10 tumorfreie peripankreatische Lymphknoten.

Zusammenfassung:

Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas (WHO 2010).

Max. Tumordurchmesser: 50mm. Resektionsränder tumorfrei.

TNM Klassifikation (ENETS):

pT3 (m), pN0 (0/10), G1, L0, V0, Pn0.

Ki67 Proliferationsindex: 1%

Mitoserate: 1/10 HPF

Merke:

Insulinom in Klammer nur ergänzen bei hormonellem Syndrom

(Am J Surg Pathol 34 (3), March 2010. p. 309: Minimum pathology data set)

Diagnose MANEC

• Gemischt exokrin-endokrin: Tumorkomponente mit schlechterer Differenzierung oder mit invasivem Wachstum unabhängig vom Volumen im Bericht erwähnen (kein 30% cutoff)

• separates Grading und ev. Staging der Komponenten

Diagnose bei Metastasen

• Metastase eines:

– Kleinzelligen Karzinoms

– Grosszellig neuroendokrinen Karzinoms

– Neuroendokrinen Tumors

• Zusätzlich angeben:

– Ki67 Index

– Mitoserate /10 HPF

– keinen Grad angeben

– TTF-1, CDX-2 ev. Islet 1, PP, Serotonin

Meldung an SwissNet

• Bitte Berichtskopie an Glatz

– Lunge: Karzinoid

– Neuroendokrine Neoplasien aller Organe

– Phäochromozytom, Paragangliom

• Keine Kopie von folgenden Tumoren

– Kleinzellig und grosszellig neuroendokrines Bronchuskarzinom

– Merkelzellkarzinom

– Tumoren der Schilddrüse und der Hypophyse

Merkpunkte NEN

• Berichtkopie an Glatz

• Syn, CGA, Ki67

• Mitosen

• TNM ENETS

Internetadressen

• http://www.enets.org

• http://www.swissnet-register.ch/

Literatur

Immunhistochemie optional

Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann

Therapiegruppen

Neuroendocrinology 2009;90:162–166