Post on 02-Sep-2019
Sebastian Fetscher, Klinik für Innere Medizin IIIHämatologie, Onkologie, Immunologie und PalliativmedizinSana Kliniken GmbH Lübeck
Personalisierte Medizin aus Sicht der Hämatologie und Onkologie
ERSTER UNABHÄNGIGERFORTBILDUNGSKONGRESSDER ÄRZTEKAMMER BERLIN
In Kooperation mit der Arzneimittelkommission
der deutschen Ärzteschaft
1. Epidemiologische Vorbemerkung
2. Chronisch myeloische Leukämie
3. Andere maligne Erkrankungen
4. Zusammenfassung
Personalisierte Medizin in der Hämatologie und Onkologie
Epidemiologische VorbemerkungKrebserkrankungen in Deutschland
1. Krebs-Neudiagnosen pro Jahr > 450.000
2. (Todesfälle pro Jahr gesamt > 860.0000)
3. Todesfälle pro Jahr durch maligneErkrankungen > 220.000
4. Erstdiagnosen CML pro Jahr > 1.500
Imatinib IC50 669 nM
Nilotinib IC50 25 nM
Imatinib
DasatinibDasatinib
BosutinibBosutinib
Nilotinib
PHAPHA--358358MKMK--04570457
2. Generation
3. Generation
Therapie der CML mit Imatinib:Gut ist nicht gut genug
1. Seltene Erkrankung (0,3 % der Erstdiagnosen)2. Geringe Mortalität (0,03 % der Todesfälle)3. Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 55-65 Jahre4. Keine Assoziation zu Noxen (Alkohol, Tabak etc)
(unterdurchschnittliche Komorbidität)5. Monogenetische Erkrankung !6. Relativ gesetzmäßiger Verlauf +/- Therapie7. Tierexperimentell reproduzierbare Leukämogenese8. Weitgehend aufgeklärte Molekularbiologie9. Spezifische medikamentöse Monotherapie verfügbar10. Geringe und beherrschbare Therapietoxizität 11. Prädiktion des Ansprechens auf drei Generationen
spezifischer Medikamente möglich (Mutationsanalyse)12. 95% der etablierten Therapien verdrängt13. Therapieergebnis relativ nah an der Kuration
Besonderheiten in der Therapie der CML
Signalübertragungswege[Ras, raf, MAPK, MEK, ERK,
Proteinkinase C, Pl3K]
Extrazelluläre Matrix[MMPs]
Wachstumsfaktoren[VEGF, Integrine u.a.]
Mechanismen für dasZellüberleben
[Cyclin-abh. Kinasen, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2]
Rezeptoren fü den Wachstumsfaktor[HER-Familie, VEGF/R, c-kit/SCFR etc.]
tumorassoziierteAntigene/Marker
[Ganglioside, CEA, MAGE u.a.]
ProteasomProtesom-Inhibitoren
Ansatzpunkte für „targeted therapies“
1. Höheres Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 2. Assoziation zu Noxen (Alkohol, Tabak etc)3. Oft signifikante Komorbidtät4. Polygenetische Erkrankungen5. Kanzerogenese-Modelle komplexer+unvollständiger6. Molekularbiologie weit weniger gut geklärt 7. Unbehandelt und behandelt unberechenbarer Verlauf8. Monotherapie nur selten ausreichend wirksam9. Prädiktion des Ansprechens nur selten möglich 10. Heterogene, zum Teil signifikante Toxizität11. Mehr Ergänzung der etablierten Therapien als Ersatz12. Mit wenigen Ausnahmen nur palliativer Effekt13. Effekt auf Gesamtüberleben meist gering oder fehlend
Probleme bei der personalisierten Therapie anderer maligner Erkrankungen
Zusammenfassung I
• Personalisierte Therapien spiegeln Fortschritte im molekularen Verständnis maligner Erkrankungen
• Bei den meisten Erkrankungen wirken sich neue „personalisierte“ Therapien nur bedingt auf das Ergebnis einer weiterhin palliativen Therapie aus
• Eine Steuerung von Entwicklung und klinischem Einsatz „personalisierter“ Therapien erscheint bei langfristig unberechenbaren Kosten sinnvoll